临床特点. TUBB4A相关脑白质营养不良是一组表型谱系疾病，其MRI最严重可表现为伴基底节和小脑萎缩的髓鞘形成低下（hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum，H-ABC），最轻可为孤立的髓鞘形成低下。 逐渐出现的神经系统表现累及锥体束（痉挛状态、深腱反射活跃和Babinski征阳性）、锥体外系（僵硬、肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、动眼危象和口 周运动障碍） 、小脑（共济失调、意向性震颤、辨距不良）和 延髓功能（构音障碍、发音困难和吞咽功能）均受累。 认知受到不同程度的损害，通常比运动功能 受累程度轻。 通常情况下，MRI表现为H-ABC的患者在儿童早期（一岁至三岁）发病，MRI表现为孤立性髓鞘形成低下的患者在儿童晚期或成年后发病。 病情进展速度随疾病严重程度而变化。

诊断/检测.  具有特征性临床和MRI表现，并且分子遗传学检测发现杂合的TUBB4A致病性变异的先证者，可明确诊断。

管理. 对症治疗：对导致功能受限的痉挛进行医疗管理和物理治疗；对肌张力障碍进行医疗管理，并且-当医疗管理效果不佳时-可能需要手术干预。吞咽功能障碍的患者可能需要使用胃造瘘管进行喂养。按常规方式治疗癫痫、便秘和胃食管反流病。

预防继发性并发症：补充钙和维生素D预防骨质疏松；注意行动减少患者的皮肤护理，并经常更换体位，防止出现褥疮；每年进行流感疫苗接种；使用常规跌倒预防策略、自适应设备（如轮椅和助步器）和物理治疗来帮助预防继发性损伤。

监测：常规评估（1）吞咽和喂养，以减少误吸风险；（2）营养，预防营养不良；（3）矫形和关节完整性，以检测关节脱位和脊柱侧凸。 至少每年进行一次：（1）医学评估，以评估体重和药物；（2）职业治疗、物理治疗、言语治疗、康复医学等方面的专家评估。 每年进行神经学评估以检测出现的并发症。

遗传咨询. TUBB4A相关脑白质营养不良为常染色体显性遗传疾病。 大部分受累的个体患病是由de novo致病性变异引起的。若先证者的父母无临床症状，那么先证者同胞受累的风险低，但仍大于一般人群，因为先证者的父母一方可能存在胚系嵌合或体细胞和胚系嵌合。 尚无TUBB4A相关脑白质营养不良患者生育的报道。

提示性表现

当患者具有以下临床和脑MRI表现时，应考虑TUBB4A相关脑白质营养不良，这些表现描述了两种髓鞘形成低下表型。

临床表现

•  婴儿或儿童期发病
• 运动发育迟缓
•  存在锥体征和锥体外系体征
•  步态共济失调和小脑功能障碍
•  构音障碍、失音或“耳语”发音困难

 脑MRI表现

• 伴基底节、小脑萎缩的髓鞘形成低下(H-ABC) [van der Knaap et al 2002、Sasaki et al 2009、Blumkin et al 2014、Ferreira et al 2014、Hamilton et al 2014、Sagnelli et al 2016、Tonduti et al 2016]的特点为（图 1）：
  • 基底节进行性萎缩，以新纹状体（即壳核和尾状核）为主，常伴随着壳核体积的明显减小（随病情进展可消失），尾状核头部受累程度较轻。丘脑和苍白球通常不会受累。 需注意的是，尽管许多H-ABC表型患者到2岁时壳核的变化已很明显，但在一些儿童中这种变化可能直到儿童晚期才出现。
  • 大脑白质区域，包括幕上白质、胼胝体和内囊在内，出现弥漫性髓鞘形成低下，表现为T2加权像轻度高信号、T1加权像典型的等信号或轻度高信号
  • 与灰质结构相比，小脑白质T1加权像呈等信号或轻度高信号或低信号。蚓部受累为主的小脑萎缩是H-ABC常见的、但并非必不可少的临床特征。
• TUBB4A相关的孤立髓鞘形成低下的特点是小脑可受累或不受累，并且新纹状体受累不明显[Pizzino et al 2014、Purnell et al 2014]。

图 1.  MRI表现A. 与灰质结构相比，小脑白质T1加权像呈等信号或轻度高信号或低信号；小脑萎缩蚓部受累明显。 脑干信号无特殊改变（更多...）

建立诊断

当先证者具有特征性临床和MRI表现以及分子遗传学检测（见表 1）发现杂合TUBB4A 致病性变异，则可明确TUBB4A相关脑白质营养不良的诊断。

根据患者表型，可选择的分子遗传学检测方法包括基因靶向检测（多基因包或单基因检测）和基因组检测（全基因组测序）。

基因靶向检测需要临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不需要。 由于TUBB4A相关脑白质营养不良的表型较为宽泛，因此具有提示性表现中所描述的特征性表现的儿童可能通过靶向基因检测（见选项 1）而获得诊断，而那些表型轻微、难以与许多其他遗传性髓鞘形成低下性脑白质营养不良相鉴别的儿童更可能通过基因组检测而明确诊断（见选项 2）。

临床描述

TUBB4A相关脑白质营养不良通常在1岁至3岁之间起病；表型严重的患者可在几个月龄时起病[van der Knaap et al 2002]，而一些孤立的髓鞘形成低下患者可在儿童晚期或成年后起病[Hamilton et al 2014、Pizzino et al 2014、Shimojima et al 2015]。

本病为进展性病程；进展速度随疾病严重程度而变化。男性和女性同等受累。

临床表现包括以下内容。

运动发育迟缓. 有些儿童在一段正常的运动发育期后出现倒退[van der Knaap et al 2002]。

认知功能障碍. 认知受到不同程度的影响，但通常不如运动功能受累严重。学习困难较常见；社会意识通常不受累。

锥体束受累. 通常在儿童早期出现双侧或单侧上运动神经元功能障碍（痉挛状态、深腱反射活跃和 Babinski征阳性）[Mercimek-Mahmutoglu et al 2005, Wakusawa et al 2006]。

值得注意的是，一些存在杂合TUBB4A致病性变异和痉挛性截瘫的患者的脑MRI上显示轻度白质改变[Kancheva et al 2015]，这扩大了TUBB4A相关脑白质营养不良的表型谱。但是迄今为止，对未分类的遗传性痉挛性截瘫患者进行分子遗传学检测尚未普遍检测出杂合TUBB4A致病性变异[Kumar et al 2015]。

锥体外系受累是由新纹状体受累引起的，包括僵硬、肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、动眼危象和口周运动障碍。锥体外系特征 - 特别是偏身肌张力障碍 - 可能是本病的首发表现。锥体外系特征可能因体位变化或视觉和听觉刺激而加重。

步态功能障碍. 虽然部分患者可获得独立行走的能力，但许多患者从不来不能独走。步态不稳和跌倒较常见。

小脑征包括共济失调、意向性震颤、辨距不良和眼球震颤。

构音障碍、发音困难和吞咽功能障碍. 随着病情进展，患者逐渐出现交流和喂养困难，许多患者需要胃造瘘管进行喂养。

其他不太常见的表现（在病情严重者中出现）包括以下方面[van der Knaap et al 2002、Sasaki et al 2009、Simons et al 2013、Ferreira et al 2014、Hamilton et al 2014]：

• 
  小头
• 
  矮小
• 
  癫痫
• 
  视力差
• 
  听力丧失
• 
  由于运动功能障碍和体位不当导致的脊柱侧凸和关节脱位
• 
  低促性腺激素性性腺功能减退症（在1个患者中出现）[Tonduti et al 2016]

I
TUBB4A致病性变异嵌合体者. 值得注意的是，少数TUBB4A相关髓鞘形成低下患者的无症状父母是TUBB4A致病变异的嵌合体[Simons et al 2013]。

神经生理学研究

• 
  脑电图（EEG）通常正常或表现出慢背景波。
• 
  肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）正常。
• 
  脑干诱发电位（BSEP）通常延迟。
• 
  视觉诱发电位（VEP）通常正常。
• 
  体感诱发电位（SEP）在某些患者中存在传导延迟[van der Knaap et al 2002]。

实验室结果.  脑脊液（CSF）分析通常正常[van der Knaap et al 2002]。值得注意的是，在一些患者中可观察到CSF中5-甲基四氢叶酸降低，同时伴血浆中叶酸正常、CSF中5-MTHF还原酶正常或CSF中高香草酸降低[Tomás-Vila et al 2014, Tonduti et al 2016]；这些异常并未被广泛描述[Mercimek-Mahmutoglu & Stockler-Ipsiroglu 2007]，因此认为它们不是原发性代谢缺陷。

基因型-表型关联

四种TUBB4A致病性变异一直与特定的表型相关联：

• 
  c.745G>A. 对具有经典H-ABC MRI表现的患者进行初始研究发现，所有患者都有这个TUBB4A致病性变异[Simons et al 2013]。此后发现具有经典H-ABC表型（表 2）的患者不只存在这一种变异，也有其他致病性变异[Hamilton et al 2015]。
• 
  c.730G>A. 具有这种致病性变异的患者表现为典型的H-ABC表型，但是髓鞘缺乏更严重并且病程进展更快[Carvalho et al 2015]。
• 
  c.785G>A和c.1228G>A. 在一些不伴基底节萎缩的髓鞘形成低下患者中发现了这些变异[Ferreira et al 2014, Hamilton et al 2014, Miyatake et al 2014]。

外显率

.
本病的外显率尚未知，可能为100％。

.值得注意的是，一些TUBB4A相关髓鞘形成低下患者的无症状父母是TUBB4A致病性变异的嵌合体[Simons et al 2013]。

患病率

本病确切的患病率尚未知；迄今为止已有71个受累个体被报道。

初诊后评估

为明确TUBB4A相关脑白质营养不良患者的疾病严重程度和治疗需求，建议进行以下评估[Van Haren et al 2015]：

• 
  由儿科神经学家评估是否有发育迟缓、痉挛和锥体外系运动障碍表现
• 
  评估发育里程碑和认知功能
• 
  物理治疗师评估功能障碍和设备需求
• 
  评估言语（交流）和喂养（吞咽）
• 
  听力评估
• 
  骨科评估是否有脊柱侧弯和/或关节畸形的表现，特别是有严重肌张力障碍的患者
• 
  向临床遗传学家和/或遗传咨询师进行咨询

对症治疗

虽然TUBB4A相关脑白质营养没有治愈性治疗方法，但可以通过以下方式改善患者生活质量。

• 
  影响功能的痉挛会导致关节挛缩和脊柱侧弯；两者都需要物理治疗（拉伸和定位）和医疗管理。 可以口服GABA激动剂如巴氯芬和地西泮。在某些情况下，可考虑使用鞘内巴氯芬泵。 肌内注射肉毒杆菌毒素可能对局灶性痉挛有帮助。
• 
  肌张力障碍可以用以下方式进行管理：
  • 
    当肌张力障碍与痉挛有关时，可使用巴氯芬或肌内注射肉毒杆菌毒素；
  • 
    苯海索或丁苯那嗪；
  • 
    高剂量的左旋多巴和卡比多巴 [Wakusawa et al 2006, Tonduti et al 2016]。
• 
  当通过医学管理难以治疗肌张力障碍时，可考虑使用巴氯芬泵。 值得注意的是，迄今为止尚未在TUBB4A相关脑白质营养不良中进行深部脑刺激研究。
• 
  吞咽功能障碍患者可能需要胃造瘘管进行喂养，以减少误吸的风险。
• 
  构音障碍患者可能需要增强的交流工具。
• 
  有癫痫发作时应使用抗痫药物。
• 
  便秘通常是神经功能障碍和肠道蠕动差引起的，可以通过饮食、泻药和大便软化剂治疗。
• 
  胃食管反流病较常见，在疼痛评估时应考虑到这一点。
• 
  通过使用助步器或轮式移动设备和其他必要的设备提高患者的实践能力。
• 
  经常需要学校的安排，如个性化的教育计划。有了这样的安排，很多经典型H-ABC表型的孩子许多年都表现得和同年级水平一样或接近同年级水平，尽管后期可能会出现认知能力下降。
• 
  家庭支持和倡导团体可以为受累的个体提供必要的社会心理支持。

继发性并发症的预防

以下建议-基于共识-是针对所有脑白质营养不良患者制定的[Van Haren et al 2015]。

• 
  补充钙和维生素D预防骨质疏松
• 
  皮肤护理并经常更换体位，以帮助预防行动减少患者出现褥疮
• 
  每年进行流感疫苗接种
• 
  防摔策略、自适应设备（如轮椅和助步器）和物理治疗（增加力量），以帮助预防继发性损伤

监测

适当的监测内容如下：

• 
  常规评估患者的吞咽、喂养和营养，以减少误吸风险、预防营养不良
• 
  至少每年进行1次：
  • 
    医疗评估，包括体格检查，以评估体重和药物
  • 
    职业治疗、物理治疗、言语治疗和康复医学等方面专家的评估
  • 
    骨科医生评估脊柱侧凸和关节脱位
• 
  每年进行一次神经系统估评估，评估患者的症状和任何新出现的并发症

亲属风险评估

对高危亲属进行检测以进行遗传咨询等相关问题，见遗传咨询。

仍在研究阶段的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov获取多种疾病和病症的临床研究信息。

遗传模式

TUBB4A相关脑白质营养不良的遗传模式为常染色体显性遗传 。

 家庭成员风险

先证者的父母

• 
  大多数TUBB4A相关脑白质营养不良的先证者患病是由新生的 致病性变异引起的。
• 
  建议对存在新生的 致病性变异的先证者父母进行包括分子遗传学检测在内的评估。
• 
  如果父母双方的白细胞内均未检测到先证者存在的TUBB4A致病性变异，可能的解释包括先证者存在新生的 致病性变异或父母一方为嵌合体[Simons et al 2013]。
• 
  如果TUBB4A致病性变异首次出现在父母一方，那么他或她可能是该变异的胚系嵌合或体细胞和胚系嵌合，并且无症状[Simons et al 2013]。

先证者的同胞

• 
  先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状态。
• 
  由于迄今为止报道的大多数TUBB4A相关脑白质营养不良症病例均是由新生的 致病性变异引起的，因此推测先证者同胞的风险低，但是大于一般人群风险， 因为父母一方可能存在胚系嵌合或体细胞和胚系嵌合。
  • 
    曾有一个家系中同胞再次患病的报道，发现无症状的母亲为TUBB4A致病性变异的嵌合体[Simons et al 2013]。

先证者的子代.  TUBB4A相关脑白质营养不良患者的每个孩子都有50％的概率遗传TUBB4A致病性变异；但是，尚无TUBB4A相关脑白质营养不良患者生育的报道。

其他家庭成员. 鉴于迄今为止报道的大多数TUBB4A相关脑白质营养不良先证者患病均是由de novo TUBB4A致病性变异引起的，推测其他家庭成员的患病风险低。

遗传咨询相关问题

 家庭计划

• 
  最好在怀孕前明确遗传风险并讨论产前检测的适用性。
• 
  可向受累个体父母提供遗传咨询（包括讨论子代的潜在风险和生育选择）。

DNA存储即储存DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 检测方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来都可能会有所改善，因此受累的个体应考虑储存DNA。

 产前检测和植入前遗传诊断

一旦明确了受累家庭成员的TUBB4A致病性变异，即可对风险较高的孕妇进行产前检测和植入前遗传诊断。

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 修订记录

• 
  2016年11月3日（bp）审阅稿在线发布
• 
  2016年1月2日（av）提交原文