【初稿】 血管性Ehlers-Danlos综合征

Vascular Ehlers-Danlos Syndrome

EDS Type IV; Ehlers-Danlos Syndrome, Vascular Type; vEDS
英文原文链接

, MS, CGC, , MD, MA, and , MD.

Author Information

翻译者：殷昆仑，扶媛媛

Initial Posting: 2017-12-02 11:21:19; Last Update: 2018-04-28 02:19:56.

摘要

临床特征

血管性 Ehlers-Danlos综合征(vEDS) 的特征在于薄的半透明皮肤、容易擦伤；在一些个体中还具有典型的面部特征；还包括动脉、肠道和/或子宫脆性。  血管切开或破裂，胃肠穿孔或器官破裂是大多数被确定具有vEDS的成人的呈现体征。 动脉破裂之前可以是动脉瘤，动静脉瘘或夹层，但也可以自发地发生。 新生儿可能伴有髋关节和/或先天性脱臼。 在儿童期，常伴有腹股沟疝气、气胸、复发性关节半脱位或脱位以及瘀伤。 对于具有vEDS的妇女，怀孕时有5.3％的来自围产期动脉破裂或子宫破裂的死亡风险。 通过实验室检测证实的25%的vEDS患者在20岁时出现严重并发症，并且在40岁时有80％以上的严重并发症会发生， 在这一审查人群中的死亡年龄中位数为50岁。

诊断/检测

vEDS的诊断是基于临床发现，并通过COL3A1中杂合致 病变体的鉴定来确认。 DNA序列分析检测> 95％的致病变异，另外通过COL3A1缺失/重复分析或胶原筛选和cDNA扩增检测可检测到罕见的外显子缺失。 对来自受影响个体的培养的成纤维细胞产生的胶原蛋白（“生物化学研究”）的分析可以证明来自一些个体的细胞中III型前胶原产生，细胞内保留，减少的分泌 和/或改变的移动性的异常，其中在基因组中没有检测到致病变体 测序。

管理

对症处理：受累个体通常由于突然的、不明原因的疼痛从而立即寻求医疗救助。 对于动脉并发症、肠破裂或怀孕期间子宫破裂的治疗措施可包括内科或外科手术。

监测：可通过周期性动脉筛选，包括超声检查、磁共振血管造影以及具有和不具有静脉对比的计算机断层摄影血管造影。 如果有高血压发展，建议在早期治疗中定期进行血压监测。

禁忌症：创伤（碰撞运动，重举和重量训练）； 应谨慎使用动脉造影，并且仅在手术介入前识别危及生命的出血源，因为存在血管损伤的风险; 常规结肠镜检查无症状或结肠癌家族史; 选择性手术，除非预期收益是实质性的。

亲属风险的评估：通过临床评价和基因检测来澄清高危亲属的遗传状况。

妊娠管理：孕前咨询是重要的，孕妇应该在高风险产科计划中遵循。

其他：应穿戴 MedicAlert® 手环。

遗传咨询.

vEDS以常染色体显性遗传模式为主，但也曾报道过 双等位基因遗传的罕见病例。 约50％的受累个体从患病双亲中遗传了COL3A1致病变异，同时约50％的受影响个体具有新发变异。 受累个体的每个儿童有50％的机会继承致病变异并发展成疾病。

已经报道了亲本体细胞/种系嵌合体和亲本分离的种系嵌合体。 在已经鉴定出COL3A1中的致病变体的家族中，对于具有增加的风险的妊娠的产前测试是可能的。 在仅有生化异常的稀有家族中，可以代替培养的CVS细胞的分析。

 

诊断

推测性结论（Suggestive Findings）

以下主要的诊断标准的任何一个或几个次要的诊断标准的患者中，应怀疑血管性Ehlers-Danlos综合征（vEDS）。1997年在Villefrance建立的临床诊断标准[Beighton等1998]有助于指导遗传检测方法。

主要诊断标准

  • 动脉瘤，动脉夹层或者动脉破裂
  • 小肠破裂
  • 孕期子宫破裂
  • 有血管性Ehlers-Danlos综合征（vEDS）家族史

次要诊断标准

  • 薄、半透明皮肤（特别是处于胸腹部）
  • 特别面部外观 （薄唇，小颌畸形，细长的鼻子，眼睛突出）
  • 肢皮早老（老年外观的四肢，特别是手）
  • 颈动脉海绵窦动静脉瘘
  • 小关节过度活动
  • 肌腱/肌肉破裂
  • 早发性静脉曲张
  • 气胸/血气胸
  • 易擦伤 （自发的或创伤小的）
  • 慢性关节半脱位/脱位
  • 先天性髋关节脱位
  • 马蹄内翻足（畸形足）
  • 牙龈萎缩

建立诊断

先征者有以下一条就可以确诊为vEDS：

  • 分子遗传检测到一个杂合的COL3A1的致病性变异（表格1）
  • 当怀疑是 vEDS时，通过来源于培养的成纤维细胞 III型胶原前提的生化分析，发现III型胶原蛋白链的合成和流动性异常，但没有发现 COL3A1 或，也可以确诊。

注意：（1）当临床上怀疑是vEDS时，应进行基因COL3A1的分子遗传检测。（2）临床拟表型的存在和 vEDS 的变异表达值得采用分子诊断方法。

分子检测的方法包括单基因检测、多基因组合检测以及更全面的基因组检测

  • 单基因检测：首先进行COL3A1的测序分析，如果没有找到致病变异再进行靶基因缺失/重复分析。
  • 还可以考虑包括COL3A1和其它感兴趣的基因的多基因组合检测（参见差别诊断）。 注意：包含的基因和多基因组合的敏感性随实验室和时间而变化。
  • 在具有vEDS特征的先证者中，通过单基因检测和组合基因组（包含COL3A1）检测均未找到致病变异时，全外显子测序和全基因组测序也可以考虑。在解释基因组测试结果时要考虑的问题时请点击这里。

表 1.

vEDS使用的分子遗传学检测方法

基因 1 检测方法 该方法下先证者的致病变异检出率
COL3A1 测序分析3 >95% 4
靶基因缺失/重复分析 5 ~1% 6
未知7 NA  
1.
2.

关于在该基因中检测到的等位基因变体的信息，请参阅分子遗传学。.

3.

序列分析中检测到的变异可分为良性的、可能良性，临床意义不明、可能致病或致病。致病变异可能包括小片段缺失/插入、错义突变、无义突变和可变剪切位点变异。典型的外显子和全基因的缺失/重复是检测不到的。 对于解释序列分析结果时需要考虑的问题，请点击这里。

4.

目前被发现的致病性变异中，约2/3会导致主要的三螺旋的Gly-X-Y三联体中甘氨酸残基被其他氨基酸替代。 剩余的致病性变异中的大多数影响剪接位点，通常导致被跳过，但是其他更加复杂的剪接结果也可能发生； 通过cDNA扩增和测序证实了大多数外显子跳跃事件。大 约4％的确定的致病性变异导致 不稳定或突变等位基因产物中链连锁失败（failure of chain association in the products of the mutated ） [, ]。

5.

基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。 可以使用的方法可以包括：定量PCR、长片段PCR、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计基因靶向微阵列用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

6.

基 因组的低频缺失与未能检测到提交COL3A1序列分析的155个标本中的缺失一致[Author, personal experience; Collagen Diagnostic Laboratory]。通过MLPA鉴定了包括COL3A1的一个3.5-Mb连续基因缺失[Meienberg等人2010]。

7.

到目前为止，基因座异质性尚未有报道。

性能检测： 性能检测包括敏感性和特异性，详情请参阅临床实用程序基因卡 [Mayer et al 2013] 信息。

生化检测（基于蛋白质的）： vEDS的生化检测需要培养真皮成纤维细胞。由这些细胞合成的蛋白质用放射性标记的脯氨酸进行生物合成标记，并通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）进行评价。评估合成的III型前胶原的量，分泌到培养基中的量和组成链的电泳迁移率。

通过培养细胞合成的III型原胶原的分析可以鉴定III型胶原链的合成和移动性的异常。 该测试是用于确定COL3A1中的独特序列变体是否导致蛋白质改变和评估剪接位点变体的结果的有价值的方法。 在极少数情况下，生化分析可以鉴定出非常小的插入或缺失 - 以及可能的倒位 - 未被阵列识别。

cDNA检测：cDNA（从从培养的成纤维细胞提取的mRNA合成）的分析可以鉴定由单个剪接位点改变或同义变体产生的病原性剪接产物阵列，或鉴定通过缺失/重复分析未检测到的罕见的小多核苷酸缺失（例如，MLPA ）。

临床特征

临床描述

对1200多例血管性Ehlers-Danlos综合征（vEDS）患者的健康史的回顾性分析描述了该疾病的自然病史[]。 大多数个体是基于大的并发症（70％）确定的，平均年龄为30岁。 人群的中位生存期为50年，与女性相比，男性的中位生存期较年轻（5岁），部分原因是20岁之前男性致死性血管事件的发生率高于女性。 在215名具有vEDS的人的法国队列中报道了类似的并发症发生率，但是没有发现平均存活的性别差异 []。

儿童

在18岁以前被诊断为vEDS的个体中，大多数（60％）是由于有阳性家族史。 （参见评估风险和遗传咨询的亲属，讨论有风险的儿童的遗传测试，以促进适当干预发生主要并发症和实施降低风险的行为。）这些个体中大约15％的通过检测都有vEDS并发症 []。在没有阳性家族史的121例儿童中，有65例在平均年龄11岁时出现了严重并发症。四个轻微的诊断特征（远端关节高活动度，容易瘀伤，薄皮肤和马蹄足）最常出现在那些确定没有大的并发症。出生时，8％的vEDS儿童具有马蹄足（单侧或双侧）。髋关节脱位，四肢缺陷和羊膜带出现在约1％的受影响婴儿中。在二十年岁之前发生的死亡几乎都是由自发性动脉或夹层破裂导致的，年轻男性中有的死亡原因都涉及到动脉破裂（其中60％涉及主动脉）。

成年人

在 携带COL3A1错义或外显子跳过致病变异的成年人中，有70％的具有血管破裂或夹层、胃肠穿孔或器官破裂的迹象。 这些并发症是急剧的并且通常是意想不到的，表现为猝死、中风及其神经系统后遗症、急性腹部和腹膜后出血、输送时子宫破裂和/或休克。 在该报道的组中，第一次出现动脉或胃肠并发症的平均年龄为31岁 []。

心血管疾病

血管并发症包括破裂、动脉瘤和/或主要或次要的动脉夹夹。动脉破裂之前可以是动脉瘤，动静脉瘘或夹层，或可以自发发生。 动脉破裂的部位是胸部和腹部（占66％），头颈部（占17％）和四肢（占17％）。临床表现取决于动脉事件的位置。 不明原因的急性疼痛需要立即就医。胸痛或“心脏病发作”的症状在26个个体中的80％中被描述，其中vEDS后来被鉴定为经历了冠状动脉夹层。 腱索或心室的破裂是罕见的心血管并发症，静脉静脉曲张也是常见的并发症。

胃肠道。胃肠（GI）道的穿孔发生在大约15％的具有鉴定的COL3A1致病变体的个体中，尽管在具有无效变体的个体中很少发生。大多数GI穿孔发生在乙状结肠。已经报道了小肠和胃的破裂，尽管很少。结肠镜检查中的医源性穿孔也有报道[]。肠破裂很少致死（3％）[]，大多数死亡报告为外科修复期间意外出血或动脉破裂的结果。

肠破裂的手术干预是必要的，通常是用来救命的。在vEDS中穿孔修复的成功的手术方法包括部分结肠切除术，结肠造口术和在几个月后逆转。初级修复的报告很少。 手术期间和之后的并发症与组织和血管脆性有关，其导致复发性动脉或肠撕裂，瘘，伤口愈合不良和缝合开裂。存活第一次并发症的个体可能会出现复发性破裂。重复破裂的时间和位点不能由第一事件预测。

肺。自发和/或复发的气胸可能是 vEDS的第一个明显的表型。血胸和血气胸已报告， 往往与肺泡， 囊性病变， 和出血或纤维组织结节疾病相关。咯血可能是严重的并且复发的， 甚至造成生命危险[]。病理评估可显示急性血肿、纤维结节、血管破裂、腔内和间质血铁质， 肺气肿的改变 []。在vEDS 并伴随严重肺部并发症的患者中已有成功的肺移植 报道[].

眼睛  在 vEDS中已报道有圆锥形角膜[]。颈动脉海绵窦瘘通常是突发性眼部症状， 包括视力模糊、复视、眼痛、眼球突出和球结膜水肿。

牙科并发症包括牙周疾病和牙龈萎缩。最近的一项研究的表明，在 vEDS患者中牙龈普遍表现为薄和半透明，并且牙龈脆性增加 []。颞下颌关节紊乱和牙本质形成中的缺陷在 vEDS 的个体中也较为常见。

其他罕见的并发症包括脾或肝破裂[， ]。弹性体穿孔是罕见的， 但是有报告的皮肤发现 [， ]。

怀孕 在对256受影响妇女的565分娩进行的回顾性分析，致命并发症 发生率为5.3%， 比以前报告的估计数低 []。对35名受影响的妇女进行的一项研究报告说， 76次分娩中危及生命的并发症占比为15% ，包括动脉夹层 (9%)、子宫破裂 (3%) 和外科并发症 (3%) 。患有vEDS妇女中， 约一半的分娩妇 是简单的 []。

相关基因（等位基因）疾病

EDS， 高流动型 (EDS type III). 在一家系研究中报道称[]vEDS中， III型临床特征和与vEDS相关的COL3A1有关，（NM_000090.3：c.2410G> A，p.Gly804Ser; Gly637Ser位于三重螺旋结构域中）这就使得怀疑COL3A1和EDS III型变异之间的因果关系；然而，在任何其他具有EDS III型临床诊断的个体中，无论是胶原合成的生化研究还是COL3A1DNA都没有鉴定出III型胶原缺陷。 鉴于过去已报道的家庭中大多数人的年龄相对较小，所以必须进行重新评估。

家族性主动脉瘤. 在家族性主动脉瘤患者中偶然也会报道III型胶原甘氨酸替换和COL3A1无效的致病性变异 []。在这类已发表的文章中，用于评估是否存在vEDS临床的能力是非常有限的。 尽管有这些罕见的报道称存在具有COL3A1的个体亚型，在没有其他vEDS发现的情况下产生家族性主动脉瘤的表型似乎不太可能[Author， personal observation]。

鉴别诊断

在一个具有容易擦伤、关节过度活动、和/或慢性关节脱位的个体中，但III型胶原生化检测正常或 基因COL3A1分子检测，其他类型的EDS也应该考虑。

在vEDS的鉴别诊断中需要考虑的疾病

疾病名称 基因 遗传模式 临床表型的重合 临床特征的区别
EDS，经典型 COL5A1COL5A2COL1A1 1 常染色体显性(AD)
  • 通常不伴有血管、肠或器官破裂；然而，在具有经典EDS、动脉瘤或大血管夹层的个体中已经报道了COL1A1的突变
  • 柔软， 苍白，皮肤有弹性
  • 异常疤痕
  • 重要的大关节过度活动
EDS，脊柱后侧凸型 (kyphoscoliotic form) PLOD1 常染色体隐形(AR)
  • 血管破裂可能是一个特征
  • 进行性脊柱侧凸
  • 张力减退
  • 容易擦伤&组织脆
  • 全面脆性（Fragility of the globe）
EDS， 牙周型(periodontal form) (OMIM) 分子基础未知 常染色体显性(AD)
  • 擦伤和皮肤染色，尤其是小腿
  • 罕见
  • 经典类型的特征w /早期牙周脆性的附加发现
I单纯动脉瘤 看注脚2  
  • 单侧动脉瘤或夹层
  • 通常不是III型胶原缺陷导致的。
Loeys-Dietz 综合征 TGFBR1 TGFBR2 SMAD3 TGFB2 常染色体显性(AD)
  •  血管研究（脑、胸和腹部动脉瘤和/或夹层
  • 侵袭性动脉瘤和妊娠相关并发症发生率高
  • 具有骨骼肌特征
  • ~75%个体 有颅面表型
  • ~25% 个体 具有系统性表型， 但很少或没有颅面表型
多囊性疾病， 常染色体显性 (ADPKD) PKD1PKD2 常染色体显性(AD)
  • ADPKD should be considered in individuals w/intracranial aneurysm
  • 血管异常包括颅内动脉瘤、主动脉根部扩张和胸主动脉夹层；二尖瓣脱垂
  • 一般发病晚
  • 双肾囊肿& 其他器官囊肿
  • 腹壁疝气异常
  • 肾脏特征包括高血压、肾痛和肾功能不全
马凡综合征 FBN1 常染色体显性(AD)
  • 如果血管并发症是主动脉动脉瘤或夹层，应考虑马凡综合征
  • 在体格检查中，vEDS 和马凡综合征相对容易区分。
  •  w/马凡综合征患者典型的特征是细长指或蜘蛛指 、晶状体移位， 仅有主动脉扩张或动脉瘤。
胃肠道实体    
  • 在任何年龄，出现W/大、小肠破裂、穿孔憩室炎，肠易激惹或发烧的梅克尔憩室的个体中应考虑是胃肠道实体。（Gastrointestinal entities to be considered in individuals of any age w/large or small bowel rupture are perforated diverticulitis， irritable bowel disease， or inflamed Meckel's diverticulum.）
 

遗传模式，MOI =

 

常染色体显性，AD =

 

常染色体隐性，AR =

1.

在具有典型EDS的两个无关孩子中发现了COL1A1p.Arg134Cys []。 随后在三个无关的具有动脉瘤和中等大小的动脉破裂年轻人中发现了同样的变异。 这些个体也具有薄且可伸张的皮肤、易擦伤和异常的伤口愈合[; Malfait & De Paepe， personal observation]。 然而，COL1A1的突变不是造成经典EDS的主要原因 []。 参见EDS，经典型。

2.

除了六确定的基因外，家族性动脉动脉瘤已与至少三个不同的基因座相关(参见胸主动脉动脉瘤和主动脉夹层).

管理

初步诊断后的评估

目前，在初步诊断时对评估的适当程度尚无共识。

  • 血管评估的方法取决于个体的年龄和诊断时的具体情况。由于无症状动脉瘤/夹层的风险, 通常会进行动脉树的初步可视化（initial visualization of the arterial tree is commonly undertaken ;）[];采用的方法因地理区域和机构而异 (看监测）
  • 由于没有专门的方法用来优先或预测胃肠道的破裂，因此侵入性的胃肠道检查是没有益处的。
  • .与临床遗传学家和/或遗传咨询师进行协商是适当的。
  • .建立一个有组织的护理团队，包括初级保健医师，血管外科医生，普外科医生和遗传学家，可能有助于应急准备。 此外，具有vEDS的个人应携带遗传诊断的文件，例如MedicAlert®或紧急信件。

对症处理

面对肠道破裂、 动脉破裂, 或器官破裂 (例如, 孕期子宫) 时手术治疗可能挽救生命。当需要手术治疗时, 应选择适当的靶向方法,并尽量减少手术的探索, 因为有可能无意间损害其他组织 []。一般而言, 当治疗医师意识到 vEDS 及其相关组织的脆弱性的诊断时, 手术治疗更有可能成功 []。对于有动脉瘤和 vEDS 的个人, 对于是否进行选择性修复直接建议没有相对应的指南。关于选择性血管手术的时机和方法的决定或血管内方法的使用通常是基于个体化的风险/效益评估。成功的血管内治疗方法的报告正在增加, 但没有研究比较血管内和开放修复之间结果。

肠破裂的及时手术干预对于限制感染的程度是至关重要的，并且有助于早期恢复肠道连续性。 由于干预通常是有效的，所以肠破裂引起的死亡是不常见的。 在大多数情况下，通常在初次手术后三到六个月可以恢复肠道连续性。

邻近原位置的肠道再次发生并发重复手术导致并发症的风险，导致部分结肠切除术降低复发性肠破裂的风险。 一些医生和的个人认为总结肠切除术是一种预防措施，以避免复发性肠并发症和需要重复手术[]。 应教育受影响的个人立即就医，以应对突然的、无法解释的疼痛。

检测

对动脉血管的检测表明有效的干预可以减少动脉夹层或破裂的风险、并可延长生命，但当开放性手术是唯一选择的时候，血管监测的益处是无法确立的。随着 血管内治疗动脉瘤和夹层的方法变得更加有效, 早期的进行干预和监测受益更大。然而, 在确定动脉血管的最高风险区域时，没有已发布的数据可用来评估筛选策略的有效性；相反, 有例子表明, 在动脉血管中的关注区域没有进展, 而动脉破裂发生在其他较远的地点。因此, 控制性研究（controlled studies）的益处再怎么强调也不过分。

在识别动脉瘤、夹层和血管破裂果，更倾向使用非侵入性成像如超声检查、磁共振血管造影或有无静脉对比的计算机断层扫描血管造影[Chu et al 2014]。 导管进入部位和高压注射部位可能导致动脉撕裂/夹层，因此不推荐常规的动脉造影。

建议定期进行血压监测，以便在高血压发展时进行早期治疗，这可能会降低血管紧张和损伤。

禁忌症（Agents/Circumstances to Avoid）

创伤. 由于固有的组织脆弱性, 对于 vEDS 的人来说, 应谨慎参与碰撞性运动 (如足球)、举重和举重训练。值得注意的是, 没有证据表明适度的娱乐锻炼是有害的。

动脉造影. 传统的动脉血管造影（对比剂注射）与新发的并发症相关，且在导管进入部位可能导致动脉撕裂/夹层，注射压力也会导致动脉瘤的发生，因此不鼓励使用该方法 []。  目前动脉造影用作计划的介入手术的一部分是最好的，例如动脉卷曲栓塞或出血性支架置入（ coil embolization or stenting of bleeding arteries）。

常规结肠镜检查. vEDS患者进行结肠镜检查时出现肠道穿孔的报道是有的，另外涉及气吹气的结肠镜结肠镜检查也可能有类似的并发症。在没有相关症状或大肠癌家族史的情况 下, 不鼓励进行常规的结肠镜检查。对有结肠癌家族病史的 vEDS 患者，鼓励使用基因检测的方法进行结肠癌风险评估，但一定要确定该疾病是遗传病因素造成的。

择期手术. 由于组织脆性导致手术并发症的风险更高，因此除非预期是有利的么，否则vEDS患者不鼓励进行择期手术。一般情况下，建议进行保守管理而不是进行手术。

亲属风险评估

 对的无明显症状的老人和较年轻的高危亲属进行评价是适当的, 以便尽早查明那些人可能从监测、对潜在并发症的治疗中获益的人, 并适当限制进行高影响的运动。评估包括以下方面:

  • 如果家族中有已知的可进行分子遗传学检查；
  • 如果家族中没有已知的可进行临床评估和体格检查。

有关高危亲属进行遗传检查的遗传咨询目的，请参考遗传咨询。

孕期管理

 对患有 vEDS 的孕妇，在高危产科项目中的进行跟踪是谨慎的。

选择性剖腹产节或早产分娩是否降低了死亡率的风险是未知的。

对孕妇进行可能的并发症的教育和密切监测是需要的。

对vEDS 患者的女性使用辅助生殖技术的经验是有限的 []。

还在调研阶段的治疗方法

具 有β-2激动剂血管舒张特性（塞利洛尔）的心脏选择性β-受体阻滞剂，在降低动脉破裂或夹层风险的临床试验得出如下结论：在治疗组中报道显示，可减少不论 是否致死的动脉事件，包括动脉破裂或夹层[Ong et al 2010]。 尽管该研究旨在测量患有vEDS的个体的益处，但是在分子测试之前就进行随机化的治疗或对照组分类， 具有的治疗组和未治疗组的大小和年龄分布不同， 因此，很难确定分子检测是否存在可衡量的益处。 迄今为止试图复制原始发现没有进一步研究发表。 搜索 ClinicalTrials.gov 获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。

遗传资源

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传性和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估和使用家族史和遗传检测来澄清家庭成员的遗传状况。 本节并不意味着解决个人面临的所有个人、文化或伦理问题，或代替遗传学专业人士的遗传咨询。—ED.

遗传方式

vEDS通常以的方式为主. 有致病性变异的报道是非常罕见的 []。

家属风险

先征者的父母

先征者的同胞

先征者的后代

其他家庭成员. 其他家庭成员的风险取决于父母的遗传状况：如果父母是，那么其他成员也是高危人群。

遗传咨询的相关问题

见管理，风险亲属的评估，风险亲属的评估信息是为了早期的诊断和治疗。

对具有明显的的家庭的考虑。 当患有vEDS的先证者的双亲都不具有该疾病的致病性变异或临床证据时，COL3A1致病性变异可能是新发的。 然而，可以探讨的可能的非医疗解释包括 （ ）或生育（例如辅助生殖）或未公开的收养。

生育规划

  • 怀孕前是进行遗传性风险评估和产前检查可行性分析的最佳时间。
  • 为或高风险的年轻人提供是适当的， 包括对后代的潜在风险和生育选择的讨论 。

对年龄小于18岁的无症状个体的检测。对年龄小于18岁的无症状个体的进行vEDS检测应包括: (1) 解除对无 COL3A1 儿童的关注； (2) 对潜在并发症的认识和防备； 3)对具有致病性变异者应限制进行的高影响力运动和高危活动。

vEDS通常被认为是多发生在成年人中，但12％-24％的个体在20岁以前就有重大并发症[]。 由于担心没有预防性治疗，因此对有风险的儿童进行遗传检测是有争议的。 然而在发生重大并发症和实施降低风险行为的时，对病情的认识通常是适当干预的关键组成部分。在这种情况下，在18岁以前测试的87％的儿童没有发生过重大 并发症，平均检测年龄为8年。 鉴于儿童遗传到的风险为50％应考虑对进行检测，且父母通常不会等到出现并发症或直到孩子达到多数才能进行测试。 相反，他们要求进行测试以澄清孩子的状态，并允许他们预测医疗风险 [Author， personal communication]。

在具有已确诊的vEDS的家庭中，对有症状的个体不论年龄考虑检测是适当的。

有关更多信息, 请参阅国家遗传顾问协会关于成人发病条件下未成年人基因检测的立场声明和美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组政策声明：对儿童进行基因检测和筛选的伦理和政策问题。

DNA库是用来存储DNA以备日后使用，通常从白血细胞中提取的。 由于考虑到测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在将来会有所提高，所以对个体应考虑到存储其DNA。

 

产前检查和胚胎植入前的遗传学诊断

一旦在的家庭成员中发现了基因COL3A1的，vEDS的患病风险增加，怀孕时产前检查和是可能的选择。 生物化学检测。 在仅有Ⅲ型胶原生化异常已知的罕见家庭中，培养的CVS细胞的分析可用作分子遗传学产前检测的替代方法。 只有在不能确定遗传机制的情况下，才能用生物化学检测的方法进行vEDS。GeneReviews的工作人员选择了以下具体疾病和/或伞式支持组织和/或注册管理机构，以造福患有这种疾病的个人及其家属。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请点击此处。

信息来源

为了造福患有这种疾病的患者及其家属，GeneReviews的工作人员选择了下述的针对该疾病的，或者报告其他GeneReviews疾病的患者支持组织和/或患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担负责。 有关选择这些组织标准，请点击此处。

  • Association Francaise des Syndrome d'Ehlers Danlos
    34 rue L茅on Joulin
    Turns 37 000
    France
    Email: contact@afsed.com
  • Ehlers-Danlos Society
    P.O. Box 87463
    Montgomery Village MD 20886
    Phone: 410-670-7577
    Email: info@ehlers-danlos.com
  • Ehlers-Danlos Support Group
    PO Box 337
    Aldershot Surrey GU12 6WZ
    United Kingdom
    Phone: 01252 690940
    Email: director@ehlers-danlos.org
  • Ehlers-Danlos Syndrome Network C.A.R.E.S. Foundation
    PO Box 66
    Muskego WI 53150
    Phone: 262-514-2851
    Email: EDSLynnCARES@gmail.com
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Medline Plus
  • National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions (GenTAC)
    Phone: 800-334-8571 ext 24640
    Email: gentac-registry@rti.org
 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。 —ED.

表A.

vEDS: 基因和数据库

基因 染色体位置 蛋白 位点特异性 HGMD
COL3A1 2q32​.2 III型胶原蛋白α-1链  EDS中COL3A1变异数据成骨不全和III型胶原突变数据库 COL3A1
 

数据来自以下标准参考文献：基因来自HGNC; 染色体位置、位置名称、关键区域、基团互补群信息来自OMIM；蛋白质信息来自UniProt。 有关数据库的描述（位点特异性，HGMD）提供了超级链接，请点击此处。

表 B.

血管性Ehlers-Danlos综合征的OMIM词条( 请在OMIM数据库中查看所有词条)

120180 胶原α-1链III型； COL3A1
130050 EDS IV型， 常染色体显性

基因结构. COL3A1 由分布在44kbDNA上的51个外显子组成（参考序列NM_000090.3)）。 有关基因和蛋白质信息的详细总结，请参见表 A，基因。

关于和蛋白质命名的注意事项。 对于相同分支（COL1A1，COL1A2，COL2A1，COL3A1和COL5A2）的纤维胶原基因，存在“遗传”命名系统，因此源自COL1A2的结构所有基因都有52个外显子 。 在COL3A1的情况下，在COL1A2中存在两个外显子相当于4和5的融合物，融合外显子称为外显子4/5。 此外，还有第二个“遗传”蛋白质命名系统，其中除了使用p.1蛋氨酸命名之外，还存在一个系统，其中将正八角螺旋(canonic triple helical )的第一个甘氨酸称为三螺旋残基1 。 在一些实验室的报告中，使用了两种系统，并指出了两种系统之间蛋白质位置的差异。 在一些实验室的老的报告中，蛋白质的遗传描述可能与核苷酸位置的标准描述结合使用，导致相当大的混乱。

良性等位基因变异。人类I型和III型胶原突变数据库提供已知变体的列表。 致病性等位基因变异。COL3A1中已发现了600多个可导致病的等位基因变异。 大多数已知的的致病性变异导致III型前胶原分子的三重螺旋区域的Gly-X-Y重复序列中甘氨酸的被替换，大约四分之一的已知变异发生在剪接位点且多数导致被跳过。少数的剪接位点变异导致排除部分外显子或包含部分的隐蔽。在5'结构域位置的发现的绝大多数导致外显子被跳过变异，在3'剪接位点几乎没有发现。

还报道了几种部分缺失。不常见的是产生新的终止密码子并导致COL3A1（“”致病性变异）[， ]。其结果是合成大约正常Ⅲ型原胶原量的一半。 （参见人类I型和III型胶原突变数据库） 分析目前发现的COL3A1中的致病性变异，至少两类变异：在三螺旋中的甘氨酸被丙氨酸取代和和变异在具有vEDS临床特征的个体中表现不足（按预测的频率）。因此，COL3A1中的一些致病性变异可能不会产生典型的vEDS临床现象。目前尚不清楚, 如果有这些的个体有减毒或亚临床表现型, 并出现在晚年；或者如果对某些致病变异类型缺乏分子解释。 正常的。 COL3A1编码III型前胶原的前体α1链（III），它是皮肤、血管和中空器官的主要结构成分。 III型前胶原分子是由长度为1466个氨基酸的单链同源三聚物。 异常的。 COL3A1中的致病性变异通常导致III型胶原的结构改变，从而导致细胞内储存和胶原链分泌受损。在少数个体中会出现正常的III型胶原蛋白的产量减半。

参考资料

已发布的指南和专家共识

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更新历史

  • 19 November 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 May 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 7 June 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 25 January 2005 (cd) Revision: change in availability of clinical testing
  • 14 April 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 15 April 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 2 September 1999 (me) Review posted to live Web site
  • 6 April 1999 (mp) Original submission