提示性症状

 提示可能为16p12.2微缺失的临床症状包括：

• 发育迟缓
• 轻到中度的智力障碍
• 语言发育迟缓的
•  精神及行为异常，包括狂躁症，抑郁症及精神分裂
• 没有固定模式 轻度 异形面容。
• 先天性心脏病
•  睡眠紊乱
•  癫痫
• 有学习困难或者精神问题的家族史

诊断的确立

16p12.2微缺失诊断的确立是发现在 染色体16p12.2存在520Kb的 杂合性缺失（见 表1和 分子遗传学）

复发性16p12.2微缺失为包含7个已注释基因或者转录本的染色体片段的缺失（见 分子遗传学）。该复发性缺失位于包含6个基因片段性重复（定义为（大于1Kb）且一致性大于90%的重复序列)的侧翼（见 分子遗传学）。目前尚未清楚16p12.2微缺失中的基因是如何引起临床表型。

16p12.2微缺失可通过全基因组或者是针对缺失区域序列拷贝数的靶向 缺失分析方法来检测

• 基因组微阵列分析技术。 染色体微阵列分析（CMA）使用寡核苷酸阵列或者SNP 基因分型芯片，可检测先证者中常见的 缺失。确定16p12.2区域缺失大小的精确性依赖于所使用的微阵列类型及探针密度。
• 靶向 缺失分析，包括荧光原位杂交（FISH）和多重链接-依赖探针扩增（MLPA），可用于临床上怀疑为该缺失的检测或者是基因组微阵列分析后的验证。

临床症状描述

 由于16p12.2微缺失表现度的异质性，在 染色体微阵列分析应用于遗传学诊断之前该变异还不被认知。在评价那些的通过染色体微阵列分析的智力障碍和发育迟缓[ Girirajan et al 2010, Cooper et al 2011] 及精神分裂的患儿时，较大的偏差使得建立精确的表型与16p12.2微缺失的关系很困难( Table 2)。

上述表型来源于一项对23个非亲关系的16p12.2微缺失先证者的临床遗传学队列研究得出的结果[ Girirajan et al 2010].，群体的差异性可能会使某些表型产生偏差。

发育迟缓。Girirajan 等人 [2010] 报道，所有16p12.2微缺失的患者都表现出轻至重度的发育迟缓。所有大于12月龄的患者表现出语言发育延迟；某些患者在儿童期或青春期仍存在语言困难。运动发育也受影响，很多患者有全面发育迟缓的问题。

然而，有报道发现患有心脏病的该缺失患者中并不表现出发育迟缓[ D'Alessandro et al 2014]，也有的报道携带该微缺失的1岁孩童早期语言发育正常[ Rai & Sharif 2015].

认知障碍.Girirajan 等人 [2010] 描述了16p12.2微缺失患者认知障碍的谱系范围，可从一个表型正常的双亲至轻度到重度受累的患者。携带该微缺失的父母更可能表现出学习困难。

特殊面容.Girirajan等人报道很多16p12.2微缺失患者有 特殊面容, 但是没有统一的表现  [ Girirajan et al 2010].

生长.大约2/5的儿科患者伴有发育倒退，3/5有身材矮小[ Girirajan et al 2010].

另一个16p12.2微缺失患者表现低出生体重和身长 [ Rai & Sharif 2015]

在22个16p12.2微缺失儿科患者中有7个患者表现出小头畸形，其中两个有正常的生长参数 [ de Jong et al 2010, Girirajan et al 2010, Rai & Sharif 2015].。

心脏病.16p12.2微缺失可能是心脏病的高风险因素，不是所有的16p12.2微缺失患者都会做心电图检测，8个患儿伴有心脏病，其中4个有左心发育不全（2个患者伴易位），室间隔缺损，卵圆孔未闭，心包后缺如，二叶主动脉瓣， 动脉导管未闭，法洛四联症伴肺动脉瓣缺失[ Girirajan et al 2010, D'Alessandro et al 2014].。但16p12.2微缺失不会是左心病变的主要病因。

癫痫。约1/3 16p12.2微缺失先证者患有癫痫和/或脑电图异常。癫痫的类型包括West综合征，失神性发作，肌阵挛性癫痫，高热惊厥[ Girirajan et al 2010]

精神及行为问题.在对16个16p12.2微缺失患者的评估中，超过一半（9/16）的患者表现出精神 和/或行为问题。3个患者表现出自闭症或刻板行为，3个患者表现出注意力缺陷，2个患者表现出攻击行为 [ Girirajan et al 2010].。

也有报道发现16p12.2微缺失在精神分裂人群中较为集中，与对照人群的优势比为2.72（95%的可信区间为，1.48-5.02）[ Rees et al 2014].此外，在对照人群中回顾性分析中发现，一名诊断为抑郁症患者携带有16p12.2微缺失。携带16p12.2微缺失的父母更有可能发生轻度学习障碍或者精神问题，如抑郁，躁郁症[ Girirajan et al 2010].。

其他神经问题.在3名患者中发现听力缺失：2名为单侧听力缺失，1名为双侧听力缺失；2名为神经性听力缺失[ Girirajan et al 2010].。

在10/22名患者中发现有肌张力减低[ Girirajan et al 2010, Rai & Sharif 2015].

在24名患者中发现有骶骨窝或脊髓栓系。[ de Jong et al 2010, Girirajan et al 2010, D'Alessandro et al 2014, Rai & Sharif 2015].

在8个患者中发现有5个患者表现出脑影像异常，包括小脑发育不良，脑白质减少，脑室非特异性改变，胼胝体发育不全 [ Girirajan et al 2010].

1名16p12.2微缺失患者由于颈髓椎管狭窄引起产后脑积水发作[ Rai & Sharif 2015]，亦有1名先天性脑积水的患者的患者报道[ Girirajan et al 2010].

其他先天性异常.除了心脏病，其他先天性异常偶见报道。某些异常可能由其他未知的遗传因素引起[ de Jong et al 2010, Girirajan et al 2010, D'Alessandro et al 2014, Rai & Sharif 2015]:。

• 4名患儿有尖牙缺失，伴有双侧切牙 重复，钉状切牙，牙齿拥挤，及/或龋齿。
• 3名患儿有肾脏异常（小肾脏，马蹄肾，肾积水）
• 3名男性患者有生殖系统异常，包括阴茎下曲，尿道下裂，隐睾[ Girirajan et al 2010, de Jong et al 2010].
•  2名患者有腭裂，1名伴有唇裂
• 两名患者有马蹄内翻足或者脚弯曲。
• 1名16p12.2患者表现为颅缝早闭，腹股沟疝，气道发育不全，但该名患者还携带另一罕见的拷贝数变异[ Girirajan et al 2010, de Jong et al 2010]。

 基因型-表现型关联

携带16p12.2微缺失的先证者比对照人群更可能发生第二种罕见非相关且大于500kb的 拷贝数变异 （CNV）[ Girirajan et al 2010, Girirajan et al 2012]. 这些患者的表型比单纯携带第二种致病性CNV的患者更严重，提示16p12.2微缺失是引起神经发育表型的一种独立的风险因子[ Girirajan et al 2010].

外显率

16p12.2微缺失的外显率不全。

文献资料显示通过染色体微阵列分析技术发现，16p12.2微缺失在精神分裂患者人群中较为集中 [ Girirajan et al 2010, Cooper et al 2011] [ Rees et al 2014].。随后的研究也发现在表型正常的先证者父母及对照人群中也携带该微缺失。通过随访发现，携带该微缺失的患者双亲更有可能发生癫痫，轻度智力障碍，及精神问题，提示16p12.2微缺失是异常神经发育障碍表现的风险因素，具有不全的外显率及不同的表现度。

根据对16p12.2微缺失患儿及成人对照的分析评估，智力障碍/发育迟缓及/或先天性异常的比例为12.3%（95%可信区间，7.91-18.8%） [ Rosenfeld et al 2013]和13%（95%可信区间，5.7%-30%）[ Kirov et al 2014]。

Kirov et al [2014] 评估16p12.2微缺失患者精神分裂的 外显率 为3.1%（95%可信区间，1.2%-8.3%） 。

另外 ，16p12.2携带者更有可能具有神经精神表型的家族史，提示存在 共分离现象。值得注意的是，在42名16p12.2微缺失患者中发现10名患者同时携带另一种大片段（大于500Kb)基因组CNV。“二次打击”常见于 新发突变 或者从不携带16p12.2微缺失的父母传递下来。这些发现提示该微缺失有神经精神表型的风险，其外显率及表现度由第二种与表型相关的大片段CNV或者潜在的基因组其他修饰决定。

与携带综合征型CNVs(如 Smith-Magenis 综合征，患者男性约占50%）人群相比较，那些外显率降低及表现度可变的CNV（类似16p12.2微缺失）在男性中出现比例会更高，提示16p12.2微缺失在男性中的外显率可能比女性更高 [ Girirajan et al 2012, Jacquemont et al 2014]。

遗传早现现象

虽然所有的报道描述了16p12.2微缺失患者比携带同样缺失的父母表型更严重，但这更可能是一种评价的偏差，而不是遗传学 遗传早现期现象。没有报道表明家系传递的16p12.2微缺失会发生片段大小的改变。

命名

微缺失最开始被描述的染色体位置为16p12.1(坐标为~21,850,000-~22,370,000，基因组版本hg18/NCB136)， 改为16p12.2(坐标为~21,950,000-~22,470,000，基因组版本hg19/GRCh37）。目前的临床报告和描述使用 16p12.2命名。

发病率

16p12.2微缺失的发病率-通过微阵列检测分析患者的发病率约为0.19%[ Rosenfeld et al 2013]-与 Smith-Magenis 综合征相似，提示Smith-Magenis 综合征及有一种异常表型的16p12.2微缺失在新生儿中可能的发病率相似，大约为1:15000 [ Girirajan et al 2010].

但是，该发病率并没有把携带该杂合性微缺失的健康或者轻度受累的患者计算在内。

• 对照研究表明16p12.2微缺失发病率为0.050%-0.072%，约占人群的1/1400-2000 [ Girirajan et al 2010, Rosenfeld et al 2013, Kirov et al 2014, Rees et al 2014].
• 一项研究表明16p12.2微缺失在普通人群（包括健康个体及受累患者）中的发病率为0.057%（95%可信区间，0.032-0.10%）[ Kirov et al 2014]。

初诊后评估

为确定16p12.2微缺失患者的疾病状况和需求，推荐以下评估手段：

• 临床遗传咨询
• 身高或体重测量
• 多系统综合性评估
• 对认知及行为进行测试的发育评估
• 需考虑：
  • 如家族史提示癫痫发作的可能，则需对神经性及脑电图检测进行咨询。
  • 心脏科专家对心电图的分析和评估

症状治疗

由于16p12.2微缺失的临床症状是可变的，特殊的症状需要对症治疗。早期诊断和治疗会对最好的预后有帮助。建议根据不同的症状安排相应的医学专家会诊，包括儿科发育/行为学专家，儿科神经学专家，及医学遗传学专家。

发育迟缓及认知障碍。发育迟缓治疗从症状提示时立即进行。对年龄稍大的儿童进行认知测试，不仅可帮助鉴定出特殊学习困难或者认知障碍，也可帮助制定特殊教育计划及治疗。

心脏异常.对心脏异常的16p12.2患者，需对症状进行标准化处理，包括外科纠正及抗生素治疗。

癫痫发作.家族史提示癫痫发作的可能，需及时请神经学专家咨询评估，包括脑电图显影检测及采取医疗干预措施。

精神及/或行为困难。对任何年龄段的患者，出现精神或行为困难需要及时咨询专家，包括儿科发育/行为学专家，神经学专家，以便采取正规的评估和采取相应的干预。

听力缺失。需提供对听力缺失的标准化治疗。 见遗传性听力缺失和耳聋.

其他症状。需提供对口腔颌面裂、肾脏、生殖系统及牙科等任何一种症状进行标准化治疗。

监测

 定期随访

• 由于发育迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍、及其他行为异常的发病率逐渐增加，需对患者发育情况进行评估。
• 如需要，对心脏、肾脏、泌尿系统及牙科异常进行监测。
• 医学遗传学家重新评估，给予患者家属新的医学检测指导或者精神健康关注。

亲属患病风险评估

见 遗传咨询中有关该疾病亲属患病风险的评估。

在研的治疗方法

可通过搜索ClinicalTrials.gov获取各种疾病临床试验的信息。注：该疾病可能没有临床试验。

遗传模式    

16p12.2微缺失的遗传方式为常染色体显性。

家庭成员的患病风险

先证者 父母

• 大部分（约95%）的16p12.2微缺失患者遗传自父母一方（可有或没有16p12.2微缺失的临床表型）
• 有一个看起来是新发的病人报道，16p12.2微缺失新发的概率为3.6%[ Rosenfeld et al 2013]。尚未有对新发突变来源进行验证的统计。
• 如果先证者父母双方均未检出16p12.2微缺失，可能出现的情况有： 生殖腺 嵌合 或者是低水平包含 生殖腺 的 体细胞嵌合 （见备注）
• • 包含16p121.2区域的染色体平衡重排。
  • 注： 染色体微阵列分析（CMA）不能检测出此类染色体平衡重排，但可通过 FISH 检测。  
• 由于外显率降低及表现度差异，某些家族史中的16p12.2微缺失携带者无表面症状，因此，未经过相应的分子遗传学检测之前，阴性家族史并不能肯定先证者的父母的遗传学状态。

注：生殖腺 嵌合 ， 体细胞嵌合， 及包含16p12.2区域的平衡性重排尚未见报道。

先证者 的同胞

• 先证者同胞的风险取决于父母的遗传状态。
•  如果父母一方为16p12.2微缺失的杂合子，则同胞遗传该微缺失的风险为50%；由于 外显率降低，同胞 受累的风险小于50%。
  •  
  • 携带该微缺失的父母神经精神症状的表现可能提示该家庭的 外显率较高；但不能作为预测先证者同胞表现度的可靠预测。

O 先证者 的后代

• 先证者每一位后代遗传该 缺失的机率为50%。
• 由于 外显率降低，先证者后代 受累的风险小于50%（见 外显率）

其他家庭成员。其他家庭成员患病风险取决于 先证者父母的遗传状态：如果父母一方携带16p12.2微缺失，则家庭成员当中也可会出现16p12.2微缺失携带者。

R遗传咨询的相关问题

 家庭计划

• 孕前是遗传风险评估和产前检查可行性分析的最佳时间。同样，对无症状家庭成员遗传风险的评估及检测选择的最佳时机也是孕前。
•  
• 为16p12.2微缺失高风险患者提供 遗传咨询是合适的 （包含后代患病风险的评估及生育选择）

DNA样本库考虑到方法学的发展及对基因、等位突变，及疾病的逐渐认识，受累患者的DNA应当保存至样本库以备将来的应用（一般从外周血白细胞中提取）。

 产前检测及胚胎植入前遗传学诊断

如果在一个 受累的家庭成员中检测出16p12.2微缺失，对有风险的孕妇行产前检测及 胚胎植入前遗传学诊断 是可行的。然而，不能依据实验室发现来对 表型 进行可靠地预测

分子遗传发病机制

染色体16p12.2区域520-kb微缺失（坐标：~21,950,000-~22,470,000， UCSChg19/GRCh37)包含了7个基因缺失  ： UQCRC2, PDZD9, C16ORF52, VWA3A, EEF2K, POLR3E, 及 CDR2（RefSeq 基因，UCSC hg19/GRCh37）。上述一种或者多种基因缺失是否会导致临床症状还未清楚，需要注意的是，该缺失区域相邻区域是包含6个其他基因的片段性重复（重复性序列密度大于90%的大于1kb的区域）

16p12.2微缺失是由侧翼密度大于95%的68-kb低拷贝片段重复介导的重排[ Antonacci et al 2010, Girirajan et al 2010]。根据重复片段的数量和定位，在普通人群中常见两种单倍型[ Antonacci et al 2010]. S2型在16p12.2微缺失区域侧翼有68-kb的片段重复，提示S2型更接近于复发性16p12.2微缺失。与该假设一致的是 ，S2型在16p12.2微缺失人群中有富集现象。人群中S2的频率非洲人群中为（97.5%），欧洲（83.1%），亚洲（71.6%）。因此，非洲人 群有着比亚洲人群更高的16p12.2微缺失的患病风险[ Antonacci et al 2010]。

16号染色体着丝粒区有较多可介导复发性微缺失的片段性重复，16p12.2微缺失特指坐标为~21,850,000-~22,370,000 (16p12.1, UCSC hg18/NCBI36) 或者 ~21,950,000-~22,470,000 (UCSC hg19/GRCh37)的片段缺失。

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Suggested Reading 推荐阅读

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 作者

Santhosh Girirajan  实验室

我对认识智力障碍、发育迟缓，孤独症，精神分裂及癫痫等人类精神发育疾病相关的基因组结构、功能对应的病因学及功能感兴趣。对Smith-Magenis 综合征(SMS)的研究工作使我认识到，维甲酸诱导基因1（RAI1)缺失的所有个体示是如何表现出不同的临床表型[ Girirajan et al 2005, Girirajan et al 2006].进一步，对模型鼠的研究证实了RAI1在SMS中的作用[ Girirajan et al 2008, Girirajan & Elsea 2009a, Girirajan & Elsea 2009b]。作为Evan Eichler 实验室的一名博士后，我参与了研究那些致病基因未知且携带同样的缺失或重复但表现出宽泛临床表型的个体CNVs。对基因组有害的第二种变异可以解释表型的可变。与16p12.1缺失的最初描述一样[ Girirajan et al 2010]，“二次打击”模型同样可以解释表型异质性的CNVs，如16p11.2缺失，15q13.3缺失，17q12缺失，15q11.2缺失，1q21.1缺失[ Girirajan et al 2012]。

修改历史

• 2015年 2月26 日 公布前审阅
• 2014年 9月9日 初次提交