【初稿】 GATA1-Related X-Linked Cytopenia

GATA1-Related X-Linked Cytopenia

GATA1相关血细胞减少症
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翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-11-04 12:55:54.

简介

临床特征  GATA1相关性血细胞减少症的特征在于血小板减少症和/或贫血症，范围从轻微到严重。还可以存在以下一种或多种表现：男性中的血小板功能障碍，轻度β-地中海贫血，中性粒细胞减少症和红细胞生成性卟啉症（CEP）。血小板减少症通常在婴儿期呈现为出血性疾病，易于瘀伤和粘膜出血（例如鼻出血）。贫血的范围从轻度（轻度红细胞生成障碍）到严重（胎儿水肿需要胎儿输血）。在临床上严重者，严重的出血和/或红细胞输血依赖是终生的;而轻者则贫血和出血的风险可能会随着年龄的增长而自发减少。杂合子女性可能有轻度至中度症状，如月经过多。

诊断/检测  诊断实验室检查结果通常包括大血小板减少症（数量低于正常而体积比正常血小板大）和/或具有贫血，红细胞可能是小细胞性，正常或巨红细胞。 血小板聚集功能缺陷。在一些病例的电子显微镜显示血小板α颗粒数量减少，血小板和巨核细胞发育异常。

管理 表型的治疗：中度至重度鼻出血，牙龈出血或胃肠道出血的血小板输注;没有针对轻度症状的特殊治疗（容易擦伤）;当贫血症状有症状（疲劳，心动过速）时，可红细胞输注。

主要表型的预防：对于严重的病例，骨髓移植（BMT）可以治愈。

监测：监测全血细胞计数（频率取决于疾病严重程度），以提供支持性护理;监测那些重复红细胞输注而铁超负荷的患者。

需要避免的药剂/情况：患有血小板减少症的患者应避免服用抗血小板药物，包括阿司匹林和非甾体类抗炎药（如布洛芬）。患有血小板减少症和/或血小板聚集缺陷的患者应避免接触性运动或具有高创伤风险的活动。

评估有风险的亲属：如果在家族中发现了GATA1，则可以提供有风险的亲属的全血细胞计数和。 选择不进行分子遗传学检测的有风险的亲属应该有完整的血细胞计数来评估血小板减少，贫血或中性粒细胞减少症。

遗传咨询  与GATA1相关的血细胞减少症以 X-linked方式遗传。 如果 男性的母亲有GATA1 ，那么每次怀孕时传播它的几率为50％。 受影响的男性将致病变异传给所有女儿，而不是他们的儿子。 一旦在家族中发现致病变异，就可以对风险家庭成员进行测试，并对可能增加风险的怀孕进行产前检测。

诊断

可疑诊断

 患有以下表现的患者应该怀疑GATA1相关的血细胞减少症：

  • 血小板减少症和/或贫血症，从轻微到严重（包括胎儿水肿）
  • 以下一项或多项：
  • 家族史与X-linked遗传一致 
  • 没有Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)的证据，这是一种X-linked微血小板减少症，可伴有或不伴有免疫缺陷 

注意：1）初步检测应包括全血细胞计数，血涂片检查，骨髓抽吸和活组织检查，以确认血细胞减少是由无效的造血作用引起的，而不是外周破坏或分布异常； 2）GATA1相关血细胞减少症的血液学发现是可变的并且通常是非特异性的（即在很多情况下如此，因此它们本身并不表示特定的诊断）； 3）受影响的人通常是男性;女性通常会出现较轻的表现。

建立诊断

男 GATA1相关性血细胞减少症的诊断是通过 鉴定GATA1中的​​ ，在血细胞生成无效的男性先证者中建立的（见Table 1）。

女 通过 (Table 1)鉴定GATA1中的 ，可以在有血细胞减少症的女性先证者中确定GATA1相关的血细胞减少症 。异常的X-失活模式将支持诊断。注意：这种疾病通常不会通过女性先证者在家庭中首次诊断出来。

分子检测方法可以包括单检测，使用，以及更全面的测试：

  • 单测试  进行GATA1的序列分析。 虽然没有报道或全基因缺失或重复是GATA1相关血细胞减少的原因，但是如果没有发现，一些实验室提供基因靶向 deletion/duplication analysis 分析。 
  • 可以考虑包括GATA1和其他感兴趣的基因（参见Differential Diagnosis）的。 注意：（1）小组中包含的基因和每种基因所用测试的诊断 因实验室和随着时间的推移而异。 （2）一些多基因套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因; 因此，临床医生需要确定哪个多基因组提供了以最合理的成本确定病症遗传原因的最佳机会，同时避免干扰出现。 （3）小组中使用的方法可包括, deletion/duplication analysis和/或其他基于非测序的测试。 
  •  套餐的更多信息点击 here.
  • 更全面的测试（当可用时）可以考虑包括 和。 这种测试可以提供或建议之前未考虑的诊断（例如，导致类似临床表现的不同或基因的突变）。 有关全面基因组测序的更多信息，请单击 here 。

Table 1.

用于GATA1相关血细胞减少症的分子遗传学检测 

基因 1测试方法方法检出有致病性变异的先证者的比例 2
GATA1Sequence analysis 3, 422/22 5
Gene-targeted deletion/duplication analysis 6Unknown 7
1.
2.

有关等位变异的信息见 Molecular Genetics.

3.

测序结果变异可为良性 , 可能良性,   , 可能致病性变异, 致病性变异. 致病性变异包括小片段基因内缺失/插入和, nonsense, 和  变异; 一般地, 或全 缺失/扩增鉴定无法. 有关结果分析, 点击 here.

4.

在 X   男性，如果在之前的 PCR无扩增则提示多个 或全 ; 验证要求另外的目标基因的 deletion/duplication analysis.

5.
6.

目标基因deletion/duplication analysis 鉴定基因内缺失或扩增。可采用的方法有 : quantitative PCR, 长链PCR, 多重连接依赖性探针扩增 (MLPA), 目的  微阵列可检出单个 缺失和扩增。

7.

目标 deletion/duplication analysis 的检出率数据尚无.

临床特征

临床描述


GATA1相关性血细胞减少症的个体表现为血小板减少症和/或贫血症。

男性

  • 男性通常在婴儿期表现出血性疾病 ：
    • 患者容易出现瘀伤和粘膜出血（例如，鼻出血）
    • 体格检查可能会发现瘀点，瘀斑或脾肿大
    •  出血过多和/或瘀伤可自发地或在创伤或手术后发生
  • 贫血是男性患有这种疾病的另一个主要临床问题，范围从最小的只有轻度的红细胞生成[Freson et al 2001]到需要子宫输血的严重水肿胎儿[Nichols et al 2000]。 
  • 脾肿大通常是GATA1相关疾病的一种共同表现（参见Genotype-Phenotype Correlations）。 通常，不存在其他躯体的异常。 

男性患者实验室测试

  • 全血细胞计数如下:
    • 血小板计数通常较低（10-100 x 103 /μL），但随特定致病变异而变化很大。 但也报告了正常计数（150-400 x 103 /μL），包括具有 的个体，此变异导致截短的蛋白质的产生（GATA-1s;参见Molecular Genetics，致病性变异）导致贫血[Hollanda et al 2006, Sankaran et al 2012]。 血小板通常大于正常（大血小板减少症）。
    • 可能存在贫血（血细胞比容16％-35％;正常：35％-45％）; 严重程度因具体 。 红细胞指数是正常的，但可能是轻度小细胞（75-79 fL）或大红细胞（101-103 fL）（正常：80-99 fL）。 
    • 在一个具有特定GATA1的家族中观察到 明显的持续性中性粒细胞减少症（0.5-2.8×103 /μL;正常1.9-8.0×103 /μL） [Hollanda et al 2006]; 在具有其他GATA1变异的家族中，有多种发现[Sankaran et al 2012, Zucker et al 2016]。 
    注意：血小板减少症，贫血和中性粒细胞减少症通常被定义为低于正常人群中正常值的两个标准差   
  •  外周血涂片:
    • 一些血小板比典型的盘状形态更大且更呈球形。 血小板可能色浅 ，反映出颗粒减少。 
    • 红细胞大小和形状的多样性以及低色素，反映了低血红蛋白含量 
    • 中性粒细胞减少，形态异常; 这一罕见的发现在一个家族中被报道，其具有不寻常的 ，导致截短的蛋白质的产生，（GATA-1s;在Molecular Genetics中讨论，致病性变异）[Hollanda et al 2006]。 
  • 骨髓活检可能显示如下  :
    •  细胞增生活跃或低增生
    • 增加或减少巨核细胞数量
    • 小的，发育不良的巨核细胞，有不完全成熟的迹象
    • 红系前体细胞生成异常
    • 红细胞和粒细胞系的增生减低
    • 轻度至中度网状蛋白纤维化 [Åström et al 2015]
  • 血小板功能异常。 在一些情况下，对血小板激活剂反应差（例如瑞斯托菌素，二磷酸腺苷，肾上腺素或胶原）提示血小板聚集缺陷[Thompson et al 1977, Freson et al 2001, Balduini et al 2004, Hollanda et al 2006]。 这些研究在某些个体中可能是正常的。 
  • 电子显微镜  在某些情况下，研究结果包括减少血小板α颗粒的数量，巨核细胞和血小板中的发育不良特征。 

  • 在与珠蛋白链失衡相关的亚型中，可能存在与轻度溶血相一致的发现，包括轻度网状细胞增多，LDH升高和触珠蛋白低。 此外，HbA2和HbF可能升高。 

    用于描述此障碍的术语 

    术语定义
    血小板减少症血小板减少
    巨大血小板减少血小板减少 w/大血小板
    红系前体细胞生成异常红细胞产生 & 成熟障碍 
    地中海贫血与w/不平衡珠蛋白链合成相关的遗传性贫血形式 
    血红蛋白携带氧的红细胞，由血红素，α-球蛋白&β-珠蛋白组成。 β-地中海贫血与红细胞中β-珠蛋白合成 w/减少有关。

在女性的发现  女性可能表现出血小板异常 [White 2007]和轻度至中度症状，如月经过多或容易瘀伤，可能与活性X染色体上含有致病性GATA1变异的相关细胞的比例有关 [Nichols et al 2000; Raskind et al 2000; Balduini et al 2004; Del Vecchio et al 2005; 拉斯金德，未发表的观察]。

病程和预后   男性和女性的长期疗程取决于疾病严重程度：

  • 在临床范围的极端情况下，严重的出血和/或红细胞输血依赖性是终生的。
  • 尽管存在持续的血小板减少症，但较温和，出血的风险可能会随着年龄的增长而自发降低 [Mehaffey et al 2001, Del Vecchio et al 2005].
  • 一些 个体可能仅在血细胞计数分析的轻度至中度血细胞减少的偶然发现后被识别。 这些人预后良好。  

基因型 - 表型相关性

Table 2 概述了特定GATA1致病变异体与相关表型特征之间的关系.

Table 2.

基因型 - 表型相关性

致病性变异 1血小板表型 2血小板聚集红细胞表型其他表型参考文献
p.Val205Met↓
Large		无研究↓
红系前体细胞生成异常, 胎儿水肿		隐睾 3Nichols et al [2000]
p.Gly208Ser↓
巨大		下降正常
Mehaffey et al [2001] 4, 5
p.Gly208Arg↓↓
巨大		无研究↓
红系前体细胞生成异常		中的隐睾症，但也有野生型GATA1的2同胞  3Del Vecchio et al [2005], Kratz et al [2008] 4, 5
p.Arg216Gln↓
巨大		正常, 但出血时间延长中度 β-地中海贫血, 轻度贫血脾肿大Thompson et al [1977], Raskind et al [2000], Yu et al [2002], Balduini et al [2004], Hughan et al [2005], Tubman et al [2007], Campbell et al [2013], Ǻström et al [2015]
p.Arg216Trp↓无报道中度 β-地中海贫血先天性红细胞生成性卟啉症，脾肿大Hindmarsh [1986], Phillips et al [2007], Ged et al [2009], Campbell et al [2013]
p.Asp218Gly↓
巨大		下降↓
红系前体细胞生成异常但无贫血
Freson et al [2001], White [2007], White et al [2007]
p.Asp218Tyr↓↓
巨大		无研究严重贫血女性仅野生型时表达血小板 Freson et al [2002]
p.Ter414ArgextTer42↓
巨大		无研究正常Lu(a-b-) red cellsSingleton et al [2013]
332G>C正常计数, 但发育不良的巨核细胞下降严重程度不同的巨红细胞性贫血中性粒细胞减少Hollanda et al [2006]
p.Val74Leu正常 or ↓无研究严重程度不同的巨红细胞性贫血
Sankaran et al [2012]
c.220+1delG正常无研究贫血
Sankaran et al [2012]
c.220G>C正常无研究巨红细胞性贫血
Klar et al [2014]
p.Met1_Cys83del↓无研究贫血
Parrella et al [2014]
1.

详细信息见 Table 4.

2.

在所有的被研究的女性都观察到血小板α颗粒减少 .

3.

已经报道了几例具有GATA1致病变异的男性的隐睾症 [Nichols et al 2000, Del Vecchio et al 2005]。 虽然Gata1在小鼠睾丸中表达，但是在睾丸内的支持细胞中敲除Gata1没有效果，这表明Gata1对于支持细胞功能不是必需的[Lindeboom et al 2003]。 在两个家族之一[Del Vecchio et al 2005]中，隐睾症和GATA1致病变异的独立 ，结合小鼠数据，使得GATA1致病变异与隐睾之间的机制关系在此时尚不清楚。

4.

对脾切除术和/或类固醇无反应 

5.

尽管存在血小板减少症，但随着年龄的增长，出血事件减少

有关涉及GATA-1的小鼠和体外实验的更多信息，请参阅 Molecular Genetics, 致病性变异。

命名法 

直到GATA1中的致病变异被证明是这种异质性疾病的基础之后，为不同的临床表现创造了各种术语。 第一个术语是X-linked血小板减少症伴地中海贫血症（XLTT）[Raskind et al 2000]。 过去和现在使用的其他术语是“‘红细胞生成障碍性贫血和血小板减少症”[Nichols et al 2000, Del Vecchio et al 2005]和'X连锁的大血小板减少症'[Freson et al 2001]。

为了描述具有临床诊断为Diamond-Blackfan anemia 的个体，其中鉴定出GATA1致病变异并且不存在核糖体蛋白变异，作者提出短语'变异DBA与GATA1的致病性变异相关'。

流行

GATA1相关的血细胞减少症很少见; 流行程度尚不清楚。 迄今为止，已有22个家族报道了由GATA1遗传性致病变异引起的造血系统疾病 [Nichols et al 2000, Freson et al 2001, Mehaffey et al 2001, Freson et al 2002, Yu et al 2002, Balduini et al 2004, Del Vecchio et al 2005, Hughan et al 2005, Phillips et al 2005, Hollanda et al 2006, Sankaran et al 2012, Singleton et al 2013, Hermans et al 2014, Klar et al 2014, Parrella et al 2014, Åström et al 2015, Di Pierro et al 2015, Zucker et al 2016].

GATA1致病变异可能比以前预计的更常见，特别是在出生后出现轻度，不明原因的血小板减少症/“灰色血小板综合征”[Tubman et al 2007] 或具有 发育不良性贫血/ Diamond-Blackfan贫血且没有核糖体蛋白变异的个体中[Sankaran et al 2012]。

等位基因相关性疾病

灰色血小板综合征（GPS）是一个术语，用于描述一组遗传异质的疾病，其中大血小板并且在光学显微镜下具有灰色外观（瑞氏染色载玻片），电子显微镜下血小板α颗粒不存在或数量减少。据报道，一个在GATA1中具有c.647G>A 的家族患GPS[Tubman et al 2007];但是，一般而言，GPS与GATA1无关（参见Differential Diagnosis）。

Diamond Blackfan anemia(DBA)经典的特征在于具有正常白细胞和血小板，通常的巨幼红细胞性贫血，高达50％的 个体的畸形，以及30％的生长受限。 DBA与十多种核糖体蛋白（RP）编码基因中的致病变异相关。在几个不相关的DBA先证者中，在任何RP编码基因中都没有检测到，受影响的个体在GATA1中携带致病性移码或nonsense变异，导致产生独特的称为'GATA-1 short'的氨基末端截短蛋白（GATA-1s）[Sankaran et al 2012, Klar et al 2014, Parrella et al 2014, Zucker et al 2016].。因此，产生GATA-1s的致病变异导致DBA的表型与任何RP编码基因中的致病变异发生的生长限制或先天性异常无关（参见Nomenclature）。

鉴别诊断

GATA1相关的血细胞减少必须区别于其他获得性和遗传性血小板减少症和血小板功能异常[Balduini & Savoia 2004, Drachman 2004] (见 Table 3。 已有有助于区分这些疾病的方法[Drachman 2004, Noris et al 2004]。

由于其X-linked 与血小板减少症的关联，Wiskott-Aldrich syndrome 综合征（WAS）可能与GATA1相关的血细胞减少症相混淆。 WAS的显著特征包括小血小板，湿疹（~80％）和免疫缺陷，尽管具有较轻致病性变异的个体可能仅表现为轻微血小板减少症。

在与GATA1相关的血细胞减少症中，血小板通常很大并且可能是少颗粒的。 Table 3中描述了可能与GATA1相关病症混淆的相对常见的巨血小板减少症的原因。

Table 3.

其他具有巨血小板减少症的遗传性综合征的病因和特征 

病名基因遗传模式特征
Bernard-Soulier syndrome
(OMIM 231200)		GP1BA
GP1BB
GP9		AR 1
  • 瑞斯托菌素诱导的血小板凝集严重缺陷
  • 严重出血性疾病
MYH9-related syndromesMYH9AD
  • 涉及中性粒细胞 
  • 听力丧失，白内障或肾脏缺陷 
地中海血小板减少症
(OMIM 153670)		GP1BAAD
  • 巨核细胞发育异常
Paris-Trousseau 血小板减少症
(OMIM 188025)		See footnote 2AD
  • 心脏和面部异常
  • 智力残疾
Jacobsen syndrome
(OMIM 147791)
22q11.2 deletion syndromeSee footnote 3AD
  • 心脏和面部异常
  • 智力残疾
  • 精神疾病
Gray platelet syndrome
(OMIM 139090)		NBEAL2
GATA1 4		见脚注 5
  • 色浅血小板
  • α-颗粒减少或缺如
1.

杂合子可有轻度疾病表现 .

2.

Paris-Trousseau 血小板减少和Jacobsen综合征 是  综合征.

3.
4.
5.

多数GPS是 (即 一个家庭中出现一例), 但同胞不受影响,   父母符合 ，但家庭符合  or X-linked 传递有报道 [综述见Nurden & Nurden 2007].


处理

初步诊断后的评估

为评估被诊断患有GATA1相关性血细胞减少症的个体的疾病和需求程度，建议采用以下方法 ：

  • 全血细胞计数和外周涂片检查以评估血细胞减少程度
  • 详细记录血液系统疾病的病史
  • 记录在发作时获得的异常/意外出血事件和血小板计数，以帮助确定血小板功能是否异常以及疾病严重程度是否随时间变化 
    注意：血小板聚集试验也可用于鉴定血小板功能异常，预测血小板计数异常情况下出血的风险 ，但当血小板计数低于100,000 /μL时，此试验可能难以解释 
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床治疗

患有GATA1相关血细胞减少症的个体的支持治疗。

血小板减少症  中度至重度鼻出血，牙龈出血或胃肠道出血的个体应接受血小板输注。 输血要求因人而异，因为出血可能与定量和/或血小板质量缺陷有关。

  • 对于患有血小板减少症和/或血小板聚集缺陷的个体，DDAVP治疗可能有助于轻度至中度出血的短期治疗。
  • 只有轻微症状的个体（容易擦伤而没有粘膜或更严重的出血）不需要特殊治疗。
  • 没有证据表明脾切除术对GATA1相关疾病患者有益，尽管如果脾肿大严重，可考虑采用这种治疗方法。 尽管脾切除术可以改善血细胞减少，但血小板功能障碍不会得到改善。

骨髓移植（BMT）。对于严重的病例，BMT可以治愈[Hollanda等2006，Phillips等2007，Parrella等2014]。

对于具有GATA1相关性血细胞减少症的严重表型的个体，应考虑BMT，特别是如果可获得HLA匹配的供体。
虽然BMT可能提供治愈，但BMT在该疾病中的临床经验是有限的，并且必须就与BMT相关的重大风险和发病率向家庭提供咨询。

贫血  当贫血症状有症状（疲劳，心动过速）时，需要输注红细胞。

  • 铁超负荷和同种抗体的产生可能限制慢性输血治疗。
  • 在接受频繁输血的个体中扩展输血前红细胞配型和匹配红细胞抗原可以降低同种免疫的风险。

中性粒细胞减少 出现发烧的中性粒细胞减少症患者应及时进行身体检查，全血细胞计数和血培养评估，并应接受适当的肠外抗生素治疗。



虽然BMT可能提供治愈，但BMT在该疾病中的临床经验是有限的，并且必须就与BMT相关的重大风险和发病率向家庭提供咨询。

骨髓移植（BMT）  对于严重的病例，BMT可以治愈[Hollanda et al 2006, Phillips et al 2007, Parrella et al 2014]。 

  • 对于具有GATA1相关性血细胞减少症的严重表型的个体，应考虑BMT，特别是如果可获得HLA匹配的供体。
  • 虽然BMT可能治愈，但BMT在该疾病中的临床经验是有限的，并且必须就与BMT相关的重大风险和发病率向家庭提供咨询。

预防主要表现

GATA1相关血细胞减少症的唯一明确治疗方法是骨髓移植。

预防继发性并发症

患有血小板减少症和/或血小板聚集缺陷的个体应在手术或侵入性牙科手术之前接受血小板输注。

应告知患有中性粒细胞减少症的个体增加感染风险。 他们应该避免人群和与传染病患者接触。 发热时，那些严重中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<500 /μL）的人应该就医; 通常获得血液培养物并施用肠胃外抗生素以避免危及生命的败血症的可能性

监控

根据疾病的表型，应监测全血细胞计数，以便根据需要提供支持性护理。轻度血细胞减少的个体需要不经常监测（每年一次），而那些需要输血的严重血细胞减少患者应每月进行全血细胞计数或临床体征和症状指示。

应监测经历重复红细胞输血的个体的铁超负荷并用铁螯合疗法进行适当管理。

要避免的代理人/情况
患有血小板减少症的个体应避免使用抗血小板药物，包括阿司匹林和非甾体类抗炎药（如布洛芬）。

应建议患有血小板减少症和/或血小板聚集缺陷的个体避免接触性运动或具有高创伤风险的活动。

患有严重中性粒细胞减少症的个体应避免人群并与患有传染病的人密切接触，以尽量减少感染风险。

监控

根据疾病的，应监测全血细胞计数，以便根据需要提供支持性护理。轻度血细胞减少的个体不需要经常监测（每年一次即可），而那些需要输血的严重血细胞减少患者应每月进行全血细胞计数或临床体征和症状指示而经常监测。

应监测重复红细胞输血的个体的铁超负荷并用铁螯合疗法进行管理。

要避免的药物/情况

患有血小板减少症的个体应避免使用抗血小板药物，包括阿司匹林和非甾体类抗炎药（如布洛芬）。

应建议患有血小板减少症和/或血小板聚集缺陷的个体避免接触性运动或具有高创伤风险的活动。

患有严重中性粒细胞减少症的个体应避免人群并与患有传染病的人密切接触，以尽量减少感染风险。

脾肿大的患者应避免接触性运动，这会增加创伤性脾破裂的风险。


对无症状的个体的有风险的亲属进行评估是合适的，以便尽早识别那些将从迅速启动治疗和预防措施中受益的人。

评估可包括： 

  • 全血细胞计数筛查以评估血小板减少症，贫血或中性粒细胞减少症。
     注意：患有GATA1致病变异体的个体中血小板，红细胞和中性粒细胞计数可能有显着差异; 正常结果不排除亲属有GATA1 的可能性

有关为 Genetic Counseling的测试有风险亲属的相关问题，请参阅。 

正在观察的疗法
 

在ClinicalTrials.gov 中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

其他

与免疫介导的血小板疾病如免疫性血小板减少性紫癜不同，GATA1相关的血小板减少症对类固醇或免疫球蛋白治疗无效。

补充促红细胞生成素治疗不太可能有效，因为贫血是继发于无效的红细胞生成，而不是促红细胞生成素缺乏。

遗传咨询

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨 询工作。-作者 

遗传方式

与GATA1相关的血细胞减少症以X-linked 方式遗传。

家庭成员的风险

男性的父母

  • 男性的父亲不会患有这种疾病，也不会成为GATA1 的 ;因此，他不需要进一步评估/测试。
  • 在一个有多个 个体的家庭中，受影响的男性的母亲是 ()。如果一名妇女患有一个以上受影响的儿子而没有其他受影响的亲属，并且如果在她的白细胞DNA中检测不到 ，则她有 （没有观察到种系镶嵌的证据）。
  • 如果男性是唯一 家庭成员（即 案例），母亲可能是 ()或受影响的男性可能有de novoGATA1，在这种情况下母亲不是承运人。因为迄今为止已经描述了具有GATA1致病变体的极少数家族，所以新发致病变异的频率尚不清


如果先证者代表单发的情况（即一个家庭中的一次发生）并且如果在母亲的白细胞DNA中无法检测到GATA1致病性变异，那么对同胞的风险略高于 由于母系胚系嵌合的理论可能性，一般人口（尽管仍然<1％）。

男性的同胞   同胞的风险取决于母亲的遗传状况：

    • 如果的母亲有GATA1 ，那么每次怀孕时传播它的几率为50％。
      • 继承了 的男性将会  
      • 继承的女性将是并且通常不会，但血细胞比容和血小板计数降低且不稳定。 也可存在大血小板，具有珠蛋白链失衡亚型的可具有脾肿大和略微减少的β-珠蛋白合成。 
    • 如果代表 情况（即一个家庭中的一次发生）并且如果在母亲的白细胞DNA中无法检测到GATA1 ，那么同胞的风险略高于一般人口（尽管仍然<1％），因为有母系的理论可能性，




    其他家庭成员。 先证者的母亲阿姨有可能成为致病性变异的杂合子（携带者），而阿姨的后代，取决于他们的性别，可能有成为致病变异的杂合子（携带者）或 正在受累的。

    杂合子（载体）检测
    如果在先证者中发现了致病性变异，那么对有风险的女性亲属进行分子遗传学检测以确定其遗传状态是最有益的。

    注意：这种X连锁疾病的杂合子（携带者）的女性可能会出现与该疾病相关的临床发现（参见临床说明）。

    的后代   受影响的男性将GATA1传递给：

    其他家庭成员  先证者的姨妈有可能成为 的杂合子（携带者），而阿姨的后代，取决于他们的性别，可能有成为致病变异的杂合子（携带者）或 正在成为.。

    杂合子（携带）检测

    如果在 中发现了 ，那么对有风险的女性亲属进行分子遗传学检测以确定其遗传状态是最有益的。

    注意：这种 X-linked疾病的杂合子（携带者）的女性可能会出现与该疾病相关的临床发现（参见Clinical Description）

    相关的遗传咨询问题

    有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，评估Evaluation of Relatives at Risk。

    家庭计划

    • 确定遗传风险 ， 状态的确定以及产前检测可用性的最佳时间讨论是在怀孕前进行的。
    • 向年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的，这些年轻人可能是，是携带者，或者有成为携带者的风险。

    DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑个体的银行DNA。

    产前检查和植入前遗传学诊断
    一旦在受累的家庭成员中发现了GATA1致病性变异，就可以对妊娠风险增加进行产前检测，并对GATA1相关的血细胞减少进行植入前遗传诊断。

    产前检查和植入前遗传学诊断

    一旦在 家庭成员中发现了GATA1，就可能对妊娠风险增加进行产前检测并对GATA1相关血细胞减少症进行 ​​​​​​​

    信息来源

    为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击  here获取详细信息

    • Platelet Disorder Support Association (PDSA)
      133 Rollins Avenue
      #5
      Rockville MD 20852
      Phone: 877-528-3538 (toll-free); 301-770-6636
      Fax: 301-770-6638
      Email: pdsa@pdsa.org
    • Medline Plus

    分子遗传

    IMolecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。  - 编者 Table A.

     GATA1相关的X连锁血细胞减少：基因和数据库

    基因染色体定位蛋白质位点数据库
    GATA1Xp11 - .23Erythroid transcription factorGATA1 @ LOVDGATA1

    数据从以下标准参考资料内整理：基因来自 HGNC；染色体位置、位置名称、关键区域、基因互补群信息来自 OMIM; 蛋白信息来自UniProt. 在此提供了超链接的相关数据库相关的描述，请点击here： 

     GATA1相关的X连锁血细胞减少OMIM 词条   (View All in OMIM)

    300367血小板减少症, X-连锁, 有或无红细胞前体生成障碍; XLTDA
    305371GATA结合蛋白1; GATA1
    314050血小板减少症伴β-地中海贫血, X-连锁; XLTT

    基因结构.GATA1有六个外显子，尽管第一个外显子v是非编码的，在一些文献中没有计算。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

    致病变异 与血细胞减少相关的大多数GATA1变异是错义变异。这些变异聚集在氨基末端锌指内的4氨基酸残基205,208,216和218中。它们影响红细胞转录因子（GATA-1）与DNA的结合或者影响GATA-1与其必需辅助因子GATA (FOG)-1 的相互作用 [Nichols et al 2000, Freson et al 2001, Mehaffey et al 2001, Freson et al 2002, Yu et al 2002, Balduini et al 2004, Del Vecchio et al 2005]。

    在一个贫血和中性粒细胞减少的家庭中发现了改变的GATA1 2的 [Hollanda et al 2006]。在几个没有致病性核糖体蛋白变体的Diamond-Blackfan anemia贫血家族中已经鉴定出类似的变异[Sankaran et al 2012, Parrella et al 2014, Klar et al 2014, Zucker et al 2016]  。这些变异导致产生独特的GATA-1的氨基截短同种型，称为GATA-1s（ GATA-1截短; 在Genetically Related Disorders有讨论）。在唐氏综合征（DS，21三体）的背景下，体细胞变异导致产生GATA-1s与白血病和短暂性骨髓增生性疾病（TMD）相关[Wechsler et al 2002];然而，在没有DS的人的GATA1胚系变异引起血细胞减少但不引起白血病[Hollanda et al 2006]。在小鼠中，类似的变异增加胚胎巨核细胞前体的增殖能力，但在成人中产生最少的造血 [Li et al 2005]。

    影响GATA-1与靶基因结合的顺式元件变异也涉及红细胞生成或功能。例如，非洲人经常携带Duffy抗原/趋化因子受体（DARC）基因启动子的变异，其破坏GATA-1结合[Tournamille et al 1995]。这导致了常见的非洲Duffy阴性红细胞 ，其赋予对间日疟原虫疟疾的抗性。

    Congenital erythropoietic porphyria （先天性红细胞生成性卟啉症，CEP）也可以由编码血红素合成酶尿卟啉原III合成酶的的中的变异引起，GATA-1通常结合于此[Solis et al 2001]。

    X-linked sideroblastic anemia（X连锁的铁粒细胞性贫血，XLSA）通常由红细胞特异性血红素生物合成蛋白5-氨基乙酰丙酸合成酶2（ALAS2）中的部分 变异引起。已经在XLSA的几个谱系中鉴定了位于ALAS2中的转录增强子元件中的GATA结合位点中的变异 [Campagna et al 2014, Kaneko et al 2014]。

    作为红细胞和巨核细胞/血小板发育的主要调节因子，GATA1激活也抑制这些谱系中的数百个基因。据推测，GATA1中的​​不同 变异通过改变靶基因的特定亚群的表达而引起不同的表型。这些致病变异可能影响GATA1 DNA结合，或辅因子的相互作用或均影响。 GATA锌指的这两种特征都是通过结构研究绘制的。然而，最近对小鼠互补系统中GATA1致病变异的分析表明，结构研究和体外纯化重组蛋白并不总能准确地阐明变异的作用，并且需要进行体内研究[Campbell et al 2013]。具体地，体外p.Arg216Gln和p.Arg216Trp变异导致DNA结合受损，但不能等同于体内对靶的影响。 因此，在GATA1相关性贫血和血小板减少症中建立-关系提出了一个复杂但有价值的挑战，可能会阐明 功能和人类疾病的一般概念。

    Table 4.

    在GeneReview中讨论的GATA1致病变异

    DNA 核苷酸改变
    (Alias 1)    		预期的蛋白质改变参考序列
    c.2T>Cp.Met1_Cys83del 2NM_002049 - .3
    NP_002040 - .1
    c.220G>C 3p.Val74Leu
    c.220+1delG 4
    c.613G>Ap.Val205Met
    c.622_623delGGinsTC
    (622_623GG>TC)    		p.Gly208Ser
    c.622G>Cp.Gly208Arg
    c.647G>Ap.Arg216Gln 5
    c.646C>Tp.Arg216Trp
    (332G>C) 6
    c.652G>Tp.Asp218Tyr
    c.653A>Gp.Asp218Gly
    c.1240T>Cp.Ter414ArgextTer42 7

    关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立地验证。

    关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference


     - 关联见 Table 2.

    1.

    变异名称不符合当前的命名约定 

    2.

    灭活起始密码子; 使用改变的Met84残基，导致缺乏全长 cDNA [Parrella et al 2014].

    3.

    2的最后一个核苷酸的改变; 预计会影响 [Sankaran et al 2012]

    4.

    预测外显子跳跃和框架移位是因为影响了经典剪接供体位点 [Sankaran et al 2012].

    5.

    还有一个家庭报告有“灰色血小板综合症”（见 Genetically Related Disorders)

    6.

    致病性变异报道于Hollanda et al [2006]

    7.

    终止密码子414中的致病变异导致添加41个氨基酸并在残基42处使用新的终止密码子[Singleton et al 2013].

     正常.GATA1编码413个氨基酸残基的核蛋白，其含有两个锌指和氨基末端结构域，其可以作为转录激活因子[Ferreira et al 2005, Lowry & Mackay 2006]。 C末端锌指负责大多数或所有靶基因的DNA结合活性，并且N-末端锌指在稳定GATA-1与含有重复或回文GATA-1的靶位点亚组的DNA结合中起作用[Ohneda & Yamamoto 2002]。 N-f对于GATA-1与许多伴侣蛋白结合也是至关重要的，包括FOG1，这是许多GATA-1功能所必需的因子[Tsang et al 1997, Fox et al 1999]。 GATA-1在造血谱系和睾丸塞尔托利氏细胞中表达。小鼠中的基因靶向研究表明GATA-1对于红细胞，巨核细胞，肥大细胞和嗜酸性粒细胞谱系的发育是必需的。尚不清楚具有遗传GATA1致病变异的个体是否在后两种细胞谱系中具有缺陷。

    异常。所有致病变体都是变异，缺失， nonsense 变异或 异常，导致产生异常蛋白质。 N-f中的错义变异影响其结合DNA，辅因子FOG1或两者中的GATA1位点的能力。剪接位点变异导致蛋白质的截短形式GATA-1。经基因工程改造以表达GATA-1s的小鼠显示出产前贫血和巨核细胞增殖，但新生和成年小鼠未显示出造血异常[Li et al 2005]。这些异常蛋白质的功能及其与疾病表型的关系在Genotype-Phenotype Correlations和Table 2中讨论。

    癌症和良性肿瘤

    唐氏综合征（DS）患儿如果在GATA12有体细胞致病性变异，与两种造血功能障碍性疾病短暂性骨髓增生性疾病（TMD）和急性巨核细胞白血病（M7亚型，DS-AMKL）相关[Wechsler et al 2002, Elagib et al 2003, Waltzer et al 2003, Ahmed et al 2004, Creutzig et al 2005, Crispino 2005a, Crispino 2005b, Muntean et al 2006, Roy et al 2009, Roberts et al 2013].。

    TMD，多达10％的DS患儿通常会自发消退;然而，TMD者有向DS-AMKL增加的风险[Wechsler et al 2002, Ahmed et al 2004, Crispino 2005a, Crispino 2005b, Hitzler & Zipursky 2005]。获得的外显子2变体导致83位下游蛋氨酸密码子的蛋白质合成的翻译和重新启动过早停滞，并导致缺乏氨基末端激活的GATA-1短同种型（GATA-1s）的产生。结构域。一些剪接位点变体也导致GATA-1的产生。在具有TMD的6个个体中鉴定了涉及氨基酸77-199或74-88的内部缺失的两种新型GATA1变体[Toki等人2013]。 GATA1变体如何与21三体协同作用以促进DS-AMKL尚不清楚。

    报道一例患者GATA1致病性 变异引起的严重贫血和血小板减少症（p.Val205Met）在骨髓移植失败18年后发生了骨髓增生异常综合征。目前尚不清楚具有20q克隆 的MDS是否是由于GATA1的 ，或者骨髓移植相关毒性或两者共同原因[作者，未发表的数据]。

    参考文献

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    本章节的注解

    作者历史

    Stella T Chou, MD (2006-present)
    Melissa A Kacena, PhD (2006-present)
    Jessica Kirk, BS; Yale University School of Medicine (2006-2011)
    Wendy H Raskind, MD, PhD (2006-present)
    Mitchell J Weiss, MD, PhD (2006-present)

    致谢

    This work was supported in part by NIH grants NCRR RR025760 and RR025761 (MAK), NIH K08 HL093290 and R01 DK100854 (STC), NIH P30 DK090969 (MJW, STC), P30 DK0724429 (MAK), NIAMS R03 AR055269 (MAK), NIAMS R01 AR060332 (MAK), NIA R01 AG046246 (MAK) and by the American Society of Hematology Scholar Award (STC).

    更新历史

    • 11 May 2017 (ha) 系统性更新发布到公开网页上
    • 17 April 2014 (me) 系统性更新发布到公开网页上
    • 22 March 2011 (me) 系统性更新发布到公开网页上
    • 30 March 2007 (cd) 修订：临床上可进行产前检查
    • 21 February 2007 (cd) 修订：临床上可进行 
    • 22 November 2006 (me)  内容发布到公开网页上
    • 10 August 2006 (whr)  最早稿件