临床特点：高鸟氨酸-高血氨-同型瓜氨酸尿症综合症临床表现和发病年龄具有多样性。

 新生儿期发病(~12% 的患者). 婴幼儿在出生后24-48小时内无明显症状，随后表现出高氨血症的症状（喂养困难、呕吐、嗜睡、低体温及呼吸急促）。缺乏患儿长期预后的信息。

婴儿期，儿童期和成人期发病(~88%). 受影响的个体可表现为：

•  慢性神经认知缺陷（包括发育迟缓，共济失调，痉挛，学习障碍，认知缺陷和/或不明原因的癫痫发作）；
• 由各种因素引起的继发于高氨血症危险的急性脑病; 和
• 慢性肝功能障碍（不明原因的肝转氨酶升高，伴或不伴有轻度凝血障碍，伴或不伴轻度高氨血症和蛋白质不耐受）

尽管早期通过控制代谢水平预防高氨血症，但患儿神经系统表现和认知能力仍持续进展恶化。

诊断/测试.

HHH综合征由SLC25A15基因突变引起，该 基因编码ORNT1（线粒体鸟氨酸转运蛋白1），参与尿素循环和鸟氨酸降解途径。持续性高尿素血症，偶发性或餐后高氨血症，尿同型瓜氨酸排泄是诊断HHH的代谢三联征。

管理.

对症治疗:急性期和长期治疗最好有代谢疾病专家联合参与。最重要的是利用已明确的方法快速控制高氨血症的发作，包括停止蛋白质摄入，静脉输注葡萄糖，和根据需要补充精氨酸和促进氨排泄药物，如苯甲酸钠、苯乙酸钠。如果持续高氨血症和/或神经状况恶化，则需要进行血液透析。

预防原发病: HHH综合征的个体应该维持与其年龄相适合的蛋白质限制饮食，补充瓜氨酸和苯丁酸钠以维持血氨浓度，维持正常的谷氨酰胺，精氨酸和必需氨基酸水平。 注意：未指明肝移植：虽然它可以纠正高氨血症，但它不会纠正神经病理损伤。

监测: 确诊后常规评估身高、体重和头围直到青春期。基于年龄、依从性和代谢控制情况常规评估血氨浓度，血浆和尿氨基酸浓度，尿有机酸和尿乳清酸水平。 注意情绪，行为和饮食的微妙变化，和/或呕吐的发作，这些现象可能暗示谷氨酰胺和血氨浓度正在增加。 即使在代谢控制良好的情况下，仍需定期进行神经系统评估，以监测神经系统恶化程度。

避免的因素/环境: 避免摄入过量的蛋白质; 非处方蛋白质补充剂，如锻炼方案中的蛋白质补充剂；避免在疾病或体重减轻期间长期禁食; 避免静脉注射类固醇; 避免使用丙戊酸，其会加剧尿素循环障碍中的高氨血症。

风险亲属的评估: 如果一个家庭的致病突变是已知的，使用分子遗传学检测明确高危亲属的遗传状态，以便早期（甚至发病前）诊断和治疗。

妊娠管理: 目前尚没有对有症状的HHH综合征的妇女妊娠的报道。也没有好的对照流行病学研究苯甲酸钠，苯乙酸或苯丁酸在人类怀孕期间对胎儿的影响。

遗传咨询.

HHH综合征为常染色体隐性遗传病。 在受孕时，患者后代有25％的机会为患儿，50％的机会为无症状携带者 携带者，25％的机会不受影响。对于致病突变明确的家庭，可以对高风险家庭成员进行携带者检测，可以通过产前诊断评估再次妊娠的风险。值得注意的是，鉴于相同SLC25A15致病突变的个体存在显著遗传表型差异，两个患病同胞可能存在完全不同的临床结果。

临床诊断

高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH） 由SLC25A15基因突变引起，该基因编码ORNT1（线粒体鸟氨酸转运蛋白1），参与尿素循环和鸟氨酸降解途径。

实验

偶发性或餐后高氨血症，持续性高鸟氨酸血症、同型瓜氨酸尿症三联征可以明确HHH综合征的诊断。

注意：可观察到不完全的代谢三联征，因为：（1）蛋白质摄入受限的患者在儿童早期可以无高氨血症; （2）由于学习障碍或入学困难而就诊的患者评估时仅存在  孤立的持续性高鸟氨酸血症; 或（3）低蛋白饮食时，尿同型瓜氨酸很少甚至没有。

 轻度到中度的偶发或餐后高氨血症 42例HHH综合症患者确诊时血氨浓度（2006年至2011年）总结见表1[Camacho et al 2006, Fecarotta et al 2006, Al-Hassnan et al 2008, Debray et al 2008, Mhanni et al 2008, Tessa et al 2009, Tezcan et al 2011].

在HHH综合征中，高氨血症的程度通常显著小于其它尿素循环障碍疾病，如OTC，ASS或CPS-1缺乏（参见 尿素循环障碍)

:注意：一旦给予蛋白质限制性饮食并用苯丁酸钠治疗 (参见 管理),患者 血氨浓度恢复正常。

注意：尽管蛋白质限制性饮食后，鸟氨酸浓度显著减少，但很少降至正常。

同型瓜氨酸尿症 (尿排泄同型瓜氨酸). 在HHH综合征患者中， 尿同型瓜氨酸浓度明显升高为其特征性生化改变； 然而，也存在例外：部分新生儿期发病者及蛋白质摄入受限者，尿同型瓜氨酸仅表现为轻度升高[Korman et al 2004, Valle & Simell 2001]。正常个体尿中检测不到同型瓜氨酸。

注意：（1）由于生产制造过程中赖氨酸的氨基甲酰化，婴儿配方食品中可能存在同型瓜氨酸，因此可能导致假阳性结果。 （2）由于实验室并不直接检测同型瓜氨酸浓度，因此尿甲硫氨酸排泄升高可以提示尿同型瓜氨酸排泄的增加，因为同型瓜氨酸和甲硫氨酸排泄峰重叠。  [Camacho et al 2006].

可以观察到的其他临床生化异常包括：

• 血浆谷氨酰胺浓度升高。 尤其在高氨血症期间，血谷氨酰胺浓度可显著升高。即使血氨恢复正常，谷氨酰胺浓度亦表现为轻度升高，约为正常上限1.5-2倍。
• 血赖氨酸浓度正常或下降。
• 尿液排泄增加：
  • 鸟氨酸.尿鸟氨酸排泄的程度似乎与鸟氨酸的血浆浓度不相关[Valle & Simell 2001]。
  • 乳清酸.尿乳清酸排泄的增加（乳清酸尿）因人而异，与高氨血症和代谢控制的水平无关。
  • 有机酸.部分报道记载了Krebs循环的组分（琥珀酸盐，柠檬酸盐，富马酸，α-酮戊二酸）和乳酸盐在尿排泄增加 [Korman et al 2004, Fecarotta et al 2006]。

同位素标记的14C-鸟氨酸在体外培养的皮肤成纤维细胞线粒体中运输。患者体外成纤维细胞培养发现大约75％-80％的鸟氨酸转运减少，暗示存在冗余转运体介导的残余转运 [Camacho et al 1999, Camacho et al 2003]。研究发现鸟氨酸转运能力，基因型和表型之间没有相关性[Camacho et al 1999, Camacho et al 2006]。可以通过研究同位素标记的14C-鸟氨酸在皮肤成纤维细胞中线粒体的转运明确HHH综合征的诊断。

检测策略

为了明确 先证者诊断， 首要的任务是血氨和血氨基酸浓度分析; 尿氨基酸分析; 尿有机酸分析; 和尿乳酸分析。

• 经典的代谢性三联征：偶发性或餐后高氨血症，持续性高鸟氨酸血症，同型瓜氨酸尿症利于明确HHH诊断。
• 当生化结果无法明确时，SLC25A15分子遗传学检测可被用于明确诊断：首先进行序列分析, 仅检测到一个或未检测到突变位点时，进行 缺失/重复序列分析。

新生儿筛查 (NBS). 在美国部分地区（包括加利福尼亚州、俄勒冈州、马萨诸塞州、密西西比州、内布拉斯卡州、纽约、北达科他州、宾夕法尼亚州、南达科塔、田纳西州）HHH综合症已经列入新生儿筛查项目。 然而，串联质谱检测（新生儿筛查的基本检测技术）在新生儿HHHS检测中结果并不可靠。 最近对位于加拿大北部萨斯喀彻温省的法国-加拿大和土著后代混合的独立人群进行研究，该人群对SLC25A15 致病突变p.Phe188del（c.562_564delTTC）具有高风险性，研究发现通过 分子遗传学检测确诊的HHHS婴幼儿，其MS/MS检测的新生儿样本中鸟氨酸水平正常 [Sokoro et al 2010].。这一发现表明在新生儿筛查采集血样本的时间阶段内鸟氨酸尚未升高。 

注意: 由于检测血鸟氨基酸（如精氨酸）的技术容易，HHHS检测包含在某些NBS项目中。直到 Sokoro 等[2010]的报道， NBS筛查HHH综合征的无效性才被人所知。因此，未来急需对通过NBS检测血鸟氨基酸浓度确诊的患者进行回顾性研究。

检测高危亲属是否为携带者首先需要明确致病基因

杂合子 (如亲本和 携带者同胞) 血和尿生化正常，因此， 分子遗传学检测是唯一可靠的携带者检测方法。

已知家族的致病突变，可以通过分子遗传学检测对高风险孕妇进行产前诊断。 

对高风险孕妇的植入前遗传诊断 (PGD) 需要事先确定家族中的致病突变。

临床描述

一般来说，高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH） 患者的发病年龄和临床表现存在差异。

发病可分为四个不同年龄段：新生儿，出生后前3年，儿童，青春期至成年期。

新生儿期发病者约占12％。通常产前和围产期进程并不复杂。新生儿发病的表现与其他新生儿期发病的尿素循环障碍疾病的表现类似： 出生后24-48小时内无明显症状，随后逐渐出现拒食、呕吐、嗜睡、低体温、和或呼吸急促等 高氨血症表现(见 表 1).

对新生儿期发病的HHHS患儿长期预后知之甚少：

• 1例初始血氨浓度为317μmol/ L的新生儿期发病患儿，其生后18个月时生长发育及神经影像检查正常。6岁时的脑影像学随访也是正常的。 [Salvi et al 2001].
• 新生儿期出现嗜睡和昏迷的女性双胞胎6岁时出现锥体束症[Tessa et al 2009]. 血氨浓度高（700μmol/ L）的孩子表现为癫痫发作和显著的智力缺陷，而具有较低血氨浓度（100μmol/ L）的孩子仅具有轻度认知损伤。
• 其他两例新生儿期发病患儿在青少年时期出现下肢锥体束征（反射亢进，阵挛，趾尖步态和/或痉挛性共济失调），神经影像学表现为中度皮层萎缩 [Salvi et al 2001]. 

婴儿，儿童和成人发病占约88％。 三岁及以前发病约40％，儿童期发病29％，和青少年至成年发病占约19％。[Salvi et al 2001, Korman et al 2004, Fecarotta et al 2006, Al-Hassnan et al 2008, Debray et al 2008, Mhanni et al 2008, Tessa et al 2009, Tezcan et al 2011].

该组患儿就诊的目的是为了发现伴或不伴肝功能异常的轻度高氨血症相关的表现，为了评估有无发育迟缓，智力损害，学习障碍，反复呕吐，入学困难，共济失调或癫痫发作。

即使氨水平正常，初步评价过程中患儿的蛋白质不耐受史或神经症状暗示可能存在高氨血症（嗜睡，恶心，呕吐，食欲减退，头痛，情绪改变或行为改变）。一位受过大学教育的不伴有学习障碍，肝脏疾病，精神疾病或神经缺陷的成年期发病男性，在偏离素食后被诊断为HHH综合征 [Tezcan et al 2011].先前2例同胞成年期发病归因于温和性的突变表型，部分归因于坚持素食性饮食 [Tuchman et al 1990].

HHH综合征患者的认知发展可以正常，也可严重受损，大多数伴有轻度神经认知障碍。 部分报道指出青少年发病和成年期发病患者具有显著的神经缺陷，例如不伴有认知损伤的痉挛和共济失调。 值得注意的是，下肢锥体束征（反射亢进，痉挛、趾尖步态，和/或痉挛性共济失调）可以在初始诊断后数年发展。 [Salvi et al 2001, Debray et al 2008].

尽管早期检测和充足的代谢控制（即避免高氨血症），部分HHHS患者的神经症状继续恶化，可伴有进行性锥体束病和认知损害 [Debray et al 2008]。对部分儿童早期发病的患儿来说，步态异常和痉挛是主要的表现。

肝功能障碍，存在于20％-25％的  受影响个体中，通常表现为轻度凝血障碍和肝酶升高（AST和ALT），伴有或不伴有高氨血症。 少数报道中急性肝衰竭需要考虑肝移植[Fecarotta et al 2006, Mhanni et al 2008]。然而，病程初期表现出的肝功能障碍似乎不会引起长期并发症。一旦静脉输入葡萄糖和精氨酸，限制蛋白质摄入，肝功能障碍可消失[Korman et al 2004, Camacho et al 2006, Fecarotta et al 2006, Debray et al 2008, Mhanni et al 2008, Tessa et al 2009]。

 HHH综合征中的神经影像学已经显示出皮质或下丘脑萎缩，脱髓鞘，中风样病变和/或基底神经节钙化的证据 [Salvi et al 2001, Camacho et al 2006, Al-Hassnan et al 2008].

基因型与表现型关系

SLC25A15 (ORNT1)基因型与HHH综合征的临床或生化 表型不相关。 利用体外细胞培养和脂质体重建技术对SLC25A15等位基因变异型进行功能研究，结果显示 基因型与表现型没有相关性 [Fiermonte et al 2003, Camacho et al 2006]: 部分SLC25A15错义突变 和无义突变 (p.Phe188del, p.Thr32Arg, 和 p.Gly190Asp) 残留轻度功能，其他(p.Gly220Arg, p.Arg179Ter, p.Gly27Arg, p.Arg275Gln, 和p.Arg275Ter) 则无功能。携带完全无功能的SLC25A15突变患者不伴有新生儿期高氨血症。

命名

因为该病为鸟氨酸代谢途径受阻，Vivian Shih, MD 于 1969将其命名为高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症 (HHH) ，其生化表现与已证实的肝鸟氨酸转氨酶缺陷症患者不一致。

1999年，编码ORNT1蛋白的 基因ORNT1（现在称为SLC25A15）被发现，ORNT1缺陷症被首次引入，并与HHH综合征互换使用。

发病率

自Shih 等人[1969]首次描述HHH综合症以来，文献报道了约85例HHH综合症患者。

虽然HHH综合症的在人群中的发病率未知，但此病在 法裔加拿大人中发病率最高，因为LC25A15  创始突变 c.562_564delTTC (p.Phe188del)存在于该群体中[Camacho et al 1999, Debray et al 2008]. 最近的一项研究表明，在北萨斯喀彻温法裔加拿大和土著后代混合的独立人群中，HHH综合征的发病率为1:5500 [Sokoro et al 2010].。

日本和意大利人是诊断HHH综合症的第二大人群，具有多种SLC25A15致病突变。

初步诊断后评估

为了明确HHH综合症患者的疾病程度，建议进行下列评估：

•  受影响个体的神经认知评估，包括脑成像
• 评估学校的表现，注意可能的学习障碍

对症处理

HHH综合症个体管理中最重要的是快速控制可能由饮食（如蛋白质摄入）、感染、禁食、损伤的改变或无明显诱因引起的高氨血症发作。 受影响个体的长期管理应着重于预防高氨血症的发作，并试图降低血鸟氨酸水平。

至关重要的是，HHH综合征患者的急性期和长期管理应有代谢疾病专家参与。

急性高氨血症的治疗. 评估血氨浓度，生化全套，动脉血气（ABGs），全血细胞及异常细胞计数（以评估感染过程），尿分析，尿和血氨基酸、尿乳清酸。

血氨浓度≥100-125μmol/ L（约2倍参考值）应立即治疗

禁食直到患者的病情稳定，因为高氨血症和或静脉给予的祛氨药物（作为氮清除疗法的一部分）可以诱导呕吐。这也禁止了所有蛋白质摄入。

在两次维持治疗时，初始静脉内应输注10％葡萄糖（含有1/4生理盐水和20mEq/L KCl），每两个小时或在有神经状态改变时监测血氨和葡萄糖/Na/K/Cl/CO2浓度。重要的是注意患者对血氨浓度升高时表现出不同的神经学反应：与具有尿素循环障碍疾病如OTC缺乏或ASS缺乏的患者相比，HHH综合征患者更可能对初始静脉输注右旋糖有反应并使血氨浓度达到正常。如果临床状态没有改善，补充输注精氨酸和氨祛除药物。

遵循已发布的急性高氨血症发作的治疗方案，该方案与OTC缺乏的方案类似 [Brusilow & Horwich 2001]。这些方案包括补充精氨酸，静推和维持输注氨去除药物如苯甲酸钠和苯乙酸钠。新英格兰代谢计划协会拥有一套完整的 治疗方案和算法，可以免费获得并且容易获得。

给出初始剂量的精氨酸，苯甲酸盐和苯乙酸盐 (参见 表3)

如果血氨水平稳定，则在24小时内输注上述同样浓度的精氨酸，苯甲酸盐和苯乙酸盐溶液。

注：精氨酸和氨去除药物的所有制剂应进行多次检查，剂量过高有药物毒性，剂量过低则无法控制CNS氨毒性。如果不能获得苯甲酸钠或苯乙酸钠溶液，应立即输注精氨酸。

血液透析. 如果上述高氨血症的治疗失败，如果血氨浓度增加和/或如果神经症状恶化，则应当迅速开始血液透析以清除循环中的氨。在血液透析期间应继续输注精氨酸，苯甲酸盐和苯基乙酸盐。

如果分解代谢状态持续存在，可以延长透析。

营养. 初次入院后24-36小时，患者应开始接受静脉营养，静脉营养成分仅包括每天需要的必需氨基酸，肉碱，维生素和脂质，以避免分解代谢延长高氨血症。 注意：应避免使用非必需氨基酸（即谷氨酰胺，脯氨酸和甘氨酸），因为它们会增加已经受损的尿素循环的氮负荷。

预防

HHH综合症患者应根据年龄维持相应的蛋白限制性饮食，对于婴儿和儿童，应限制蛋白质膳食以控制高氨血症，但也应满足其正常生长和发育。

• 对某些患者来说，给予只提供必需氨基酸和其他营养补充剂的Cyclinex®-1（婴儿和儿童）或Cyclinex®-2（成人）配方的 膳食补充对其有帮助。
• 补充0.17 g/kg/day or 3.8 g/m2/day的瓜氨酸优于精氨酸，因为瓜氨酸接受天冬氨酸（通过精氨基琥珀酸合酶反应），使每个循环消除两个氨基。 此外，精氨酸补充和下肢痉挛状态的进展之间可能存在关联 [HHH International Round Table, Roma 2006, unpublished].
• 苯丁酸钠（Buphenyl®）剂量 为450-600 mg/kg/day ，分三次服用。 苯丁酸钠最初进入线粒体，在其中进行β-氧化产生苯基乙酸。
• 当血浆赖氨酸浓度低时，补充赖氨酸。 血赖氨酸浓度偏低与生长和发育延迟相关
• 血氨，谷氨酰胺，精氨酸和必需氨基酸的浓度应保持在正常范围内。 
  注意：（1）在遵循膳食管理的情况下，尽管升高的血鸟氨酸浓度可能会显著下降，但较少达到正常。 （2）即使没有高氨血症发作，受影响的个体的神经系统并发症可能会继续发展，如痉挛或学习障碍。 通过限制蛋白摄入来保持尽可能低的血鸟氨酸浓度可以防止一些进行性神经系统并发症的发生。

肝移植不适用于HHH综合征的患者。 因为SLC25A15基因和鸟氨酸降解途径在所有组织（如脑，肾脏）和大多数细胞类型（如星形胶质细胞，成纤维细胞）中表达，所以肝移植可以纠正高氨血症，但是它不会纠正组织特异性的代谢异常，而组织特异性的代谢异常促进了神经病理学。

3例具有急性爆发性肝衰竭和凝血病的HHH综合征患者在限制蛋白质饮食和补充精氨酸或瓜氨酸后病情迅速稳定  [Fecarotta et al 2006, Mhanni et al 2008]。

监测

对HHH综合征患者的监测需要普通儿科医生或成人医生和代谢专家的共同努力。

• 确诊后对儿童的身高，体重和头围进行常规评估直至青春期。
• 血氨浓度，血和尿氨基酸浓度，尿有机酸和尿乳清酸需要根据年龄和代谢失调病史进行常规监测。
  • 必需氨基酸的血浆浓度偏低可能引发分解代谢状态，需要重新调整饮食/配方。
  • 血赖氨酸浓度降低可能导致婴儿生长和发育的延迟。
• 父母应警惕婴儿和小孩的情绪，行为，饮食和/或呕吐发生的微妙变化，这可能表明谷氨酰胺和氨的血浆浓度正在增加。
• 监督患儿学校的表现，因为学校表现不佳可能导致自卑和/或行为问题，可能影响到蛋白质限制性饮食的依从性。
• 即使代谢控制最佳时，也要周期性进行神经系统评估，以监测神经系统恶化情况。

避免的因素/环境

 避免以下情况：

• 摄入过量膳食蛋白
• 非处方蛋白质补充剂，如那些用于增加运动方案中骨骼肌大小的蛋白质补充剂
• 在疾病或体重减轻期间延长禁食
• 使用静脉注射类固醇
• 丙戊酸，其加剧尿素循环障碍中的高氨血症
• 暴露于传染病

风险亲属评估

如果家族中的致病突变是已知的，使用分子遗传测试来阐明高危亲属的遗传状态，以期早期（甚至在症状发生之前）诊断和治疗。 注意：无症状者血鸟氨酸浓度和尿中乳清酸和同型瓜氨酸的排泄可能是不可靠的。

以 遗传咨询  为目的的有关高危亲属的检测问题，请参考遗传咨询。

妊娠管理

没有HHH综合征女性患者怀孕的报道。 Rebecca Mardach，MD（Kaiser Permanente，Los Angeles）向作者提供了一名健康男孩的信息，该男孩由一位20多岁无临床症状的女性在平静怀孕后生下。该女性在13岁时因为她的5岁同胞患病而被诊断为HHH综合症 [Camacho et al 2006]。 在她怀孕期间，孕妇一直维持允许正常胎儿发育和产妇健康的蛋白质和瓜氨酸水平; 并定期检测血尿氨基酸，乳清酸，血氨和尿有机酸浓度。

没有良好控制的流行病学研究有关苯甲酸钠，苯乙酸或苯丁酸在人类怀孕期间对胎儿的影响。然而，据报道，苯甲酸钠导致斑马鱼幼虫畸形和神经毒性/肾毒性 [Tsay et al 2007]，可能存在大鼠致畸性 [Minor & Becker 1971, Onodera et al 1978]。 作为已知的分化剂，苯基丁酸钠具有组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂的作用， 能够改变胎鼠 基因表达而有致畸性 [Di Renzo et al 2007]。

FDA已经将苯甲酸钠和苯乙酸钠列入到怀孕C类药物中。（“尽管有潜在风险，潜在的受益可能需要在怀孕妇女中使用该药物”）。理论上，在怀孕期间特别是在孕早期应避免使用苯甲酸盐/苯乙酸盐，特别是苯基丁酸钠。 使用时应该咨询代谢遗传学专家并对每个人（利益/风险比）进行评估。尽管已有在11至33周妊娠期间利用苯丙酸钠对OTC缺乏症妇女进行应用的成功报道，仍建议谨慎使用，必要时建议替代使用苯甲酸钠 [Redonnet-Vernhet et al 2000]。Mendez-Figueroa 等人 [2010]报道了少数OTC缺乏症女性，在不应用氨祛除药物的情况下成功完成了妊娠，这项研究还 报道了使用苯甲酸钠来治疗1例产程中出现轻度高血氨的OTC缺乏症孕妇。

对HHH综合症患儿进行专业护理不是必要的。

治疗研究

搜索 ClinicalTrials.gov获取广泛疾病和病症的临床研究信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传方式

（HHH）综合征以 常染色体隐性方式遗传。

家庭成员的风险

先证者父母

• 受影响儿童的父母是杂合子（即携带一个等位基因突变）。
• 杂合子（携带者）不具有在纯合子中观察到的任何临床生化表现； 因此，它们在临床上无症状。

先证者同胞

• 在受孕时，受影响个体的每个同胞有25％的机会受到影响，50％的机会成为无症状 携带者，25％的机会完全正常。
• 已知同胞不是患者，那他/她作为 携带者的风险是2/3。
• 杂合子（携带者）无症状。
• 鉴于具有相同SLC25A15致病突变的个体存在明显的表型差异，两个受 影响的同胞可能具有完全不同的临床结果。

先证者后代

HHH综合征患者的后代是SLC25A15中 致病突变的杂合子（携带者）。

其他家庭成员

每个先证者父母的同胞是携带者的风险为50％。  

携带者测试

如果已经确定了家族中的致病突变，则可以对高危家族成员进行携带者检测。

相关遗传咨询问题

参见管理，对高危亲属进行风险评估的目的是早期诊断和治疗。

应当告知父母，相同SLC25A15致病突变的同胞之间存在显著表型差异[Camacho et al 2006, Debray et al 2008, Tessa et al 2009].

家庭计划

• 确定遗传风险，明确携带者状态和讨论产前检查可用性的最佳时间是在怀孕前。
• 向患者，携带者或有风险成为携带者的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生殖技术的选择）是适当的。

DNA 库用来储存DNA（通常从白血细胞中提取）以备将来使用。检测方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来很可能会得到改善，所以应考虑对患者储存DNA。

产前检查和植入前遗传诊断

一旦在受影响的家庭成员中明确了SLC25A15致病突变，当怀孕的风险增加时，可能需要选择产前诊断和 植入前遗传诊断。

产前诊断在有治疗可能的疾病（如HHH综合征）中的运用并不常见。医学专业人员和家人内部对产前诊断的应用看法可能存在差异，特别是当产前诊断的目的是为了终止妊娠而不是早期诊断时。 虽然关于产前诊断的决定是父母的选择，但是这些问题应该得到适当的讨论。

分子遗传病理学

在肝门静脉区域（门静脉，动脉和胆管区域中的肝细胞）内线粒体膜上的鸟氨酸转运减少，破坏了尿素循环中鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）反应，引起偶发性或餐后高氨血症（ 图1）。 尽管线粒体内膜对溶质不可渗透，但是HHH综合征的患者主要在婴儿期和儿童期就诊，且在初诊时血氨正常或轻度升高[Brusilow & Horwich 2001, Valle & Simell 2001, Palmieri 2008]。

图1.

由于线粒体鸟氨酸转运蛋白（ORNT1;由SLC25A15编码）缺陷，HHH综合征中的生化途径被区分，导致黑色矩形中标记的代谢物的异常堆积 (更多.).

SLC25A15在肝中心区域（围绕中心静脉的肝细胞）和大多数外周组织（即脑，肾，睾丸）和细胞 （即皮肤成纤维细胞，星形胶质细胞）中也表达，在这些部位鸟氨酸通过线粒体鸟氨酸氨甲酰转移酶（OAT）分解成脯氨酸和谷氨酸，因此血浆鸟氨酸浓度慢性升高（150-1,200μmol/ L）， 细胞质鸟氨酸升高导致高鸟氨酸血症和多胺生物合成增多（图1）。 有时在具有回旋形萎缩（OAT缺陷）的个体中可以观察到相似的血鸟氨酸的升高， 回旋形萎缩是一种伴眼科症状的遗传疾病。 [Valle & Simell 2001].

在缺乏鸟氨酸转运入线粒体基质的情况下，线粒体内氨基甲酰磷酸不能充分利用而积累，导致同型瓜氨酸尿症出现。过量的氨基甲酰磷酸酯与线粒体内赖氨酸缩合形成同型瓜氨酸或旁路胞质嘧啶生物合成途径增加，导致尿乳清酸和尿嘧啶的排泄增多（图1）[Valle & Simell 2001]。

鉴于线粒体内膜通透性差，认为具有ORNT1冗余功能的线粒体蛋白是造成HHH综合征的晚期发病和可变临床表型的部分原因。 患者成纤维细胞培养和肝脏中的残余鸟氨酸转运体印证了HHH综合征中基因冗余的概念。 两个额外的线粒体鸟氨酸转运蛋白SLC25A2（ORNT2） [Fiermonte et al 2003]和SLC25A29（ORNT3）被认为介导HHH综合征中的残留鸟氨酸转运，并可用作修饰基因 [Camacho et al 2003, Camacho & Rioseco-Camacho 2009]。这些鸟氨酸转运蛋白具有另外的功能，例如转运D-和L-组氨酸，L-高精氨酸，D-和L-氨基酸（ORNT2） [Fiermonte et al 2003]和肉碱/酰基肉碱（ORNT3） [Camacho & Rioseco-Camacho 2009]。

HHH综合征属于尿素循环障碍疾病，其中枢神经系统（CNS）的细胞病理生理学归因于升高的氨和谷氨酰胺对星形胶质细胞的毒性作用，包括渗透性肿胀，肌酸代谢异常，细胞生物能量学，线粒体功能障碍和谷氨酰胺-谷氨酸循环中的改变[Braissant 2010, Sofroniew & Vinters 2010]。这些细胞病理生理变化可能导致CNS变化，包括萎缩，脱髓鞘或中风样病变 [Enns 2008, Gropman 2010]。然而，HHH综合症的病理学不仅仅归于高氨血症，因为早期诊断并维持良好的代谢水平的个体在初诊后数年其神经症状仍进行性进展。值得注意的是，进行性椎体束征也可见于 精氨酸酶缺乏症 [Rodes et al 1987, Debray et al 2008]。

因为ORNT1还作为阳离子氨基酸转运蛋白，所以可以认为 ORNT1生理功能的中断，包括参与线粒体蛋白合成，参与精氨酸和赖氨酸代谢，聚胺的合成，也属于HHH综合征的病理生理机制 [Palmieri 2008]。值得注意的是，最近的研究已经证明，过量的鸟氨酸和同型瓜氨酸可以引起蛋白质和脂质氧化，以及干扰破坏大鼠脑生物能量学，氧化磷酸化和Krebs循环功能 [Viegas et al 2011]。

造成HHH综合症的另一机制是肌酸的合成：鸟氨酸负性调节L-精氨酸:甘氨酸脒转移酶（AGAT）的活性，该酶催化肌酸合成的第一步 [Valle & Simell 2001]。 尽管先前有报道称两个HHH综合征患者肌酸排泄低，但是由于线粒体和细胞质中AGAT亚型的定位和活性存在差异，鸟氨酸对HHH综合症中AGAT功能的负性调节不如OAT缺乏症显著  [Humm et al 1997]。（参见肌酸缺乏综合症）

基因结构。SLC25A15（以前的ORNT1）包含八个外显子 (NM_014252.3)。

开放阅读框 (ORF)由外显子2至7编码 [Tsujino et al 2000, Camacho et al 2006]。 外显子1编码5'UTR的部分， 外显子8仅编码3'UTR的一部分。

至少八个未加工的SLC25A15假基因位于不同的染色体上： 染色体3 (AC073022.12)，10 (AC027723.2)，13 (AC018739.4和AL356259.11)，16 (AC141274.1)， 21 (AF254982.4)，22 (NW_001838735.2)和Y (AC019099)。 虽然这些未加工的SLC25A15假基因具有几个外显子的截短区域，但它们一致具有外显子6和7的超过90％的保守区。关于 基因和蛋白质信息的详细概述，参见表A，基因。

致病性等位基因突变。已经报道了大约20种SLC25A15致病性等位基因突变，形成 错义和无义突变，框内缺失。10个其他等位基因突变可导致 剪接错误，微缺失和插入 [Debray et al 2008, Tessa et al 2009]。 几乎所有突变基因都发生在外显子2至7中，对应于SLC25A15的编码区内。

外显子5突变频率最高。 重要的是， 外显子5编码第四个跨膜结构域，其形成SLC25A15转运蛋白溶质（鸟氨酸，赖氨酸和精氨酸）识别位点的一部分 [Palmieri 2008]。 两个最常见的致病突变发生在这个区域[Camacho & Rioseco-Camacho 2009]：

• c.562_564delTTC (p.Phe188del),主要在加拿大法裔人中发现，该人群是HHH综合征的主要发病人群 (~50%)。
• c.535C>T (p.Arg179Ter), 似乎在日本和中东后裔个体中盛行 [Miyamoto et al 2001, Tessa et al 2009]。

其他突变参考 表 5 (pdf)。