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【初稿】苯丙氨酸羟化酶缺乏症

Phenylalanine Hydroxylase Deficiency

PAH 缺乏症

英文原文链接

Debra S Regier, MD, PhD, FAAP, FACMG and Carol L Greene, MD, FAAP, FACMG.

Author Information

翻译者：叶军

Initial Posting: 2017-08-11 05:43:34; Last Update: 2017-08-11 05:49:00.

摘要

临床特征：苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏导致对饮食必需氨基酸苯丙氨酸的摄入不耐受而产生一系列症状。不良预后的风险大小取决于PAH缺乏程度。大多数患有严重PAH缺乏即经典型苯丙酮尿症的患者在没有得到有效治疗情况下，可发展为严重而不可逆的智能障碍。在正常饮食下血苯丙氨酸水平高于正常，但低于1200 mmol/L（20mg/dl）的患者在未治疗情况下其发生认知能力损害的风险更低。

诊断/试验.

几乎100%的PAH缺乏症患儿可以通过串联质谱法对其足跟采集的血滴发现高苯丙氨酸血症这一新生儿筛查方法得以检出。对先症者伴有以下症状可诊断为PAH缺乏症：

在未治疗及BH4辅酶代谢正常情况下血浆苯丙氨酸浓度持续高于120 µmol/L (2 mg/dL)和苯丙氨酸与酪氨酸比值发生改变

和/或
分子遗传学检测发现PAH两个等位基因存在致病性变异

治疗.

临床表现的治疗：经典型PKU：出生后尽早给予低蛋白饮食和无苯丙氨酸治疗配方一达到血Phe 浓度 120-360 µmol/L (2-6 mg/dL)。一定比例经典型PKU患者受益于用沙丙蝶呤辅助辅助治疗。青少年及成年期患者采用大分子中性氨基酸（LNAA）转运蛋白治疗也能降低血Phe 浓度。非典型HPA：在多数中心，血Phe 浓度大于600 µmol/L (10 mg/dL)均需要饮食治疗。对于血浆Phe浓度持续低于600µmol/L（10 mg/dL）患者是否需要治疗值得商榷。对转诊至发育中心的患者可以进行神经精神测试以确定个体学习技能的差异。

原发性临床表现干预：见临床表现的治疗

监测： 对经典型PKU患者需定期监测血浆Phe、Tyr及血浆氨基酸浓度；定期评估生长和微量元素需要量；每次随访时评估疾病发展进程和心理疾病的筛查 .

避免因素/环境 ：一种含有苯丙氨酸的人工甜味剂阿斯巴甜。

相关危险因素的评估：PAH缺乏症患者的新生同胞虽未接受过产前诊断，出生后不久测定血Phe 浓度（除新生儿筛查外）以早期诊断和治疗.

孕期治疗：为降低或预防苯丙氨酸的致畸作用，PAH缺乏症的妇女应至少在怀孕几个月前限制Phe饮食以维持血浆Phe浓度在 120 and 360 µmol/L (2-6 mg/dL); 孕后继续遵循营养指南，除了摄入适当比例的蛋白质、脂肪和碳水化合物外，每周或每两周一次测定血浆Phe浓度以达到目标水平。采用高分辨率超声和胎儿超声心动图以评估胎儿畸形 .

遗传咨询.

PAH缺乏症属常染色体隐性遗传方式。概念上，每一个患者的同胞有25%的机会患病，50%为无症状的携带者，25%即不是患者，也不是携带者。如在患者家庭成员中已检出 PAH基因致病性变异，对高危家庭成员进行携带者的检测和高风险孕妇的产前诊断是可能的。

诊断

提示性依据

疑似PAH缺乏症的患者可通过新生儿筛查结果、临床症状（根据年龄）、神经影像学及实验室结果被发现 :

新生儿筛查结果

出生24小时后采集干滤纸血片通过串联质谱(MS/MS) 进行新生儿阳性筛查。美国大多数州的新生儿筛查均采用此方法 .
近来对出生24小时内婴儿准确测定Phe浓度的方法值得关注，因为高苯丙氨酸血症（HPA）本身其Phe浓度随着时间延长而增高。然而，新生儿期患者其苯丙氨酸和酪氨酸的比例异常仍然可识别 .

新生儿出生后的临床表现：无高苯丙氨酸血症（HPA）的体征

未治疗的、年长的患者（婴儿至成年人） 癫痫

癫痫
任何程度的智力残疾和行为问题，包括自闭症特点
帕金森样的特点（特别在成年人）

躯体霉臭味
湿疹
皮肤疾头发色素减少
女性具有反复妊娠失败史而之前未曾有正常子代和/或有下列异常组合的子代包括如小样儿、小头畸形、小头/脑畸形、先天性心脏病、肢体畸形、和/或气管食管瘘。

神经影像学：头颅MRI显示进行性脑白质病；也有观察显示90% PAH缺乏症患者甚至没有神经系统退化的证据

年龄较大的患者中断饮食治疗或依从性差及未治疗者具有最严重的MRI表现
- 提出未治疗的患者其Phe可干扰髓鞘化，并且在早期治疗的患者，虽髓鞘形成正常但功能受损 [Anderson & Leuzzi 2010].

实验室诊断结果

血浆氨基酸分析：在未治疗情况下，血浆苯丙氨酸（Phe）浓度持续高于120 µmol/L (2 mg/dL)，伴苯丙氨酸水平高于酪氨酸（Tyr）水平

大多数影严重的患者伴有酶完全缺失（也被称为“经典的PKU”）在未治疗情况下血苯丙氨酸（Phe）水平大于1200µmol/L。如果早期诊断并在出生第一或第二周开始治疗，大多数严重型患者苯丙氨酸水平不会高达此水平 .
正常Phe:Tyr比值<1；比值>3有助于PAH缺乏症的诊断 [ Vockley et al 2014].
BH4（四氢生物蝶呤）辅酶分析和/或鉴别
- 采用液相色谱分析具有正常尿液或干血片蝶呤（新蝶呤和生物蝶呤）
- 干血片测定红细胞二氢蝶啶还原酶活性正常

建立诊断

未治疗的先证者其血浆苯丙氨酸浓度持续大于120 µmol/L (2 mg/dL)及苯丙氨酸与酪氨酸比值异常增高、伴有正常的BH4辅助因子代谢，和/或通过分子基因检测在两个等位基因上发现PAH致病变异则可诊断为PAH缺乏症 (见表1) .

注：(1) 在未得到蝶呤或分子基因分析结果前开始低苯丙氨酸饮食治疗很重要。(2) 从分子诊断的临床应用信息可看出基因型与表型相关性

分子遗传检测方法可包括单基因检测或多基因组检测

单基因检测: 首先进行PAH基因测序，如只找到一个或没找到致病性变异，进一步对该基因进行缺失/重复分析。
常见全民族致病性变异的靶向分析（见表2），也可以对某创始性致病变异进行靶向分析。注意，在特定人群中的创始变异可能与其他民族中发现的相同。所有PAH致病变异频率的汇总见苯丙氨酸羟化酶的知库。
多基因组检测包括PAH 和其他感兴趣基因（见鉴别诊断）也可考虑。注意：包括在基因组中的基因和每个基因检测的诊断灵敏度根据实验室和时间推移而变化 .

表1.

苯丙氨酸羟化酶缺乏症的分子遗传学检测

基因1	检测方法	该方法检测到致病性变异 2的先症者的比例
PAH	测序分析 3	97%-99%
PAH	基因缺失/重复分析 4	<1%-3% 5

1. 见表A 染色体部位和蛋白质的基因及数据库

有关该基因中检测到的等位基因变异信息，请参见分子遗传学.

测序分析检测到的变异分为良性的，可能良性的，意义不明确的，可能致病性，或致病性。致病性的变异可能包括小片段的缺失/插入和错义突变、无义突变和剪接位点的变异；通常，未检测到外显子或全基因缺失/重复。在测序分析结果的解释方面需要考虑的问题，请点击这里 .

靶基因缺失/重复分析检测小片段的缺失/重复。所用的方法包括定量PCR、长片段PCR、多重连接探针扩增技术(MLPA) 及设计一个靶基因芯片检测单个外显子缺失/重复 .

这一技术已被用来检测20%非特定PKU等位基因异常[Gable et al 2003]，因此在捷克人中重复和缺失可能在致病性变异中占到3%[Kozak et al 2006].

由于PAH是一个肝酶并且已有非侵入性的诊断方法可用，在PAH缺乏症的诊断中酶学分析通常非必要.

试验特性. 参见临床实用程序基因卡：苯酮尿症[Zschocke et al 2012]，了解包括灵敏度和特异性在内的测试特征 .

临床特征

临床描述

苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏导致对饮食摄入必需氨基酸苯丙氨酸的不耐受而产生一系列症状 [Vockley et al 2014]。许多术语已被用于描述由于PAH缺乏症导致的各种临床表型 (见术语). 这GeneReview 将遵循美国大学医学遗传学和基因组学(ACMGG)推荐的共识 .

不良预后的风险大小取决于PAH缺乏程度。大多数患有严重PAH缺乏即经典型苯丙酮尿症的患者在没有得到有效治疗情况下，可发展为严重而不可逆的智力残疾。在正常饮食下血苯丙氨酸水平高于正常，但低于1200 mmol/L（20mg/dl）的患者在未治疗情况下其发生认知能力损害的风险更低。然而，近来对这些问题的理解尚不完全 .

未治疗的伴有持续严重的高苯丙氨酸血症（如经典的PKU）患者

患者几乎都表现为大脑发育受损。症状和体征包括几乎不可逆的严重的智力残疾和行为问题，伴有严重频繁的癫痫发作和各种小头畸形.

过多的苯丙氨酸及其代谢产物的排泄可产生霉臭味和皮肤湿疹等.

伴随酪氨酸酶抑制和低酪氨酸水平导致皮肤和头发色素减少.

患者也有髓鞘形成减少，最终导致头颅MRI脑白质异常改变

显著升高的Phe水平减少了多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺的产生，脑电图出现异常改变，当Phe水平降低后这种改变是可逆的 .

I出生后诊断和治疗的经典型PKU患者

智商：早期增高的与长期智商降低之间的关系已得到了很好的研究。对成年患者的研究显示在人生中Phe水平正常化有益于智商 .

那些成年期未能坚持饮食限制苯丙氨酸的依从性患者智商水平有所下降，进一步支持了目前的建议，“终身饮食治疗”（见治疗）[Brumm & Grant 2010, Vockley et al 2014, Jahja et al 2016].
然而，即使严格坚持低苯丙氨酸（Phe）饮食，成年人可能还有一些潜在的后遗症和不适当的认知预后，影响了语言能力、记忆力，学习能力以及执行判断能力 [Moyle et al 2007, Waisbren et al 2007, Antshel 2010, Burton et al 2013].

神经心理问题：治疗的患者相比正常同胞或患有其他慢性病患者，某些心理问题增加

[Brumm et al 2010, Bilder et al 2013].

由于放松Phe限制而导致苯丙氨酸水平升高的成人趋向于注意力缩小，减缓信息处理能力及减慢运动反应时间 [Channon et al 2007, Moyle et al 2007]. 这些症状出现与现在和过去苯丙氨酸水平有关 [Huijbregts et al 2002, Fonnesbeck et al 2013].
早期治疗患者如在二十岁时中断治疗，其焦虑、抑郁、恐惧症、惊恐发作的发病率较高 [Koch et al 2002].

神经学：早期治疗的成年患者中断饮食治疗也有存在轻微的神经系统异常，如震颤和腱反射活跃[Pietz et al 1998]，并且，在一些患者出现更严重的神经系统功能减退，包括瘫痪。恢复饮食治疗可缓解这些神经系统症状 [Camp et al 2014].

轻度生化和临床表型的PAH缺乏症

正常饮食下的PAH缺乏症及血浆Phe 600-1200μmol/L (10-20 mg/dL)之间的患者还未进行广泛的研究。然而，血浓度在此范围内的经典的PKU患者患有急性和慢性神经心理问题。因此，对于Phe水平在此范围内的患者也推荐苯丙氨酸限制饮食治疗 .

正常饮食下的PAH缺乏症及血浆Phe 600-1200μmol/L (10-20 mg/dL)之间的患者还未进行广泛的研究。然而，血浓度在此范围内的经典的PKU患者患有急性和慢性神经心理问题。因此，对于Phe水平在此范围内的患者也推荐苯丙氨酸限制饮食治疗。许多专家认为在正常饮食下的PAH缺乏症其血浆Phe水平持续低于600μmol/L (10 mg/dL)的患者相对于无PAH缺乏症患者而言，没有发育商、神经系统及神经心理损害的风险。然而，有证据表明，经典的PKU患者其血Phe水平360-600 μmol/L (6 - 10 mg/dL)具有神经心理变化，其他专家建议任何患者在正常饮食下血Phe水平>360μmol/L (6 mg/dL)需要饮食限制苯丙氨酸。极少数方案是对Phe水平> 240μmol/L (4 mg/dL)患者开始治疗。因为Phe是一种必需氨基酸，苯丙氨酸不足可导致生长缓慢、小头畸形和发育方面问题。对轻度PAH缺乏患者给予苯丙氨酸限制饮食的安全性还没有得到系统的研究。世界各地的治疗方案不同 [Blau et al 2010].

少数病例报道未治疗且智力正常的轻度PAH缺乏症患者在成年后由于突发严重的精神症状恶化而被诊断[Weglage et al 2000, Camp et al 2014].

其他

许多研究表明PAH缺乏者骨质疏松（通过DEXA测定）的发生率较高 [Zeman et al 1999, Pérez-Dueñas et al 2002, Modan-Moses et al 2007], 最近基于世界卫生组织和国际临床骨密度测量指南的一项荟萃分析显示综合数据分析不支持此高风险的说法[Demirdas et al 2015]. 一些研究为了探讨低骨密度的机制及临床意义，直到进一步的研究后，认为持续密切监测PAH缺乏症患者的骨健康是重要的 . 近来Coakley et al [2016]对PAH缺乏者研究确定了低Z值的风险因素，及在成年人中饮食配方依从性的最重要意义 .

当青少年PKU患者放松饮食控制时会出现维生素B12缺乏症 [Robinson et al 2000]. 在天然动物蛋白质中存在Vitamin B12；当患者减少氨基酸摄入时，他们常常还是选择低蛋白食物因而存在维生素B12缺乏症的风险 .

PAH缺乏症妇女所生育的孩子

胎儿暴露于母体血浆高Phe浓度导致的异常是由于母源性PAH缺乏所致。风险包括以下几方面[Vockley et al 2014]:

智力残疾 (>90%). 这一发现是基于孕期母亲血苯丙氨酸浓度持续超过360µmol/L界限，并且认知功能和母亲Phe 浓度>360µmol/L呈反比关系 .
不良的行为后果
小头畸形 孕10周前母体苯丙氨酸水平控制理想者其发生小头畸形风险占5%-18%，在孕30周苯丙氨酸水平未达到理想控制水平则小头畸形的发生风险增加至67%.
先天性心脏病和其他畸形由于心脏的早期形成，孕早期孕母持续升高的苯丙氨酸浓度（> 600µmol/L）可导致心脏畸形的发生风险大约8% - 12%。已报道出生于PKU孕母的婴儿可发生微小畸形和其他出生缺陷包括气管食管瘘 .
宫内发育迟缓（IUGR）。如果孕妇在妊娠10周前Phe水平控制良好，其宫内发育迟缓发生率与正常人群无区别；如果孕后期苯丙氨酸浓度才得到控制，宫内发育迟缓的风险增加 .

基因型与表型关系

已报道900余种PAH基因致病性变异 (see www.BIOPKU.org and the Phenylalanine Hydroxylase Knowledgebase). 当基因（特别是致病变异）和环境（饮食）因素影响患者总体血浆Phe水平，掌握特异的遗传因素对长期治疗提供重要的帮助 [Zschocke & Hoffmann 2000, National Institutes of Health Consensus Development Panel 2001, Güttler & Guldberg 2006, Santos et al 2010].

在复合杂合子伴功能半合子（无效/错义突变配对等位基因），不太严重的两个PAH致病性变异确定疾病的严重程度。然而，当出现两个致病变异伴有类似的严重程度时，表型可能比任一等位基因预测的严重程度轻微 [Kayaalp et al 1997, Guldberg et al 1998, Waters et al 1998].

在一般情况下，携带轻度PAH致病变异的患者对沙丙蝶呤(B6BH4, Kuvan™)有较好的反应（见治疗）。由于从基因型难以预测临床表型，最新指南建议对所有患者（除了那些携带两个无效突变者外）提供沙丙蝶呤(B6BH4, Kuvan™)试验 [Vockley et al 2014]。见分子遗传学以获取更多常见PAH致病变异和沙丙蝶呤治疗反应性的报道信息

表 2.

常见的PAH 致病性变异及对沙丙蝶呤的反应性

cDNA	Protein	Cases in PAHdb	Responsive to Sapropterin
c.1222C>T	p.Arg408Trp	6.7%	<10%
c.1066-11G>A (IVS10-11G>A)		5.3%	<10%
c.194T>C	p.Ile65Thr	4.1%	89%
c.782G>A	p.Arg261Gln	3.6%	78%
c.842C>T	p.Pro281Leu	2.9%	None [Leuders et al 2014, biopku.org ]
c.1315+1G>A (IVS12+1G>A)		2.8%	12.5% [biopku.org ] None [Leuders et al 2014]
c.473G>A	Arg158Gln	2.7%	<10%

数据来源：: 5/8/2016更新的PAHdb（www.biopku。org）和 Leuders et al [2014]. 所有频率大于2.5%的基因变异均包括PAHdb数据库中。搜索此数据库，假设为纯合子进行统计；然而，近亲婚配患者较罕见。建议所有患者均接受个体反应性测试。数据库中超过2.5%人群有遗传改变。了解最新的信息和更多的参考文献见www.biopku.org.

然而，结合临床资料进行统计，基因型与表型的相关性更为复杂. DiSilvestre et al [1991]发现基因型并未能预测生化表型（例如苯丙氨酸负荷试验）,它也并不总是能预测临床表型（例如智力残疾的发生）。一些未治疗的PAH缺乏症及两个等位基因存在PAH致病变异而导致经典型PKU患者，其血浆苯丙氨酸浓度升高但智力正常。在其他一些病例，携带相同基因型的同胞具有不同的临床和代谢表型。除了血浆Phe浓度不同外，在脑水平方面导致这种不同表型的发病机制不完全清楚 [ scriver & Waters 1999 ]，有证据表明，Phe通过血脑屏障的转运不同至少是一种相关的因素 [weglage et al 2002 ].

命名

2014美国医学遗传学与基因组学会发表的PAH（PKU）诊断和管理指南建议用“苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症”这一术语来描述所有受影响的个体，以能更好地认识PAH缺乏症的疾病谱。指南认为，此疾病最严重表型将继续被称为“经典的PKU”。他们还认为，历来使用的另一个分类方法建议正常饮食下苯丙氨酸水平高于正常但低于1200 μmol/L (20 mg/dL)称为高苯丙氨酸血症（hyperphe HPA） [Vockley et al 2014].

更改的命名系统

在以往文献中没有通用的命名系统；因此，有必要了解在所给的报告中如何应用术语解释有关PAH活性研究的意义。针对这一难点，提出了各种命名系统 .
作为NIH PKU系统综述的一部分 Camp et al [2014] 提供一个PAH缺乏症术语的建议（从最严重至轻度）“经典PKU，“中度PKU，“轻度PKU，“轻度HPA-灰色地带，”和“轻度HPA-NT（未治疗），并提供了对未治疗情况下血Phe水平、饮食苯丙氨酸的耐受性及观察到或预测PAH活性的术语表。这个命名表将对那些希望了解各种历史命名系统之间关系人员具有特殊价值。见表2 Camp et al [2014]

Kayaalp et al [1997]推荐的早期分类体系被要求简化命名。在这系统中：

苯丙酮尿症（PKU） 是三种类型中最严重的，并且在未治疗情况下血浆Phe浓度> 1000µmol/L及饮食苯丙氨酸的耐受量＜500 mg/day。PKU伴有严重认知发育受损的高风险 .
非PKU高苯丙氨酸血症（非PKU HPA） 者在正常饮食情况下其血浆Phe浓度持续高于正常（> 120µmol/L）但低于1000µmol/L。非PKU HPA患者在未治疗情况下具有较低的认知发育受损的风险 .
变型PKU包括那些即不符合PKU或非PKU HPA的患者

Guldberg et al [1998]推荐的分类系统将PAH缺乏症分为下列4个类型： :

经典PKU是由于完全或接近完全的PAH活性缺乏所致。患者对每日饮食中苯丙氨酸的耐受量低于250-350毫克以维持血浆Phe浓度≤300µmol/L (5mg/dL)安全水平。未治疗的大多数患者发展为严重的、不可逆的智力残疾 .
中度PKU 患者对每日饮食中苯丙氨酸的耐受量350-400 mg
轻度PKU患者对每日饮食中苯丙氨酸的耐受量400-600 mg
轻度高苯丙氨酸血症（MHP） 患者在正常饮食下血浆苯丙氨酸的浓度<600 µmol/L (10mg/dL).

患病率

PAH缺乏症的患病率从大于1:5000（土耳其，爱尔兰）至北欧和东亚约1:10000（芬兰和日本较低）。经典的PKU曾经是欧洲和北美洲发育障碍研究机构中严重智力残疾的最常见的病因，但由于在许多国家新生儿群体筛查的普及，症状性经典PKU已少见。预测在筛查群体中因PKU导致的重度智力残疾的发病率低于百万分子一的活产儿，与那些未经新生儿筛查检出的孩子形成对照。见表3.

表 3.

不同人群PAH缺乏症的患病率

人群	活产儿中PAH缺乏症	携带率	参考文献
土耳其	1:2,600	1/26	Ozalp et al [2001]
爱尔兰	1:4,500	1/33	DiLella et al [1986]
北欧起源，东亚	1:10,000	1/50	Scriver & Kaufman [2001]
日本	1:143,000	1/200	Aoki & Wada [1988]
芬兰, Ashkenazi Jewish	1:200,000	1/225	Scriver & Kaufman [2001]

了解历史展望点击这里（pdf）

遗传相关（等位基因）疾病

除了在GeneReview中讨论的那些表型之外没有其他与PAH的致病变异相关的表型 .

鉴别诊断

四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症 . 高苯丙氨酸血症也可因苯丙氨酸，酪氨酸及色氨酸羟化反应的辅酶四氢生物蝶呤（BH4）合成或再生障碍所致。因BH4缺乏所致的所有HPA 都属于常染色体隐性遗传。BH4缺乏在多数Phe 增高人群中占约2 %的。然而，对于PAH少见人群（如日本）中的Phe增高者，其患有蝶呤代谢紊乱的风险较高。BH4也参与儿茶酚胺、5-羟色胺和一氧化氮生物合成 (see http://www.biopku.org/home/home.asp).

BH4合成缺陷是由于等位基因GCH1致病性变异导致三磷酸鸟苷环化酶（GTPCH）缺乏（OMIM）或由于等位基因PTS致病性变异导致6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏所致 .
BH4还原功能受损是由于两个等位基因QDPR致病性变异导致的二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏（OMIM）或由于两个等位基因PCBD1致病性变异导致的蝶呤-4α-甲醇氨脱水酶（PCBD）缺乏症（OMIM）引起 .

Vockley et al [2014]强调所有持续性高苯丙氨酸血症的新生儿接受BH4缺乏症的筛查。在专科部门最好进行下列测试。对所有类型的BH4缺乏症也可能实施产前诊断。以下筛选试验是必不可少的：

尿或血蝶呤测定.
全血干滤纸片测定红细胞二氢蝶啶还原酶。尿新蝶呤和生物蝶呤的定量分析能确认从干滤纸样品得到的结果。可获得不同年龄组的参考值.
异常的蝶呤水平和比值应该快速进行酶学分析以检测以下几种酶缺乏：：GTP环化水解酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶，二氢蝶啶还原酶，或蝶呤-4α-甲醇氨脱水酶 .

典型（严重的）的GTPCH，PTPS和DHPR缺乏症有以下不同的、但常见的表现：智力残疾，抽搐，声调和姿势异常，嗜睡，易激惹，运动异常，非感染性复发高热、流涎、吞咽困难。小头畸形最常见于PTPS和DHPR缺发症。血浆苯丙氨酸浓度可以从稍高于正常（＞120µmol/L）至高达2500µmol/L。轻型BH4缺乏症无临床体征 .

PCD缺乏症有时也被称为“原蝶呤尿”是良性的暂时性的高苯丙氨酸血症, 并且患者具有青春期糖尿病的风险 .

原则上，BH4缺乏是可治性的。治疗要求BH4能正常供应、血Phe浓度达到正常、BH4依赖的酪氨酸和色氨酸羟化反应恢复正常。通过BH4替代及饮食调整、神经递质的前质替代疗法，对DHPR缺乏者另外补充叶酸，以达到上述要求。治疗应及早开始，并终身治疗 [Blau et al 2001, Ponzone et al 2006].

搜索 www.biopku.org可获得更多有关BH4缺乏症的信息.

处理

下列初始诊断的评估

为了确定苯丙氨酸羟化酶缺乏症的程度及患者个体治疗需求，建议以下评估：

医学生化遗传学咨询，如果尚未进行，需要通过代谢专业的营养师评估后给予适合不同年龄患者的低苯丙氨酸饮食
血苯丙氨酸浓度测定及苯丙氨酸耐受量的估算[Kayaalp et al 1997, Guldberg et al 1998]. 由于PAH基因型可能并不总是能预测表型 (see Genotype-Phenotype Correlations), 患者个体饮食方案不论基因型应根据苯丙氨酸耐受性进行制定.
对于非新生儿筛查诊断者，需要进行正规的发育、行为、神经心理和智力健康方面的评估

对症治疗

所有年龄段患者的治疗可能都是困难的，要提高经验丰. 见ACMG PKU处理指南 .

经典型PKU的治疗

限食苯丙氨酸摄入：对PAH缺乏的患者通常可以接受的治疗目标是血Phe（苯丙氨酸）及Tyr（酪氨酸）浓度正常化，由此能预防疾病导致的认知缺陷 [Burgard et al 1999].

国际遗传代谢营养师（GMDI）不断更新了PKU营养管理的指南 .

任何为PAH缺乏患者提供饮食治疗者应该遵循这些指南，并与营养师对该疾病诊断患者的医疗及管理知识方面密切合作 .

Singh et al [2014] 提供以下饮食建议：

终身维持血Phe 浓度120 - 360μmol/L
在合成代谢增加时期：婴儿，儿童和妊娠期应频繁监测血苯丙氨酸。美国国立卫生研究院建议在出生第一年每周测定血苯丙氨酸浓度，1- 13岁每周2次测定，之后每月测定一次[Camp et al 2014]。治疗期间必须避免长期低血苯丙氨酸浓度造成脑发育和功能的损害.
持续监测血苯丙氨酸，最好在饮食后2-3小时 .
评估患者个体的营养需要，提高推荐治疗的依从性，选择适当干预措施时（治疗食品、更改的低蛋白食物，大分子中性氨基酸[ LNAAs ]和沙丙蝶呤）评估治疗选择以达到血Phe控制在理想范围 .
作为PAH缺乏症婴儿苯丙氨酸来源的饮食包括母乳[Vockley et al 2014]和/或婴儿奶粉 .
推荐每日治疗食物以达到合适的代谢控制
随访苯丙氨酸摄入量的几种方法包括计算苯丙氨酸毫克数或交换量或蛋白质克数.
维持血酪氨酸水平在正常范围.
维持其它营养素和微量元素在RDA水平，包括钙、维生素D、铁和维生素B。由于限制蛋白质饮食成分，必要时需要仔细监测和补充来源于动物食品中的微量元素 .
提供PAH缺乏症患者（和/或他/她的护理人员）个体化的咨询和教育以有助于患者在一生中维持适当的血Phe浓度 .

沙丙蝶呤(Kuvan®) BH4反应性依据是给予药物BH4 (10-20 mg/kg per day) 后血浆氨基酸分析血Phe浓度下降30%

所有患者除外携带两个移码致病性严重变异者应该都要进行沙丙蝶呤负荷试验。当Phe水平稳定，饮食保持不变情况下进行该负荷试验，以说明苯丙氨酸水平的改变是药物所致；对于一些难易判断反应性的患者可以进行试验性治疗，最常见的剂量是每日20 mg/kg。低剂量可能会导致假反应性结果 [Vockley et al 2014].
必要时对反应性患者继续使用药物以代谢天然饮食中的苯丙氨酸，维持血Phe在安全水平120-360μmol/L.
大多数轻度或中度PKU患者对沙丙蝶呤有反应，而10% 经典的PKU 有反应 [Bernegger & Blau 2002, Pérez-Dueñas et al 2004, Zurflüh et al 2006]. 见Ho & Christodoulou [2014]综述

了解沙丙蝶作用机制方面的更多信息点击这里（PDF） .

大分子中性氨基酸（LNAA）转运蛋白：LNAA可降低青少年和成人患者血浆苯丙氨酸浓度；然而，它不能用于育龄妇女 (见孕期处理).

获取LNAA作用机制方面的更多信息点击这里（PDF）

非经典型高苯丙氨酸血症的治疗

虽然争论不断，许多专家认为，对这种类型的患者没有必要给予饮食治疗.

因在一些患者中发现头颅MRI改变和神经心理异常，苯丙氨酸水平>600 μmol/L (10 mg/dL)患者已在大多数中心接受治疗 .
对于血苯丙氨酸水平始终在360-600μmol/L患者的治疗仍有争议[Weglage et al 2001, Hanley 2011, van Spronsen 2011].
美国医学遗传学与基因学组对PAH（PKU）的诊断和管理指南指出：“…适当综合对这类患者的不同意见，推荐对血Phe水平持续> 360µmol/L的婴儿给予治疗.
1/3从未接受治疗并且其血浆Phe浓度不超过600µmol/L的PAH缺乏症患者有正常的认知及神经心理发 .
If the 如果苯丙氨酸水平仍保持在120-360µmol/L，不建议治疗；然而，在出生头1-2年对患者密切随访血浆苯丙氨酸水平，之后每年或每两年随访 [Vockley et al 2014].
对这种类型的育龄期女性患者进行管理，让她们接受有关母体血浆苯丙氨酸浓度升高（母源性HPA/PKU）对发育胎儿致畸方面的咨询 [Weglage et al 2001] (see Pregnancy Management).

其他

神经精神测试可识别学习差异。转诊到适当的发育服务中心以改善发育.

骨健康评估：近来关于DEXA扫描应用是有争议的；然而，应当关注患者整体健康中的骨骼健康 [Coakley et al 2016].

原发症状的干预

见对症治疗.

监测

必须定期监测经典PKU患者血浆Phe和Tyr浓度 [National Institutes of Health Consensus Development Panel 2001] (see Treatment of Manifestations).

建议婴儿期经常门诊随访直到Phe水平稳定，接着每周监测苯丙氨酸和酪氨酸水平，在快速增长期或更换饮食时应密切监测。此外，在出生第一年应定期监测血浆氨基酸水平以促进正常生长 .
年龄1-12岁，每2周或每月采血可能较合适 .
青少年和成年人控制稳定，可每月监测血浓度.

营养评估应包括生长发育评价和微量元素的摄入量和需求量

一些诊所对即使生长正常、饮食摄入适当的婴儿期患者每6月进行血浆氨基酸、甲状腺素转运蛋白、血常规、铁蛋白和25-OH维生素D的检测，以后每年一次检测 .
如果有证据显示不适当的饮食摄入或过度依赖营养不均衡的治疗饮食，需评估血浆氨基酸（全部氨基酸）、甲状腺素转运蛋白、白蛋白、血常规、铁蛋白、25-OH维生素D、电解质、肾功能、肝功能、维生素B12，红细胞必需脂肪酸、微量元素（锌、铜、硒）、维生素A、叶酸 [Singh et al 2014, Vockley et al 2014].

每一次随访都应进行发育进程和整体发育进展方面的的评估 .

由基层保健服务人员在每次随访时及定期进行精神疾病的筛查.

避免因素/环境

阿斯巴甜，一种广泛使用的人工甜味剂，含有苯丙氨酸。PKU患者即要避免含有阿斯巴甜产品又要计算苯丙氨酸的摄入量和相应的饮食成分 .

亲属风险评估

适当地对先证者的同胞进行评估以使其受益于尽早治疗。注：由于表型变异可能是有意义的，以前未诊断的、甚至无明显症状的先证者同胞也可能会是患者 [Vockley et al 2014].

评估包括：

如果不做产前诊断，对PKU患者的同胞测定血苯丙氨酸浓度及新生儿筛查
如果家族中已知致病变异，就可以进行分子遗传学诊断;
如果家庭中致病性变异不明确, 血苯丙氨酸和酪氨酸浓度测定以明确大年龄高危同胞患病情况 .

为提供遗传咨询，请见高危亲属相关检测问题的遗传咨询.

妊娠期管理

PAH缺乏症的妇女

在儿童和青春期接受治疗的PAH缺乏女性具有正常的体格及基本正常的智力和行为发育。然而，由于苯丙氨酸是一种潜在的致畸性，如果女性患者在妊娠过程中血浆Phe浓度增高，其胎儿具有畸形和智力残疾的高风险 (见临床特征) [Rouse & Azen 2004, Prick et al 2012].

美国妇产科委员会对女性苯丙酮尿症管理意见，美国医学遗传学与基因学组关于PAH缺乏症的诊断和管理指南 [Vockley et al 2014], and Singh et al [2014] 建议女性患者孕前和孕期管理

孕前

关于母亲苯丙氨酸浓度升高对胎儿发育的致畸作用及胎儿再发PAH缺乏症风险的遗传咨询
妊娠前3月达到并维持孕母血苯丙氨酸浓度低于360µmol/L
早期骨质疏松的风险评估
中断LNAA治疗

孕期

与经验丰富的代谢中心人员共同监管
孕期推荐母体Phe浓度120-360µmol/L。在意外怀孕时，鉴于近来对胎儿高危风险的认识，应该建议快速重启Phe限制饮食
尽管数据有限，除了饮食治疗外补充沙丙蝶呤可能是适当的.
监督PAH缺乏症孕妇的饮食摄入以保证适当营养及合适比例的蛋白质、脂肪和碳水化合物
采用高分辨率超声波和胎儿超声心动图评估胎儿畸形

产后

产后提供相应的护理
如果婴儿无PAH缺乏症，可提倡母乳喂养 .

随访治疗

虽然PKU限制苯丙氨酸饮食治疗取得了巨大的成功，饮食口味较差导致青春期和成年期患者依从性差。一些列寻找PKU其他治疗方式的尝试正在进行中 .

酶替代：在研发中的苯丙氨酸解氨酶（PAL），一种植物来源的酶，可催化苯丙氨酸至反式肉桂酸和氨。自从发现PEG可降低PAL [Gámez et al 2005, Sarkissian & Gámez 2005]免疫反应，最新研发产品是PEG（聚乙二醇共轭）PAL。这一保护形式的注射酶的临床试验目前正在进行中。I期临床试验结果显示有效地降低54% 血Phe浓度，尤其是高剂量治疗下。苯丙氨酸水平的最低点在六天，反应持续21天。不良反应包括皮疹，PAL和PEG修饰成分的抗体堆积及注射部位反应 [Longo et al 2014].

细胞定向疗法。肝脏PAH表达细胞移植正在研究中。肝细胞移植已成功地应用于动物模型和人类其他肝脏先天性代谢缺陷，如糖原贮积症和尿素循环障碍。研究继续确立最好的方法，以促使移植的肝细胞比自身肝细胞更具有生长优势 (见综述Strisciuglio & Concolino [2014]).

基因性治疗。动物模型中肝定向基因治疗不能导致持久PAH 活性恢复。基因导入老鼠肌肉中能成功地增加苯丙氨酸转变成酪氨酸[ 见综述Strisciuglio & Concolino 2014].

搜索 ClinicalTrials.gov 能获取疾病更大范围的临床研究信息.

遗传咨询

遗传咨询是为患者和家庭提供疾病自然规律、遗传性质，遗传疾病概念等方面信息，以帮助他们做出医疗咨询和个人决定的过程。下一部分涉及遗传风险评估和家族史和遗传检测的应用，以阐明家庭成员的遗传状况。本节不是为了说明个人所面临的所有个性，文化或伦理问题，或替代遗传学专业人士的咨询. —ED.

遗传方式

苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症是一种常染色体隐性遗传方式 .

家庭成员风险

先症者的父母

受影响的孩子的父母是杂合子（即携带一个PAH致病变异）
杂合子（携带者）是无症状的并且不会有发病的风险.

先症者的同胞

概念上每个患者的同胞有25%的机率患病，50%机率是无症状的携带者，25%机率即不会患病也不是携带者 .
已观察到PAH缺乏症家庭成员有显著差异；因此在先症者中看到的表型可能与其他同胞患者的表型或预测表型不相同[DiSilvestre et al 1991, Scriver & Waters 1999, Weglage et al 2002, Camp et al 2014].
杂合子（携带者）是无症状的并且不会有发病的风险.

先症者的子代

出生在父母一方是PAH缺乏症而另一方携带两个正常PAH基因的孩子一定是个杂合子 .
如果一个父母一方是患者而另一方是携带者，子代有50%的机率是杂合子及50%的机率是患者 .
如果母亲是患者，母源性的HPA/PKU是一个重要问题（见临床特征 , Children Born to Women with PAH Deficiency).

其他家庭成员 先证者非患病父母的同胞其50%的风险是PAH基因致病变异的携带者 .

杂合子（携带者）检测

高危亲属分子遗传检测要求早于家庭中的PAH致病变异确定之前。ACMG指南建议用分子遗传检测来鉴定已知PAH致病变异家庭中的携带者[Vockley et al 2014]。如果不可能进行分子遗传学检测，可以进行生化分析致病性变异 [Vockley et al 2014]. 如果不可能进行分子遗传学检测，可以进行生化分析。.

生化检测依赖于有或无苯丙氨酸负荷下血浆Phe浓度、Phe/Tyr比值 [Freehauf et al 1984, Blitzer et al 1986]. 妊娠相关激素水平可改变Phe/Tyr比值；因此，生化分析不能检出妊娠期、妊娠后不久或口服避孕药的携带者。 .

PAH缺乏症患者或已知携带者的父母可能对携带者检测有兴趣。提供PAH基因分析并对检测灵敏度局限性进行适当咨询。尚未建立生化携带者检测指南；对生化试验预测值的研究尚有限。

产前检测及胚胎植入前遗传诊断

在患者家庭成员中一旦确定PAH致病变异，对于高危妊娠者进行PAH缺乏症的产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断成为可能。

医疗专业人员和家庭成员中对产前诊断, 特别是如果这种产前检测目的在于终止妊娠而不是早期诊断则会持有不同观点。当一些家庭需要在产前明确其子代是否受影响时，产前诊断是有价值的。虽然大多数中心考虑产前检查是父母选择的决定，对这些问题的讨论是合适的。

资源

GeneReviews工作人员已选择了下列疾病特有的和/或旗下资助机构和/或这种疾病患者及家庭成员的益处登记。 GeneReviews不负责由其他机构组织提供的信息。有关选择标准的信息，请单击此处。

加拿大PKU和相关疾病
260 Adelaide Street East

#180

Toronto Ontario M5A 1N1

Canada

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儿童PKU网络

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出生缺陷基金会

1275 Mamaroneck Avenue

White Plains NY 10605

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我的46疾病简介

Phenylketonuria
国立医学图书馆遗传学家参考资料
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全国PKU联盟

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National PKU Alliance
全国PKU新闻

Email: schuett@pkunews.org

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PKU国家社团(NSPKU)

PO Box 3143

Purley CR8 9DD

United Kingdom

Phone: 030 3040 1090

Fax: 0845 004 8341

Email: info@nspku.org

http://www.nspku.org/
苯丙氨酸羟化酶知识数据库（pahdb）
Canada

Hyperphenylalaninemia (PKU) Resource Booklet for Families
遗传性代谢疾病儿童生活(CLIMB)
United Kingdom

Phone: 0800-652-3181

Email: info.svcs@climb.org.uk

http://www.climb.org.uk/
美国罕见疾病组织（NORD）

RareCareSM

Phone: 800-999-6673

Patient Assistance Program

分子遗传学

在分子遗传学和OMIM表的信息可能不同于GeneReview 相应处：表中可能包含更多的最新信息 . —ED.

表A

苯丙氨酸羟化酶缺乏症: 基因及数据

基因	染色体基因位置	蛋白质	基因位点特异性	HGMD
PAH	12q23.2	Phenylalanine-4-hydroxylase	Phenylalanine Hydroxylase Locus Knowledgebase PAH database	PAH

数据是从下面的标准参考中编译： HGNC基因; 染色体位点，位点名称, 区域，OMIM互补组群；UniProt蛋白质。用于描述数据库（位点特异型，HGMD）所提供的链接，点击这里。

表B.

苯丙氨酸羟化酶缺乏症OMIM列表(View All in OMIM)

261600	PHENYLKETONURIA; PKU
612349	PHENYLALANINE HYDROXYLASE; PAH

基因结构。PAH包含13外显子, 长度90 KB (PAHdb)；已知基因组序列编码 2.6-kb成熟的信使RNA。基因和蛋白的详细信息见表A, 基因。

致病性变异。至今已明确超过900不同的PAH致病变异；见表A，PAH知库和HGMD。PAH知库提供致病性变异、相关表型、基因结构、酶结构、临床指南等更多信息[ scriver等人2003 ]。在PAH基因中大多数致病变异是错义、无义、移码、剪接变异(PAHdb)。大多数人群中大片段缺失占疾病等位基因<1%，但捷克人群中占疾病等位基因3%[Kozak et al 2006].

表 4.

在此GeneReview中讨论的 PAH变异

DNA核苷酸变化（别名）	预测的蛋白质变化	参考序列
c.194T>C	p.Ile65Thr	NM_000277.1 NP_000268.1
c.473G>A	Arg158Gln
c.782G>A	p.Arg261Gln
c.842C>T	p.Pro281Leu
c.1066-11G>A (IVS10-11G>A)
c.1222C>T	p.Arg408Trp
c.1315+1G>A (IVS12+1G>A)

注意变异分类：表中列出的变种已由作者提供。GeneReviews 工作人员没有单独核实的这种变异分类。

注意命名：GeneReviews遵循人类基因变异协会（www.hgvs.org）标准命名法。见命名解释的快速参考文献。

见www.pahdb.mcgill.ca 及 biopku.org基因表和数据库

不符合当前命名法的变异设定

正常基因产物。PAH的正常产物是苯丙氨酸羟化酶（PAH）蛋白，含有452种氨基酸(NP_000268.1)。PAH酶可以四聚体和二聚体形式并存[Hufton et al 1998]。PAH酶将苯丙氨酸羟化为酪氨酸，这反应是苯丙氨酸代谢成二氧化碳和水主要通路中的限速步 [Scriver & Kaufman 2001].

异常基因产物。已知致病变异导致最严重的表型或预测PAH活性完全消失。这些“无效”变异具有各种类型。错义致病性变异通常保留一定程度的残余酶活性；然而，由于体内酶活性并不简单地等同于体外酶学表型，因此评估体内酶缺乏的严重程度有一定困难 [Waters et al 1998, Gjetting et al 2001].

参考文献

发表的指南/共识

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章节注释

作者背景

Carol L Greene, MD, FAAP, FACMG (2016-present)
John J Mitchell, MD; McGill University, Montreal (2005-2016)
Debra S Regier, MD, PhD, FAAP, FACMG (2016-present)
Shannon Ryan, MSc; Montreal Children's Hospital (2000-2005)
Charles R Scriver, MD; Montreal Children’s Hospital (2000-2013)

修订记录

5 January 2017 (sr) Revision: corrections suggested by expert reader
20 October 2016 (ma) Comprehensive update posted live
31 January 2013 (me) Comprehensive update posted live
4 May 2010 (me) Comprehensive update posted live
29 March 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
19 July 2005 (jm) Revision: 重复/缺失 testing clinically available
8 July 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
13 August 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
10 January 2000 (me) Review posted to live Web site
16 July 1999 (sr) Original submission

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