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【初稿】 Joubert 综合征

Joubert Syndrome

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Melissa Parisi, MD, PhD and Ian Glass, MD.

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翻译者：李海波,向菁菁

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-10-17 11:00:20.

摘要

临床特征.

经典的Joubert综合征（JS）主要有三个特点:

一种独特的小脑和脑干畸形称为臼齿征（MTS）
肌张力低下
发育迟缓

这些发现通常伴有偶发性呼吸急促或呼吸暂停和/或非典型眼球运动。一般而言，呼吸异常随着年龄的增长而改善，躯干共济失调随着时间的推移而发展，运动技能的获得被延迟。认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常。其他发现可包括视网膜营养不良，肾脏疾病，眼部缺损，枕部脑膨出，肝纤维化，多指畸形，口腔错构瘤和内分泌异常。家庭内变异和家庭间变异均可见。

诊断/检测.

JS的临床诊断基于临床特征和MRI表现。迄今为止，已知34种基因中的致病变异会引起JS; 其中33个是常染色体，1个是X连锁的。通过检测33个常染色体隐性遗传JS相关基因之一中的双等位致病变异或一个X连锁JS相关基因中的杂合致病变异，可以在约62％-94％的临床诊断为JS的个体中建立JS的分子诊断。

治疗.

对症治疗: 婴儿和呼吸异常的儿童可能需要刺激性药物（如咖啡因）; 补充氧气; 机械支撑; 或极少数情况下的气管造口术。其他干预措施可能包括口部运动障碍的言语治疗; 职业和物理治疗; 教育支持，包括视障者特别节目; 和胃造口管喂食。多指和有症状的上睑下垂和/或斜视可能需要手术。肾衰竭，终末期肾病，肝衰竭和/或纤维化均采用标准治疗方法。

监测: 年度评估生长，视力和肝肾功能; 定期神经心理学和发育测试。

应避免的药物/状况: 肾毒性药物，如肾功能不全患者的非甾体类抗炎药; 肝功能损害患者的肝毒性药物。

遗传咨询.

JS主要以常染色体隐性方式遗传。由OFD1中的致病变异引起的JS 以X连锁方式遗传。双基因遗传已被报道。

对于常染色体隐性遗传：在怀孕时，患者的每个同胞有25％的机会是患者，50％的几率是无症状的携带者，25％的机会不是患者且不是携带者。一旦在患者的家庭成员中确定了致病变异，就可以对高危家庭成员进行携带者检测，对高危妊娠进行产前检测，以及胚胎植入前遗传学诊断。对于已知患JS风险增加的妊娠，通过超声检查进行产前诊断（有或没有胎儿MRI）是成功的。

诊断

Joubert综合征（JS）的诊断标准仍在不断改进，但大多数作者一致认为神经放射学发现臼齿征是必须的 [Valente et al 2008, Parisi 2009, Brancati et al 2010].

Joubert综合征的诊断基于以下三个主要标准：

臼齿征。通过中脑和脑桥（峡部区域）的交界处的横断面中小脑蚓部发育不全和伴随脑干异常的MRI表现) [Maria et al 1997, Maria et al 1999b, Quisling et al 1999]。臼齿征包括异常深的大脑脚间窝; 突出的，直的，加厚的小脑上脚; 小脑蚓部和中线部分的发育不全（图1A，1B） [Maria et al 1999b]。建议使用高质量的MRI（厚度为3毫米）从中脑到脑桥穿过后颅窝，以及标准的横断，冠状和矢状切面。
婴儿期肌张力减退，随后发展为共济失调
发育迟缓/智力障碍

Figure 1. . Molar tooth sign in Joubert syndrome A.

图 1.

Joubert综合征的臼齿征 A. 正常个体的小脑和脑干横断面MRI图像显示完整的小脑蚓部（白色箭头勾勒） B. Joubert综合征患儿的小脑和脑干的横断面MRI图像。箭头表示臼齿征的三个关键组成部分。 (更多...)

JS患者中经常发现的其他特征:

呼吸模式异常（交替呼吸急促和/或呼吸暂停）
异常的眼球运动，通常是动眼神经失用或视线追踪困难以及凝视和跟踪的急动 [Saraiva & Baraitser 1992, Steinlin et al 1997, Maria et al 1999b, Tusa & Hove 1999]

少于一半的JS患者中可能发生的其他症状包括视网膜营养不良，肾病，眼部缺损，枕部脑膨出，肝纤维化，多指畸形，口腔错构瘤和其他异常。术语“经典”或“纯粹的”JS已被用于指代JS而没有这些其他发现。然而，实际上在婴儿期或幼儿期被诊断患有经典JS的患者中有相当大比例的个体可能随着时间的推移表现出一种或多种这些症状。

建立诊断

JS的临床诊断是基于临床特征和MRI表现。迄今为止，已知34种基因中的致病变异会导致JS; 其中33个是常染色体，1个是X连锁的。通过鉴定33个常染色体隐性遗传JS相关基因之一中的双等位致病变异或一个X连锁JS相关基因中的杂合致病变异，可以在约62％-94％的临床诊断为JS的个体中建立JS的分子诊断。连接JS相关基因 [Bachmann-Gagescu et al 2015a] (参见表 1a and 1b)。

分子遗传检测方法可以包括基因靶向检测（多个基因）和基因组检测（全基因组测序）的组合。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不需要。由于JS存在广泛的临床和遗传异质性， Vilboux et al [2017]建议从多个基因靶向检测开始，如果尚未建立分子诊断，则进行全外显子组测序。

多个靶向基因检测，包括34个JS基因和其他感兴趣的基因 (参见遗传相关疾病). 注：（1）小组中包含的基因和每个基因所用测试的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能随时间而变化。（2）一些多基因检测可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因; 因此，临床医生需要确定哪个多基因检测最有可能以最合理的成本鉴定病症的遗传病因，同时限制对不能解释潜在表型的基因中不明意义和致病变异的鉴定。（3）在一些实验室，小组选项可包括定制的实验室设计的小组和/或定制的表型聚焦外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4）小组检测中使用的方法可包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他不基于测序的检测。对于这种疾病，建议检测包括缺失/重复分析 (参见表 1)。
有关多基因检测小组的介绍，请点击这里.有关临床医生订购基因测试的更多详细信息，请点击此处。
全基因组检测（临床可用时）包括全外显子组测序和基因组测序。有关全基因组检测的介绍，请单击此处。有关临床医生订购基因组测试的更多详细信息，请点击此处.

注：虽然单基因检测或系列单基因检测很少有用，并且由于JS具有广泛的临床和遗传异质性，因此通常不推荐使用。如果适用可以首先在以下种族/血统的个体中对特定基因的致病变异进行针对性分析：

德裔犹太人：p.Arg73Leu in TMEM216 [Edvardson et al 2010]
荷兰人：p.Arg2904Ter in CPLANE1 [Kroes et al 2016]
法裔加拿大人：CPLANE1，CC2D2A，NPHP1和TMEM231中的几种变异 [Srour et al 2015]
哈特派人群：p.Arg18Ter in TMEM237 [Huang et al 2011],c.363_364delta in CSPP1 [Shaheen et al 2014]
日本人： c.6012-12T>A in CEP290 [Suzuki et al 2016]

参见表 1a 为JS的最常见的遗传病因（即表中任何一种基因的致病性变异可解释>1%的JS）。表 1b 为JS的不太常见的遗传病因（本表中任何一种基因的致病性变异仅在少数家庭中报道）。

Table 1a.

Joubert综合征的分子遗传学：最常见的遗传病因

基因 ^1, 2	归因于该基因的致病变异在JS中的百分比%	测试方法检测的致病变异比例³
基因 ^1, 2	归因于该基因的致病变异在JS中的百分比%	序列分析 ⁴	靶向基因缺失/重复分析 ⁵
AHI1	~7%-10% ^{6, 7, 8}	>95%	见脚注9
C5orf42	8%-14% ^7, 8, 10	100%	None reported
CC2D2A	~8%-11% ^7, 8, 11	Close to 100%	见脚注12
CEP290	7%-10% ^{7, 8, 13, 14}	~99%	见脚注15
CSPP1	2%-4% ^7, 8, 16	100%	未见报道
INPP5E	2%-4% ^7, 8	100%	未见报道
KIAA0586	~2%-7% ^8, ¹⁷		两个报道，一个复发性多外显子缺失 ¹⁸
MKS1	~2%-6% ^7, 8, 19	~95%	见脚注20
NPHP1	~1%-2% ^{7, 8, 21, 22}	See footnote 22	20%-25% ²²
RPGRIP1L	1%-4% ^7, 8, 23	100%	未见报道
TCTN2	~1% ⁷	13/13 ²⁴	未见报道
TMEM67	~6%-20% ^{7, 8, 9, 12, 25}	~99%	见脚注26
TMEM216	~2%-3% ^7, 8, 27	8/8 ²⁶	未见报道

: 该表中包括的任何一个基因的致病变异可解释> 1％的JS。
1、基因按字母顺序列出。
2、请参阅表A.基因和数据库的染色体位置和蛋白质。
3、有关检测到的致病变异的信息，请参阅分子遗传学。
4、序列分析检测良性，可能良性，意义不明，可能致病或致病性的变异。致病变异可包括小的基因内缺失/插入和错义，无义和剪切位点变异; 通常不能检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释时需要考虑的问题，请单击此处。
5、靶向基因缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。可以使用的方法包括：定量PCR，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
6.: Parisi et al [2006], Valente et al [2006a]
7.: Bachmann-Gagescu et al [2015a] 对来自375个家庭的440个个体检测了27个JS相关基因的致病变异。
8.: Vilboux et al [2017]使用27个基因检测小组和外显子组测序的组合，在86个测试家庭中的81个（94％）中鉴定了致病变异（总共100个个体）。
9.: 三篇报道 [Utsch et al 2006, Bachmann-Gagescu et al 2015a, Watson et al 2016]
10.: Kroes et al [2016] 评估了51个患有JS的北欧人群中的22个JS相关基因和599个额外的纤毛基因。与其他队列不同，该队列中的12％发现了CPLANE1致病变异。
11.: Gorden et al [2008], Doherty et al [2010]. 一个大型队列中CC2D2A致病变异的患病率为16/209（7.7％） [Bachmann-Gagescu et al 2012].
12.: 两个报道 [Mougou-Zerelli et al 2009, Su et al 2015]
13.: 数据源自 Sayer et al [2006], Valente et al [2006b], Valente et al [2008], Travaglini et al [2009]和Bachmann-Gagescu et al [2015a] 持7％-10％。相比之下，北欧队列中51例只有一例呈阳性（2％） [Kroes et al 2016].
14.: Suzuki et al [2016] 报道在一个30个家庭（除了3个是日本人）的队列中变异分析的产率为83％，在TMEM67（26％的队列），CEP290（22％的队列）和OFD1，INPP5E，AHI1和CPLANE1（各占队列的7.4％）中鉴定出致病变异。
15.: 一个报道 [Travaglini et al 2009]
16.: Tuz et al [2014], Akizu et al [2014]
17.: 在一个队列中，KIAA0586中的致病变异占了366个JS家庭的9个（2.5％） [Bachmann-Gagescu et al 2015b] ，但由于在一般人群中单碱基缺失（c.428delG）的频率很高 [Roosing et al 2015] 和广泛的临床表型 [Alby et al 2015, Malicdan et al 2015]]，可能比以前更普遍。
18.: 在KIAA0586中具有复合杂合致病变异的六个个体中的三个中，一个致病变异是包含外显子8-10的800bp缺失 [Malicdan et al 2015]。
19.: MKS1致病变异分为两个独立的系列：2/260个JS [Romani et al 2014] 和9/371个JS家庭 [Slaats et al 2016]。
20.: 四个报道 [Kyttälä et al 2006, Frank et al 2007, Abu-Safieh et al 2012, Szymanska et al 2012]
21.: M患有肾痨的个体可能更多
22.: 纯合缺失与罕见的JS病例有关。单独的缺失/重复分析将检测杂合缺失但不检测NPHP1中的单核苷酸变异; 这种基因型预计很少见。常见的~290kb缺失是最常检测到的。.
23.: Arts et al [2007], Delous et al [2007], Parisi [2009]
24.: Juric-Sekhar et al [2012], Bachmann-Gagescu et al [2015a]
25.: Baala et al [2007], Brancati et al [2009], Doherty et al [2010]
26.: 一篇报道 [Khaddour et al 2007]
27.: 患有JS的462个家庭中的14个（~3％）在TMEM216中具有致病变异 [Valente et al 2010].
28.: Valente et al [2010], Lee et al [2012b]

Table 1b.

分子遗传学Joubert综合征：不太常见的遗传病因

基因 ^1, 2, 3	简述
ARL13B	2个家庭;表型范围从经典JS到JS 合并枕叶脑膨出和色素性视网膜病变[Cantagrel et al 2008];没有缺失/重复报道。
B9D1	2个家庭，都是JS的“纯粹”形式；该基因中的致病变异也会引起MKS。没有缺失/重复报道 [Romani et al 2014]。
B9D2	2个家庭，都有多指和脑膨出，腭裂和舌头错构瘤;该基因中的致病变异也会引起MKS。没有缺失/重复报道[Bachmann-Gagescu et al 2015a]。
C2CD3	1个系列中确定的2个家庭，具有提示OFD特征的腭裂和/或口腔系带。没有缺失/重复报道 [Bachmann-Gagescu et al 2015a].
CEP41	基于对至少725个患有JS的个体进行筛选，其中许多人已被排除在已知JS相关基因中的致病变异之外，来自3个家系中具有JS的8个个体具有CEP41中的致病变异。仅有超过50％的患者表现出单侧或双侧的多指畸形。只有2人有视网膜疾病的证据，其中1人患有单侧眼缺损，单侧肾脏疾病和两性畸形，并在7天时死亡。在1个家庭中，所有5名男性患者都有小阴茎，2名有生长激素缺乏症。仅检测到剪切位点变异；没有缺失/重复报道 [Lee et al 2012a]。
CEP104	3个家庭，都是JS的“纯粹”形式；没有缺失/重复报道 [Srour et al 2015].
CEP120	491个JS患者中有4个在该基因中具有错义，移码，无义或剪切位点变异；表型范围从单纯JS到MKS，OFD和JS-JATD；没有报道大的缺失/重复 [Shaheen et al 2015b, Roosing et al 2016a].
IFT172	440个JS患者中有1个在该基因中具有错义的致病变异 [Bachmann-Gagescu et al 2015a]。12个家系中有2个具有错义和/或截短致病变异的具有JS和JS-JATD（一个具有Mainzer-Saldino综合征的特征）的重叠特征，包括视网膜营养不良，肝纤维化，NPHP和小脑蚓部发育不全。没有缺失/重复报道 [Halbritter et al 2013].
KIAA0556	该基因中的纯合截短致病变异在一个近亲家系的3个同胞中被鉴定；其中2个患有全垂体功能减退症（男性小阴茎，女性脑垂体发育不全 [Sanders et al 2015]。在另一个近亲家庭中，2个具有经典JS特征的同胞具有纯合截短的致病变异；没有缺失/重复报道 [Roosing et al 2016b]。
KIF7	440个家系中有3个在该基因中具有致病变异 [Bachmann-Gagescu et al 2015a]。个体通常具有OFD特征，有或没有其他CNS发现，例如胼胝体发育不全，脑积水和巨头畸形 [Dafinger et al 2011, Putoux et al 2011]。多指和这些CNS发现的组合表明了肢端-胼胝体综合征和/或纤毛病综合征。无义和移码致病变异占主导地位；没有缺失/重复报道。
OFD1	X-连锁的;没有缺失/重复报道。该基因中的致病变异在4/440家庭中被鉴定 [Bachmann-Gagescu et al 2015a] 和2/250个家庭（2/84仅男性患病）[Coene et al 2009]。功能包括脑膨出，脑积水，巨头畸形，多小脑回，多指和视网膜疾病。1个家庭也有肾囊性病，脑积水，巨头畸形和多小脑回 [Field et al 2012].
PDE6D	在1个近亲家庭中，有3个同胞（具有纯合剪切位点变异），表型包括肾发育不全，视网膜营养不良，小眼病，眼部缺损和轴后多指 [Thomas et al 2014].
POC1B	该基因中的纯合致病性错义变异在具有LCA，扩大的多囊肾（类似于ADPKD而非NPHP）的伊拉克家庭中被鉴定，并且具有JS的经典特征和/或肝纤维化。值得注意的是，相同的纯合致病变异在具有JS的严重和缓慢进展的视锥杆细胞营养不良的家庭中被鉴定出来 [Beck et al 2014]，没有缺失/重复报道。
TCTN1	1/440家庭在该基因中具有致病变异 [Bachmann-Gagescu et al 2015a]。具有纯合剪切位点变异的两个同胞具有额颞叶巨脑回但没有视网膜或肾脏发现 [Garcia-Gonzalo et al 2011]。没有缺失/重复报道。
TCTN3	1/440家庭在该基因中具有致病变异[Bachmann-Gagescu et al 2015a].1/58家庭（已排除已知的JS基因）具有双等位基因致病变异 [Thomas et al 2012].在具有严重的产前致死型的OFD IV型（Mohr-Majewski综合征）的5个家系中鉴定了纯合截短变异；然而，由于表型还包括轴后多指，囊性肾病，胆管增生和枕叶脑膨出，这是否代表一种OFD或MKS是有争议的。来自土耳其家庭的2名JS先证者，他们有一个纯合的错义变异，患有脊柱侧凸，多指畸形，口腔异常，马蹄肾和室间隔缺损 [Thomas et al 2012]。没有缺失/重复报道。
TMEM107	在具有JS或“OFD VI”的238个个体中，1对具有该基因的纯合错义变异的近亲双胞胎表现出视网膜病和OFD的特征，包括轴后多指；另一名经典JS和视网膜病变的男性具有复合杂合致病变异[Lambacher et al 2016]。没有缺失/重复报道。
TMEM138	1/440家庭在该基因中具有致病变异 [Bachmann-Gagescu et al 2015a]。来自8个近亲阿拉伯家庭的11个人患有眼缺损（6），视网膜营养不良（3），囊性肾或NPHP（3）。已观察到多指；1例MKS胎儿患有脑膨出[Lee et al 2012b]。没有缺失/重复报道。
TMEM231	该基因中的致病变异可以解释一些具有法裔加拿大血统的JS的个体。2个家庭中的3个人具有严重的表型（不能行走，攻击性行为，缺乏独立的生活技能）。2个有肉眼可见的肾囊肿和视网膜疾病; 1个具有轴后多指和并指畸形 [Srour et al 2012a]。已经报道了该基因与其假基因之间的致病基因转换事件 [Maglic et al 2016].
TMEM237	1/440家庭在该基因中具有致病变异 [Bachmann-Gagescu et al 2015a]。只有2/201个JS患者和90个MKS / JS患者有在这个基因中有致病变异[Huang et al 2011]。这种形式的JS最初被描述为哈特派人群中的MKS [Boycott et al 2007]，其携带率估计为6％ [Huang et al 2011]。脑膨出，脑积水和囊性肾病很常见。“牵牛花视神经异常”也已经在来自奥地利的具有双等位基因致病变异的大家庭中被报道[Janecke et al 2004, Huang et al 2011]。包含TMEM237外显子1和1a并延伸到相邻基因的24kb缺失已被鉴定 [Watson et al 2016]。
TTC21B	迄今为止，尚未报道具有该基因中双等位基因致病变异的JS个体。单个（杂合的）致病变异的意义是未知的。3个杂合子个体的临床信息未提供。参见 TTC21B, 致病变异 (pdf). 在753个具有纤毛病的个体的临床多样化队列中，5％在该基因中具有致病变异；然而，只有33％的人在不同的纤毛病基因中有第二个致病变异 [Davis et al 2011].
ZNF423	1个近亲家庭表型为婴儿期发病的NPHP，小脑蚓部发育不全和内脏转位在该基因中具有纯合的致病错义变异；2/96其他JS个体在特定相互作用域中具有基因杂合突变，通过显性抑制机制导致（但未证实）功能丧失 [Chaki et al 2012]。没有缺失/重复报道。

: 该表中列出的任何一种基因的致病变异仅在少数家庭中报告（即可解释<1％的JS）。
ADPKD =常染色体显性多囊肾病
JS-JATD = Jeune窒息性胸部营养不良
LCA = Leber先天性黑朦
MKS =梅克尔综合征
NPHP =肾痨
OFD =口-面-指综合征
1.: 基因按字母顺序列出。
2.: 参见表 A. 基因和数据库的染色体位点和蛋白.
3.: 基因在分子遗传中没有详细描述, 但是可能包含在这里 (pdf).

临床特征

临床描述

经典Joubert综合征（JS）的特征在于三个主要发现：独特的小脑和脑干畸形，称为臼齿征（MTS），肌张力减退和发育迟缓。这些发现通常伴有偶发性呼吸急促或呼吸暂停和/或非典型眼球运动。一般而言，呼吸异常随着年龄的增长而改善，躯干共济失调随着时间的推移而发展，运动技能的获得被延迟。认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常。其他发现可包括视网膜营养不良，肾脏疾病，眼部缺损，枕部脑膨出，肝纤维化，多指畸形，口腔错构瘤和内分泌异常。表2将表型特征与基因联系起来; 表3将基因与表型特征联系起来。在JS中可以看到家庭内和家庭间的表型变异。

JS的许多临床特征在婴儿时期是显而易见的[Joubert et al 1969, Boltshauser & Isler 1977]。在所有临床亚型中都可以观察到眼球震颤，动眼神经失用和异常呼吸模式。大多数患有JS的儿童发生躯干性共济失调，并伴有肌张力减退，表现出运动技能获得延迟。

眼球震颤 许多患有Joubert综合征的儿童在出生时表现出水平眼球震颤，随着年龄的增长而改善。还观察到扭转和摆动旋转性眼球震颤。

动眼神经失用 通常在儿童而不是婴儿时期被发现，可能是由于对该发现的认识不足[Steinlin et al 1997]。许多患有动眼神经失用症的儿童表现出头部前顶作为其无法启动眼跳的补偿机制 [Hodgkins et al 2004, Khan et al 2008, Weiss et al 2009]。在2岁以下的婴幼儿中已经描述了水平头部震颤（即摇头） [Poretti et al 2014]。尽管出生时眼睛运动明显异常[M Parisi和A Weiss，个人观察]，但由于视觉成熟，视力和功能性视力可随着年龄的增长而改善。

呼吸系统发现许多患有JS的儿童表现出呼吸暂停，呼吸急促或都有，有时交替出现，特别是在新生儿期 [Saraiva & Baraitser 1992, Steinlin et al 1997, Maria et al 1999a, Valente et al 2008]。虽然有些婴儿死于呼吸暂停，但偶发性呼吸暂停通常会随着年龄的增长而改善，并且可能完全消失[Maria et al 1999b]。患有JS的儿童患睡眠呼吸暂停的风险增加，包括中枢性（特别是婴儿期和儿童期）和阻塞性（特别是在晚期儿童/青春期与舌头肥大，肌张力减退和肥胖有关） [Parisi 2009]。使用经验证的睡眠问卷对JS患者自我报告的睡眠行为进行的一项调查显示，在接受调查的14名患者中， 6名有睡眠相关的呼吸障碍[Kamdar et al 2011]。一些患有由CEP290中的双等位基因致病变异引起的Leber先天性黑朦的个体也被发现在运动呼吸道纤毛中可能易于出现呼吸道症状，包括慢性鼻炎，复发性鼻窦炎和支气管炎[Papon et al 2010]。

中枢神经系统的发现

认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常的认知功能[Poretti et al 2009]; 一些人上过大学。当存在时，智力残疾通常处于中等范围[Steinlin et al 1997, Hodgkins et al 2004, Bulgheroni et al 2016, Summers et al 2017]。在110名JS 患者的研究中发现了小脑蚓部发育不全的严重程度与认知障碍之间的相关性 [Poretti et al 2017]。
言语失用，一个常见的发现，可能解释了语言理解和言语能力之间观察到的差异 [Hodgkins et al 2004, Braddock et al 2006]。
一些患病的个体存在异常的脑电图和/或癫痫发作 ; 确切的发病率未知 [Saraiva & Baraitser 1992]。一项研究发现，患有JS和异常脑电图的个体的认知障碍更严重[Summers et al 2017]。
据报道，一些患有JS的儿童患有自闭症 [Holroyd et al 1991, Ozonoff et al 1999]; 然而，最近的调查表明，许多这些行为障碍并不代表经典的自闭症谱系障碍 [Takahashi et al 2005]。
在一些儿童和青少年中存在行为问题，包括注意力不集中，多动症和非典型行为，例如发脾气 [Deonna & Ziegler 1993, Hodgkins et al 2004, Farmer et al 2006]。在一项针对54名JS患者的调查中，有近40％的人报告了情绪和行为问题[Bulgheroni et al 2016]。在对76个人的另一项调查中，行为问题更可能表现为内化（焦虑，抑郁）而非外化（攻击性，对立性蔑视） [Summers et al 2017]。

JS临床亚型见表2和表3。

表2. Joubert综合征：临床亚型

临床亚型名称	除主要标准外的强制性特点¹	强烈关联的特点²	其他名称	基因（粗体=主要基因）
经典或单纯Joubert综合症			JS; JS类型A.	许多基因
Joubert综合征与视网膜疾病（JS-Ret）	视网膜营养不良（包括LCA）		JS类型B	*AHI1* *CEP290* CEP41 INPP5E MKS1 TMEM107 TMEM138 TMEM216
Joubert综合征与肾脏疾病（JS-Ren）	NPHP（包括囊性肾病）			AHI1 CC2D2A CEP290 NPHP1 OFD1 RPGRIP1L TMEM138 TMEM216 TMEM237 ZNF423
Joubert综合征与眼肾疾病（JS-OR）	视网膜营养不良（包括LCA）；NPHP	先天性肝纤维化（偶尔）	JS类型B；CORS；Senior-Løken综合征；Dekaban-Arima综合征	AHI1 CC2D2A *CEP290* NPHP1 POC1B RPGRIP1L TMEM216 TMEM231 TMEM237
Joubert综合征与肝病（JS-H）	CHF	眼缺损; NPHP	COACH综合征；Gentile综合征	CC2D2A CEP290 INPP5E RPGRIP1L *TMEM67*
Joubert综合征与口-面-指特征（JS-OFD）	舌头错构瘤; 口腔系带; 多指 ³	唇裂/腭裂	Varadi-Papp综合征; OFD VI; OFD IV;Mohr-Majewski综合征	B9D2 C2CD3 CPLANE1 CEP120 KIF7 OFD1 TCTN2 TCTN3 TMEM107 TMEM216
具有肢端-胼胝体表型的Joubert综合征（JS-AC）	胼胝体发育不全; 多指 ³	脑积水	Acrocallosal综合征	KIF7
Joubert综合征与Jeune窒息性胸部营养不良特征（JS-JATD）	骨骼发育不良（短肋骨，小胸，短肢，肾囊性疾病）	多指³ ; 锥形骨骺; CHF	Jeune asphysiating胸部营养不良;Mainzer-Saldino综合征	CEP120 CSPP1 IFT172 KIAA0586

改编自 Brancati et al [2010]。鉴于表型的极端临床异质性和许多特征起始年龄的变化，该分类方案不应被理解为确定的。

AC =肢端-胼胝体

CHF =先天性肝纤维化

COACH =小脑蚓部发育不全，智力发育不全，共济失调，眼缺损和肝纤维化

CORS =小脑-眼-肾综合征

H =肝脏

JATD = Jeune窒息性胸部营养不良

LCA = Leber先天性黑朦

NPHP =肾痨

OFD =口-面-指综合征

OR= 眼-肾

Ren =肾

Ret =视网膜

1、主要标准=臼齿征（MTS），肌张力减退，发育迟缓（DD）

2、其他特征包括脑膨出，轴后多指，其他结构性脑畸形（包括多小脑回），先天性心脏缺陷，先天性巨结肠疾病和局部缺陷可见于这些亚型，但不是主要特征。

3、多指通常是轴后，特别是手以及轴前，特别是脚。OFD VI综合征的独特之处：中间或中央多指与Y形掌骨。

具有视网膜疾病的Joubert综合征（JS-Ret）的特征在于色素性视网膜病变，其可能与经典的视网膜色素变性无法区分; 对于先天性失明的新生儿发病和类似于Leber先天性黑朦（LCA）的减弱或熄灭的视网膜电图，它偶尔可能是严重的[Tusa & Hove 1999]。然而，视网膜疾病可能不是进行性的，并不总是存在于婴儿期或幼儿期[Steinlin et al 1997]。对JSRD的235个家庭进行的一项调查发现30％的视网膜营养不良[Doherty 2009]。

眼部缺损最常被描述为脉络膜视网膜的 [Saraiva & Baraitser 1992, Parisi 2009] ，并且可能与肝纤维化有关，如COACH综合征变异[Doherty et al 2010]。一项调查描述了19％的JSRD家庭中具有眼部缺损 [Doherty 2009]。描述为“牵牛花视神经异常”的视网膜变化已经在具有双等位TMEM237基因致病变异的蒂罗尔地区的一个奥地利家庭中被描述[Janecke et al 2004, Huang et al 2011]。
其他可变的存在：
- 上睑下垂，斜视和/或弱视
- 第三神经麻痹 [Hodgkins et al 2004]

Joubert综合征伴肾病（JS-Ren）传统上有两种形式（肾痨和囊性发育不良）; 然而，这些现在似乎是连续的，具体的肾脏表现随肾病的阶段而变化。青少年肾痨是慢性肾小管间质性肾病的一种形式，通常在生命的第一或第二个十年出现多饮，多尿，尿液浓缩缺陷，生长迟缓和/或贫血。终末期肾病的进展平均发生在13岁 [Hildebrandt et al 1998]。在超声检查中可见的肾脏变化发生在病程的后期，小的，有疤痕的肾脏，回声增加，皮质髓质连接处偶有囊肿，结果与囊性发育不良（即胎儿未成熟肾脏肾小叶中多个可变大小的囊肿）一致 [Saraiva & Baraitser 1992, Steinlin et al 1997, Satran et al 1999]。

除了肾痨和囊性发育不良之外，还报道了第二种类似于常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）的肾病。

据报道，由双等位基因TMEM67致病变异引起的三个JS 患者具有更典型的ARPKD肾脏疾病，伴有扩大的弥漫性微囊性肾脏和早发性严重高血压以及先天性肝纤维化; 此外，他们表现出肾痨的慢性贫血 [Gunay-Aygun et al 2009]。
在哈特派人群中，大约70％由双等位基因TMEM237致病变异引起的JS先证者患有囊性肾病和肾功能异常，一些人患有高血压 [Boycott et al 2007, Huang et al 2011]。

据报道，有23％ [Doherty 2009]和30％[Saraiva & Baraitser 1992]的JS患者同时患有肾病。随着群体年龄的增长，患病率可能会增加，因为肾脏疾病可能在儿童期和青春期发展 [Steinlin et al 1997]。

Joubert综合征伴有眼-肾疾病（JS-OR）。视网膜疾病和肾功能损害通常在同一个体中共同发生，许多JS相关基因与肾囊性疾病和视网膜营养不良有关，这种组合有时被称为Senior-Løken综合征 [Parisi 2009, Brancati et al 2010]（表2）。在过去，JS-OR也被称为Dekaban Arima综合征（视网膜病变，囊性发育不良肾脏），其在产前或出生时可以是明显的。

Joubert综合征合并肝病（JS-H）。肝纤维化通常是进行性的，但在出生时很少有症状（参见先天性肝纤维化概述）。先天性肝纤维化是一种系统的发育障碍，其特征在于组织学上由导管板的重塑缺陷（导管板畸形），肝内门静脉的异常分支和门静脉的进行性纤维化。临床发现包括肝脏扩大，形态异常，肝细胞功能相对完好，门静脉高压导致脾肿大，脾功能亢进和胃食管静脉曲张。

在一个队列中，18％的JS患者观察到肝纤维化 [Doherty 2009]。

当存在于JS中时，肝纤维化通常与脉络膜视网膜病变相关，并且有时与肾病相关。眼缺损，认知障碍（“ Ò ligophrenia”），共济失调，小脑蚓部发育不全，和肝纤维化已被称为COACH综合征 [Satran et al 1999, Gleeson et al 2004, Doherty et al 2010].。

具有口-面-指特征的Joubert综合征（JS-OFD）。口腔检查结果可包括中线上唇裂，舌中线凹槽，牙槽嵴血肿（图2B），腭裂，口腔系带和舌状分叶或错构瘤。颅面特征通常包括眼距过宽或内眦距过宽，发育不全的鼻翼和小颌畸形。

多指见于8％-19％的先证者[Doherty 2009, Brancati et al 2010]。多指可以是单侧或双侧的，通常是轴后（图2C），虽然也经常报告脚趾的轴前多指（图2D）[Saraiva & Baraitser 1992]。

在一些具有JS的人中具有中央多指，其中额外的指出现在中心指之间并且通常伴有Y形掌骨，其中许多人具有口-面-指综合征VI / Varadi-Papp综合征[Gleeson et al 2004]。OFD VI现已被定义为JS的一种形式，需要MTS以及以下一个或多个特征：舌错构瘤/口腔系带/上唇缺口，近中多指畸形和下丘脑错构瘤[Poretti et al 2012]。

图2. JSRD的临床特征

A. 一名患有JS / COACH综合征的女孩在27个月时的面部特征显示前额宽阔，拱形眉毛，斜视，眼睑下垂（右眼）和张口，表明面部张力减弱

B. 口腔发现一个患有口-面-指综合征样特征的JS，表现为中线上唇裂（箭头），舌中线凹槽和下牙槽嵴凸起（箭头）

C. 一个 JS婴儿的左手有轴后多指（箭头）

D. 一个JS婴儿的左脚有和拇指的轴前多指

E. 从上看一个小枕骨头颅的婴儿，头骨的枕骨突出（箭头）

许可使用：Parisi [2009]。面部照片经家人许可使用。

具有肢端-胼胝体特征的Joubert综合征（JS-AC）。胼胝体发育不全在JS中很常见[Valente et al 2005]。在一项对20名JS患者的调查中，80％患有一定程度的胼胝体发育不全[Senocak et al 2010]。在具有双等位基因KIF7致病变异的患者中，胼胝体异常相对频繁[Bachmann-Gagescu et al 2015a]，提示与肢端-胼胝体综合征（参见遗传相关疾病）重叠，其中也观察到多指和脑积水 [Putoux et al 2011]。

Joubert综合征与Jeune窒息性胸部营养不良（JS-JATD）。已报道几个患有JS的儿童具有JATD（参见遗传相关疾病）和相关的短肋胸部发育不良状况，Mainzer-Saldino综合征的特征，反映了这些疾病共同的纤毛起源 [Lehman et al 2010, Halbritter et al 2013, Shaheen et al 2015b]。

JS中的其他发现并非特定于给定子类

脊柱侧凸已被描述，很可能与早期张力减退有关。

已经描述了内分泌异常 ; 它们包括垂体激素功能障碍，从孤立的生长激素缺乏或甲状腺激素缺乏到男性更广泛的泛垂体功能减退或小阴茎[Delous et al 2007, Wolf et al 2007, Parisi 2009, Sanders et al 2015]。

JS可能会增加肥胖，这表明与纤毛病Bardet-Biedl综合征有关 ; INPP5E双等位基因致病变异在JS和MORM综合征（智力迟钝，肥胖，视网膜营养不良和小阴茎）的鉴定强化了这种关联[Bielas et al 2009, Jacoby et al 2009]。

典型的面部特征，包括具有双颞狭窄的长脸，高弓形眉毛，上睑下垂，具有前倾鼻孔的突出鼻梁，三角形嘴，凸颌和低耳朵[Maria et al 1999a]（图2A）; 然而，这些特征在婴儿期很难辨别，因此是非特异性的。尽管如此，许多观察家报告了“Joubert综合征相”[Braddock et al 2007]。具有双等位基因KIF7致病变异的颅面特征通常包括巨头畸形，额叶凸起，眼距过宽，高腭和小颌畸形 [Dafinger et al 2011, Putoux et al 2011]。

许多患有JS的人有心脏缺陷，在某些情况下与口-面-指综合征的特征相关，并且包括房间隔缺损，主动脉瓣异常和主动脉缩窄 [Bachmann-Gagescu et al 2015a]。

在某些个体中可以看到包括内脏转位在内的侧向缺陷 [Parisi 2009]。

先天性巨结肠症已在少数人中描述 [Brancati et al 2010]。

中耳感染可能导致听力损失 [Kroes et al 2010]。已经描述了感觉神经性听力损失。

舌头肥大。许多人有节奏性的舌头运动，可能导致舌头肥大。

其他CNS畸形

小脑半球肿大 [Poretti et al 2017]，小脑异位 [Saraiva & Baraitser 1992] 和小脑叶片紊乱 [Senocak et al 2010, Poretti et al 2011]
第四脑室或后颅窝中的脑脊液异常积累，类似于Dandy-Walker畸形; 一项调查 [Maria et al 2001]约占10％，另一项调查约占42％[Poretti et al 2017]
枕部脑膨出（图2E）或脑膜膨出[Genel et al 2004]
异常的脑干和下丘脑错构瘤，尤其是口-面-指综合征VI型相关发现[Poretti et al 2011]
脑室扩大[Quisling et al 1999, Senocak et al 2010, Putoux et al 2011]或脑积水需要分流而没有Dandy-Walker畸形的典型征象[Genel et al 2004]
海马畸形/旋转不良，一项有限的调查 [Senocak et al 2010] 描述80％个体，两项较大调查中占15％-18％ [Poretti et al 2011, Poretti et al 2017]
脑皮质异常包括异位，发育不良，巨脑回，多小脑回 [Gleeson et al 2004, Dixon-Salazar et al 2004]和神经上皮囊肿 [Marsh et al 2004, Senocak et al 2010]
神经病理学评估异常的脑桥，小脑和髓质的核和束[Doherty 2009]; 没有基于弥散张量成像的皮质脊髓和上小脑束的交叉[Poretti et al 2007]; 功能性MRI研究的运动任务期间的异常激活模式 [Parisi et al 2004b]

基因表型相关性

表3包括关于基因型-表型相关性的初步信息。

表3. 通过表型特征与JS相关的基因

基因	表型特征（除了臼齿征）								等位基因/相关症状³
基因	视网膜营养不良	眼缺损¹	肾	眼-肾²	肝¹	口	多指	其他	等位基因/相关症状³
AHI1	++⁴	（+）	+⁵	+	（+）			多小脑回⁶
CPLANE1					（+）	+⁷	+⁷	法裔加拿大⁸和荷兰人口的创始人效应⁹	OFD VI
CC2D2A	+	+	+	+	+¹⁰			脑膨出，脑室扩大，癫痫发作¹¹；法裔加拿大人口中较温和的表型¹²	梅克尔综合症¹³
CEP290	++	+	++	++¹⁴	+			脑膨出;心脏;内脏反转;其他¹⁵	LCA，梅克尔综合征，BBS
CSPP1	（+）		（+）	（+）	（+）			SNHL;胼胝体发育不全;脑膨出; 哈特派人群中的创始人变异¹⁶	梅克尔综合症，JATD¹⁷
INPP5E	+		+	+	（+）		+		MORM综合征¹⁸
KIAA0586	（+）	+				（+）	（+）	广泛的表型：严重的HLS（和腭裂）到JATD与短肋骨和狭窄的胸部到单纯JS¹⁹	HLS，JATD
MKS1	（+）							肾脏/肝脏的发现和PD在1个人中被描述²⁰	梅克尔综合症
NPHP1	+		++	+				有时描述“轻度臼齿征”²¹	少年NPHP 1型，Cogan综合征
RPGRIP1L	（+）	（+）	++	+	（+）		（+）	脑膨出	梅克尔综合征，视网膜疾病²²
TCTN2 ²¹								马蹄足²³	梅克尔综合症²⁴
TMEM67		+ ²⁵	+		++^26,27		（+）	脑膨出	梅克尔综合征²⁸
TMEM216²⁹	（+）	（+）	++	+	（+）	+	+	心脏发现；脑膨出	梅克尔综合症

（+）=功能不常见但已被描述

+=某些情况下存在特征

+ + =主要功能

HLS =脑积水综合征

NPHP =肾痨

LCA = Leber先天性黑朦

BBS = Bardet-Biedl综合征

MORM =精神发育迟滞，躯干肥胖，视网膜营养不良，小阴茎 [Jacoby et al 2009]

OFD =口-面-指综合征

PD =多指

JATD = jeune窒息性胸营养不良

SNHL =感觉神经性听力损失

1、可能包括COACH综合征：小脑蚓部发育不全，智力发育不全，共济失调，眼缺损和肝纤维化

2、这是指视网膜疾病加肾病; 过去使用的术语包括：Senior-Løken综合征（视网膜病变和青少年发病的肾痨）; Dekaban-Arima综合征（视网膜病变，囊性发育不良肾脏）。

3、有关详细信息，请参阅遗传相关疾病。

4、具有双等位基因AHI1致病变异最常见的临床关联是视网膜营养不良，存在于约80％ [Valente et al 2008]。已经描述了早发性先天性失明[Valente et al 2006a] 和肝脏受累[Vilboux et al 2017]。

5、还描述了与肾痨的一致的肾病 [Parisi et al 2006, Utsch et al 2006]。

6、Dixon-Salazar et al [2004], Gleeson et al [2004]

7、该表型最接近于纯粹或经典的Joubert综合征，其中几个个体表现出轴前，轴后和/或中间多指，一些具有视网膜受累[Srour et al 2015]或肝脏受累[Vilboux et al 2017]。患病的个体（年龄从1.5岁到52岁）都没有肾功能受损或肝病的证据[Srour et al 2012a, Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。该基因中的致病变异也引起OFD VI，具有典型的轴前和/或中间多指和下丘脑错构瘤的特征 [Lopez et al 2014, Romani et al 2015]。

8、该基因中的致病变异是 Joubert et al [1969]描述的家庭中JS的病因。在魁北克省圣劳伦斯河下游地区发现的法裔加拿大人群中发现了几种致病变异 [Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。

9、Kroes et al [2016]

10、已经描述了肝脏受累 [Gorden et al 2008, Noor et al 2008]。

11、那些在CC2D2A中具有致病性变异的患者脑室扩大和癫痫发作的可能性增加[Bachmann-Gagescu et al 2012].。

12、Srour et al [2012a]

13、等位基因缺失与Meckel综合征表型相关，和错义变异和/或低效等位基因与JS 相关[Tallila et al 2008, Mougou-Zerelli et al 2009]。

14、高达50％具有视网膜和肾脏受累的个体在CEP290中具有双等位基因致病变异[Valente et al 2008]。

15、表型谱非常广泛，包括先天性失明，眼部缺损，肾病，脑膨出，室间隔心脏病和内脏位置异常。

16、Shaheen et al [2014], Vilboux et al [2017]

17、该基因的致病变异表型已被描述，范围从轻度表型的经典JS，视网膜病变和感觉神经性听力丧失[Akizu et al 2014] 到具有Jeune骨骼发育不良特征的JS-JATD表型 [Tuz et al 2014]到致死性类MKS表型 [Shaheen et al 2014]。还描述了薄胼胝体，枕部脑膨出和异位 [Akizu et al 2014, Tuz et al 2014]。

18、Jacoby et al [2009]

19、该基因的致病变异引起广泛的纤毛病表型，从具有相对轻微表现和损伤的单纯JS [Bachmann-Gagescu et al 2015b, Roosing et al 2015]到Jeune窒息性胸部营养不良（小胸，短肋骨，身材矮小） [Alby et al 2015, Malicdan et al 2015] 到脑积水和胎儿死亡 [Alby et al 2015]。这种广泛的表型不能通过致病变异的性质来解释，因为许多患者由于移码，异常剪切或无义变异而具有纯合或复合杂合截短变异。

20、相比MKS中描述的更严重的变异，由MKS1致病变异引起的具有JS的个体具有至少一种有部分功能的变异（例如，保留一些功能的错义变异）[Romani et al 2014, Slaats et al 2016] 。大多数患者具有相对温和的表型，特征为具有或不具有视网膜营养不良的经典JS。只有一个报告的个体（在该基因中9个致病变异中）具有肾回声，肝纤维化和轴后多指的额外特征 [Slaats et al 2016]。

21、在NPHP1和JS中具有双等位基因致病变异的一些个体具有独特的臼齿征：细长但薄的上小脑脚节和较弱的蚓部发育不全 [Parisi et al 2004a]。

22、RPGRIP1L致病变异也会导致Meckel综合征。值得注意的是，功能丧失致病变异预测为更严重（并且在许多情况下是致死的）Meckel表型[Delous et al 2007, Wolf et al 2007]。

23、已描述该基因中具有致病变异的个体的数量有限; 因此，表型谱是未知的 [Sang et al 2011]。

24、Shaheen et al [2011]

25、无论肝脏状态如何，TMEM67 中的双等位基因致病变异存在于53％的眼部缺损患者中 [Doherty et al 2010]。

26、TMEM67中的双等位基因致病变异占所有具有肝脏受累的JS的70％ [Doherty et al 2010, Iannicelli et al 2010]。

27、Baala et al [2007], Brancati et al [2009], Doherty et al [2010], Vilboux et al [2017]

28、已经在具有致死形式的Meckel综合征的个体中发现TMEM67中更严重的功能丧失变异[Smith et al 2006]，而具有部分功能的变异导致JS患有肝病或肾病和肝纤维化，不具有臼齿征及其他神经系统症状 [Otto et al 2009, Doherty et al 2010]。

29、肾痨和多指是常见的; 一些人具有OFD的特征 [Edvardson et al 2010, Valente et al 2010]。

命名法

术语“Joubert综合征和相关疾病”（JSRD）过去曾用于描述具有臼齿征的病症和经典Joubert综合征的临床特征，并且还具有其他器官参与。在旨在减少对混乱和不一致使用的名词的依赖的不断发展的命名法中，已经提出了至少八种共享三个主要发现的JS临床亚型（表2） [Brancati et al 2010]。最近，“Joubert综合症”已经成为描述所有形式的JS的公认术语。

在过去，以下一些疾病被描述为不同的综合征，但是最近的研究表明，许多患有这些疾病的个体表现出臼齿征[Satran et al 1999, Gleeson et al 2004]。这种常染色体隐性遗传疾病的例子包括：

Dekaban-Arima综合征（视网膜病变，囊性发育不良肾脏） [Dekaban 1969]
Senior-Løken综合征（SLS;视网膜病变和青少年发病的肾痨） [Løken et al 1961, Senior et al 1961]
COACH综合征（小脑蚓部发育不全，智力发育不全，共济失调，眼缺损和肝纤维化）[Verloes & Lambotte 1989, Gentile et al 1996]
Varadi-Papp综合征（口-面-指综合征VI [OFD VI]）包括小脑蚓部发育不全，口腔系带，舌错构瘤和中线唇裂，以及具有Y形掌骨的中央多指的特征[Münke et al 1990]。已经描述了肾脏和心脏受累。

患病率

Joubert综合征（JS）的患病率尚未确定。许多作者描述的范围在1:80,000和1:100,000之间，但这可能低估 [Kroes et al 2007, Parisi et al 2007, Brancati et al 2010]。

在法裔加拿大人口中，JS的流行程度相对较高，其中有几个创始人变异。Joubert et al [1969] 首次描述的家庭可追溯到17世纪从法国移民到魁北克的创始人 [Badhwar et al 2000]。然而，在该家庭和其他家庭中，似乎在法裔加拿大人群中存在多种含有CPLANE1致病变异的单倍型。事实上，在35个法裔加拿大家庭中，在以下基因中33个（94％）中发现了致病变异（括号中给出的患病家庭数量）：CPLANE1（14），CC2D2A（9），NPHP1（3），TMEM231（2）; 和CEP290，TMEM67，TCTN1，OFD1，B9D1，C2CD3和CEP104（各1个）。许多法裔加拿大个体对于CPLANE1，CC2D2A，TMEM231或NPHP1中的不同致病变异是复合杂合的 [Srour et al 2012a, Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。

CPLANE1中的另一种创始变异p.Arg2904Ter发生在荷兰人群中 [Kroes et al 2016]。

TMEM216创始人变异，p.Arg73Leu，在德裔犹太人群具有为1:92-1:100 的携带率[Edvardson et al 2010, Valente et al 2010]。

在加拿大的哈特派人群，十个相关个体有MKS样表型，包括脑膨出和囊性肾脏为TMEM237纯合无义致病变异（c.52C>T; p.Arg18Ter），携带率为6％[Huang et al 2011]。两个不同的哈特派家庭在CSPP1中具有相同的纯合致病性移码变异c.363_364delTA [Shaheen et al 2014]，为单独的创始人变异。

在日本JS家庭的调查显示，在12个致病基因中6/27有CEP290致病突变c.6012-12 T>A; 7/27家庭在TMEM67中具有致病变异，但没有发现创始等位基因 [Suzuki et al 2016]。

鉴别诊断

鉴别诊断中的疾病包括相关遗传疾病中讨论的疾病。

管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有Joubert综合征（JS）的个体的疾病程度，建议进行以下基本评估以确定患病的婴儿/儿童的疾病程度 [Parisi et al 2007] （全文）。建议由共识小组制定，并在Joubert综合症和相关疾病基金会网站上列出。

高质量的MRI扫描检查，以评估脑畸形，神经元迁移障碍或头颅畸形，如果在诊断时没有做到，可预示较差的预后或癫痫发作
基本神经系统评估，特别注意声调，呼吸模式（呼吸急促和呼吸暂停），眼球运动，发育和小脑功能
以多导睡眠图作为基本评估的睡眠史，特别是如果存在症状性呼吸暂停
通过语言治疗师和/或透视吞咽研究评估语言功能
使用适合年龄的工具进行发育评估
小儿眼科医生通过散瞳检查评估眼缺损和视网膜变化，以及斜视和上睑下垂，并考虑视觉诱发电位，视网膜电图和眼球运动测试等专业测试
腹部超声检查，以评估肝纤维化或肾囊肿和/或与肾痨相关的发现（例如皮质髓质分化丧失）
测试肾功能，包括血压，血尿素氮（BUN），血清肌酐浓度，全血细胞计数（CBC）和尿液分析测试浓缩能力（如果可行的话）
肝功能检查包括转氨酶血清浓度，白蛋白，胆红素和凝血酶原时间
对于患有小阴茎的男性或任何有生长激素缺乏迹象的儿童，对其他垂体异常进行内分泌评估
如果怀疑骨骼发育不良，如短肋多指或JATD，进行骨骼检查和/或肢体X线检查
咨询临床遗传学家，记录家庭史，评估生长和头部大小，并评估其他异常情况，包括多指畸形，畸形面部特征，舌肿瘤/分叶和小阴茎

治疗表现

呼吸

如果异常严重，应考虑对呼吸暂停异常的婴儿和儿童进行呼吸暂停监测。支持疗法可能包括刺激性药物，如咖啡因或补充氧气，特别是在新生儿期。
在某些情况下，通过使用以下方法，可以在有明显呼吸紊乱的婴儿的外科手术过程中进行麻醉管理：
- 不用阿片类药物的局部麻醉，以避免呼吸暂停发作的加剧[Vodopich & Gordon 2004];
- α-2激动剂如可乐定或右美托咪定可以避免呼吸抑制和阿片类药物的其他并发症，同时实现无运动 [Vodopich & Gordon 2004]。
在极少数情况下，可能会在患有严重呼吸功能障碍的儿童中考虑机械支持和/或气管切开术。
积极治疗中耳感染可以避免传导性听力损失。

肌张力减退的治疗干预

语言治疗师对语言障碍的适当管理和治疗
鼻胃管饲管或胃造口管放置用于喂养患有严重吞咽困难的儿童
通过早期干预计划进行职业，身体和言语治疗
个性化的教育评估和对学龄儿童的支持，以最大限度地提高学校的表现
适当年龄的定期神经心理学和发育测试

其他CNS畸形

神经外科咨询适用于有脑积水证据（头围快速增大和/或囟门膨出）的患者。注意：当JS发生脑积水时，很少需要分流。
后颅窝囊肿和液体收集很少需要干预。
脑膨出可能需要手术闭合。
癫痫发作应由神经科医生使用标准抗癫痫药物进行评估和治疗。
各种精神药物已被用于治疗Joubert综合征的行为并发症; 没有一种药物对所有儿童都有效。

眼科

根据需要手术治疗症状性上睑下垂，斜视或弱视
屈光不正的矫正镜片
虽然在这种疾病中缺乏特定的研究，但是对于动眼神经失用可用视觉治疗
当存在先天性失明或进行性视网膜营养不良时，对视力受损者进行干预

肾病

咨询肾脏病专家。
由肾痨引起的终末期肾病（ESRD）经常需要在青少年期间或之后进行透析和/或肾移植。
ESRD的高血压，贫血和其他并发症需要特殊治疗。

肝纤维化

咨询胃肠病学家。
肝功能衰竭和/或纤维化应由胃肠病学家进行管理，并安排进行外科手术，如门静脉分流治疗食管静脉曲张和门静脉高压症。
有些人需要原位肝移植。

骨骼

多指的手术治疗
骨科专家对脊柱侧凸进行适当的医疗管理

其他

通过标准手术干预治疗口面裂。
损害正常吞咽或引起呼吸道阻塞的舌肿瘤可能需要手术切除。
老年人的阻塞性睡眠呼吸暂停和/或舌肥大的症状可能需要用多导睡眠图评估和/或耳鼻喉科医师评估腺样体切除术，扁桃体切除术或手术舌头缩小。有些孩子晚上使用BiPAP或C-PAP。
与内分泌科医生就月经不调和垂体激素缺乏（如激素替代）进行咨询。
应采取适当措施控制肥胖，包括饮食，运动和行为疗法
应采用常规疗法治疗先天性心脏缺陷和局部异常。
指出了先天性巨结肠疾病（如果存在）的手术矫正。

预防继发性并发症

对于具有结构性心脏异常的个体，对外科手术和牙科手术需预防性使用抗生素。

监控

由于没有统一可靠的特征可以预测Joubert综合征婴儿或幼儿可能出现的并发症，因此建议进行一些年度评估（参见Joubert Syndrome and Related Disorders Foundation网站）：

小儿和神经系统评估和监测生长，性成熟，呼吸（包括呼吸暂停症状）和运动功能
酌情进行神经心理学和发育评估和测试
眼科评估视力，跟踪能力和视网膜营养不良的发展
腹部超声检查评估可能的肝肾异常
肝功能检查
肾功能的评估：血压的测量，血清BUN和肌酐的浓度，CBC，以及晨尿的尿液评估

要避免的药剂/情况

肾功能不全的个体应避免使用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药。

肝功能受损的个体应避免使用肝毒性药物。

风险亲属的评估

具有与JS的个体相似的临床特征的同胞或亲属需要遗传咨询。如果已在先证者中鉴定出致病变异，在有症状亲属中检测这些致病变异是可行的。

有关为有风险亲属遗传咨询的问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的疗法

搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，了解各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家庭史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化或道德问题，也不是为了替代与遗传专业人士的咨询。-ED。

遗传方式

Joubert综合征（JS）主要以常染色体隐性方式遗传。

OFD1 -相关JS为X连锁方式遗传（参见linkaway为X连锁遗传的讨论）。

对家庭成员的风险-常染色体隐性遗传

先证者的父母

患病儿童的父母是必然杂合子（即，JS相关基因中的一种致病变异的携带者）。
杂合子是无症状的，并且没有患上这种疾病的风险。

先证者的兄弟

在受孕时，患者的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的机会成为无症状的携带者，25％的机会不患病且不是携带者。
杂合子（携带者）是无症状的，并且没有患上这种疾病的风险。

先证者的后代

先证者的后代是JS相关基因中致病变异的必然杂合子（携带者）。
尽管据报道没有任何JS患者可以生育，但在这种情况下现在已知的广泛的认知障碍可能会增加有后代个体即将出现的可能性。

其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为JS相关基因中致病变异的携带者。

有关家庭成员风险的信息 - X连锁遗传（OFD1相关）请点击此处（pdf）。

携带者（杂合子）检测

对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家庭中与JS相关的致病变异。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估有风险的亲属的信息，请参阅管理，评估风险亲属。

家庭计划

确定遗传风险的最佳时间，携带者状态的检测以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
向患者，携带者或有携带风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是存储DNA的（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑为患者个体储存DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

分子遗传学检测一旦在患病的家庭成员中发现了与JS相关的致病变异，就可以进行产前检测，并进行胚胎植入前遗传学诊断。

医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

产前影像 已报道使用超声检查确定结构性异常如脑膨出为妊娠25％风险的JS进行早期诊断[van Zalen-Sprock et al 1996, Wang et al 1999]。更典型的是，早在妊娠中期就通过产前超声检查后颅窝和/或肾脏（用于囊肿和扩大和/或高回声肾脏）和手指（用于多指）来完成胎儿的产前诊断 [Ní Scanaill et al 1999, Aslan et al 2002, Doherty et al 2005]。实际上，JS胎儿的产前超声检查结果相对非特异性，包括颈部透明带增厚，扩大的小脑池，小脑蚓部发育不全，枕部脑膨出和脑室扩大，在缺乏家庭史的情况下难以确诊JS。此外，小脑蚓部是一种相对较晚发育的结构，并且可能直到妊娠18周才覆盖第四脑室，使得在妊娠早期难以观察到臼齿征（MTS）[Bromley et al 1994]。使用2D超声和3D超声重建与表面渲染已经在几个早在22周内没有JS家庭史的胎儿中发现MTS [Quarello et al 2014]。

通过在妊娠11至12周开始的连续产前超声成像，在妊娠20周时对小脑和其他胎儿解剖结构进行详细评估，然后在妊娠20周-22周时进行胎儿MRI成像，可在有风险的胎儿中对JS进行准确的产前诊断 [Doherty et al 2005]。在一系列胎儿患有JS的风险为25％的12次妊娠中，一个中心能够在早在22周时根据胎儿脑部结构（包括MTS）的胎儿MRI检查正确诊断三个JS患病胎儿[Saleem & Zaki 2010]。在迄今为止最早报道的诊断中，通过妊娠17至18周的胎儿MRI在两个独立的高危妊娠中发现了MTS[Saleem et al 2011]。尽管包括胎儿MRI在内的产前成像对于后颅窝异常的诊断很有用，但其对JS诊断的敏感性和特异性尚不清楚，其使用尚未得到系统评估。

对于已经生育JS的孩子的一对夫妇来说，产前诊断Joubert综合征和相关疾病的发现（例如，脑膨出，肾囊性变，多指畸形或胎儿成像的后颅窝异常）是非常重要的; 然而，缺乏这些体征并不排除Joubert综合征和相关疾病的诊断，因为成像敏感性未知和家庭内变异。

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或支持组织和/或注册机构，以帮助患有此疾病的个人及其家人。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请单击此处。

Joubert综合症及相关疾病基金会

电话： 614-864-1362

电子邮件： info@jsrdf.org

www.jsrdf.org

My46 Trait Profile

Joubert综合症

国立神经疾病和中风研究所（NINDS）

PO Box 5801

Bethesda MD 20824

电话： 800-352-9424（免费电话）; 301-496-5751; 301-468-5981（TTY）

Joubert综合症信息页

国家医学遗传图书馆

Joubert综合症

失用症孩子

1501 Reedsdale Street

Suite 202

Pittsburgh PA 15233

电话： 412-785-7072

www.apraxia-kids.org

纤毛病联盟

英国

电话： 44 20 7387 0543

www.ciliopathyalliance.org

Joubert综合症与信息和家庭交流的联系（JS-LIFE Registry）

JS-LIFE

分子遗传

Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。- ED。

表A. Joubert综合症：基因和数据库

基因	染色体位置	蛋白	特定位点的数据库	HGMD	ClinVar
AHI1	6q23.3	Jouberin	AHI1 @ LOVD	AHI1	AHI1
ARL13B	3q11.1-q11.2	ADP-ribosylation factor-like protein 13B	ARL13B database	ARL13B	ARL13B
B9D1	17p11.2	B9 domain-containing protein 1	B9D1@ LOVD	B9D1	B9D1
B9D2	19q13.2	B9 domain-containing protein 2		B9D2	B9D2
C2CD3	11q13.4	C2 domain-containing protein 3		C2CD3	C2CD3
CC2D2A	4p15.32	Coiled-coil and C2 domain-containing protein 2A		CC2D2A	CC2D2A
CEP41	7q32.2	Centrosomal protein of 41 kDa		CEP41	CEP41
CEP104	1p36.32	Centrosomal protein of 104 kDa		CEP104	CEP104
CEP120	5q23.2	Centrosomal protein of 120 kDa		CEP120	CEP120
CEP290	12q21.32	Centrosomal protein of 290 kDa		CEP290	CEP290
CPLANE1	5p13.2	Ciliogenesis and planar polarity effector 1	C5orf42@ LOVD	CPLANE1	CPLANE1
CSPP1	8q13.1-q13.2	Centrosome and spindle pole-associated protein 1		CSPP1	CSPP1
IFT172	2p23.3	Intraflagellar transport protein 172 homolog		IFT172	IFT172
INPP5E	9q34.3	72 kDa inositol polyphosphate 5-phosphatase	INPP5E@ LOVD	INPP5E	INPP5E
KIAA0556	16p12.1	Protein KIAA0556		KIAA0556	KIAA0556
KIAA0586	14q23.1	Protein TALPID3		KIAA0586	KIAA0586
KIF7	15q26.1	Kinesin-like protein KIF7	KIF7 @ LOVD	KIF7	KIF7
MKS1	17q22	Meckel syndrome type 1 protein	MKS1@ LOVD	MKS1	MKS1
NPHP1	2q13	Nephrocystin-1	NPHP1@ LOVD	NPHP1	NPHP1
OFD1	Xp22.2	Oral-facial-digital syndrome 1 protein	OFD1@ LOVD	OFD1	OFD1
PDE6D	2q37.1	Retinal rod rhodopsin-sensitive cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit delta		PDE6D	PDE6D
POC1B	12q21.33	POC1 centriolar protein homolog B		POC1B	POC1B
RPGRIP1L	16q12.2	Protein fantom		RPGRIP1L	RPGRIP1L
TCTN1	12q24.11	Tectonic-1	TCTN1@ LOVD	TCTN1	TCTN1
TCTN2	12q24.31	Tectonic-2		TCTN2	TCTN2
TCTN3	10q24.1	Tectonic-3		TCTN3	TCTN3
TMEM67	8q22.1	Meckelin	TMEM67@ LOVD	TMEM67	TMEM67
TMEM107	17p13.1	Transmembrane protein 107		TMEM107	TMEM107
TMEM138	11q12.2	Transmembrane protein 138		TMEM138	TMEM138
TMEM216	11q12.2	Transmembrane protein 216	TMEM216 database	TMEM216	TMEM216
TMEM231	16q23.1	Transmembrane protein 231		TMEM231	TMEM231
TMEM237	2q33.1	Transmembrane protein 237	TMEM237@ LOVD	TMEM237	TMEM237
TTC21B	2q24.3	Tetratricopeptide repeat protein 21B		TTC21B	TTC21B
ZNF423	16q12.1	Zinc finger protein 423		ZNF423	ZNF423

数据来自以下标准数据库：基因来自HGNC; 染色体位点来自OMIM; 蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的说明，请单击此处。

表B. OMIM中Joubert综合症条目（在OMIM查看全部）

213300	JOUBERT SYNDROME 1; JBTS1
243910	ARIMA SYNDROME
300170	OFD1 GENE; OFD1
300804	JOUBERT SYNDROME 10; JBTS10
602676	PHOSPHODIESTERASE 6D, cGMP-SPECIFIC, ROD, DELTA; PDE6D
604557	ZINC FINGER PROTEIN 423; ZNF423
607100	NEPHROCYSTIN 1; NPHP1
607386	INTRAFLAGELLAR TRANSPORT 172, CHLAMYDOMONAS, HOMOLOG OF; IFT172
608091	JOUBERT SYNDROME 2; JBTS2
608629	JOUBERT SYNDROME 3; JBTS3
608894	ABELSON HELPER INTEGRATION SITE 1; AHI1
608922	ADP-RIBOSYLATION FACTOR-LIKE 13B; ARL13B
609583	JOUBERT SYNDROME 4; JBTS4
609863	TECTONIC FAMILY, MEMBER 1; TCTN1
609883	MKS1 GENE; MKS1
609884	TRANSMEMBRANE PROTEIN 67; TMEM67
610142	CENTROSOMAL PROTEIN, 290-KD; CEP290
610178	KIAA0586 GENE; KIAA0586
610188	JOUBERT SYNDROME 5; JBTS5
610523	CENTROSOMAL PROTEIN, 41-KD; CEP41
610688	JOUBERT SYNDROME 6; JBTS6
610937	RPGRIP1-LIKE; RPGRIP1L
611254	KINESIN FAMILY MEMBER 7; KIF7
611560	JOUBERT SYNDROME 7; JBTS7
611654	CENTROSOME SPINDLE POLE-ASSOCIATED PROTEIN 1; CSPP1
611951	B9 DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 2; B9D2
612013	COILED-COIL AND C2 DOMAINS-CONTAINING PROTEIN 2A; CC2D2A
612014	TETRATRICOPEPTIDE REPEAT DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 21B; TTC21B
612285	JOUBERT SYNDROME 9; JBTS9
612291	JOUBERT SYNDROME 8; JBTS8
613037	INOSITOL POLYPHOSPHATE-5-PHOSPHATASE, 72-KD; INPP5E
613277	TRANSMEMBRANE PROTEIN 216; TMEM216
613446	CENTROSOMAL PROTEIN, 120-KD; CEP120
613820	NEPHRONOPHTHISIS 12; NPHP12
613846	TECTONIC FAMILY, MEMBER 2; TCTN2
613847	TECTONIC FAMILY, MEMBER 3; TCTN3
614144	B9 DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1; B9D1
614173	JOUBERT SYNDROME 13; JBTS13
614423	TRANSMEMBRANE PROTEIN 237; TMEM237
614424	JOUBERT SYNDROME 14; JBTS14
614459	TRANSMEMBRANE PROTEIN 138; TMEM138
614464	JOUBERT SYNDROME 15; JBTS15
614465	JOUBERT SYNDROME 16; JBTS16
614571	CILIOGENESIS AND PLANAR POLARITY EFFECTOR 1; CPLANE1
614615	JOUBERT SYNDROME 17; JBTS17
614784	POC1 CENTRIOLAR PROTEIN, CHLAMYDOMONAS, HOMOLOG OF, B; POC1B
614815	JOUBERT SYNDROME 18; JBTS18
614844	NEPHRONOPHTHISIS 14; NPHP14
614949	TRANSMEMBRANE PROTEIN 231; TMEM231
614970	JOUBERT SYNDROME 20; JBTS20
615636	JOUBERT SYNDROME 21; JBTS21
615665	JOUBERT SYNDROME 22; JBTS22
615944	C2 CALCIUM-DEPENDENT DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 3; C2CD3
616183	TRANSMEMBRANE PROTEIN 107; TMEM107
616490	JOUBERT SYNDROME 23; JBTS23
616650	KIAA0556 GENE; KIAA0556
616654	JOUBERT SYNDROME 24; JBTS24
616690	CENTROSOMAL PROTEIN, 104-KD; CEP104
616781	JOUBERT SYNDROME 25; JBTS25
616784	JOUBERT SYNDROME 26; JBTS26
617120	JOUBERT SYNDROME 27; JBTS27
617121	JOUBERT SYNDROME 28; JBTS28
617761	JOUBERT SYNDROME 31; JBTS31

分子遗传病因

已知致病变异引起Joubert综合征（JS）的所有基因定位于初级纤毛和/或基体和中心体，它们可能在这些细胞器的形成，形态和/或功能中起作用。纤毛是膜的毛发状突起，由基体固定。

运动纤毛具有9 + 2微管轴质结构，允许运动和液体流动; 它们存在于特定的细胞类型上，如呼吸道上皮细胞和精子。初级纤毛具有9 + 0微管结构并且通常是非运动的。初级纤毛在大多数细胞类型中发现，并且似乎在细胞化学，机械感觉和细胞信号传导中起作用，包括参与分化，细胞分裂和细胞极性的WNT，sonic hedgehog（SHH）和PDGF信号传导途径。

由纤毛功能中重要的一种或多种蛋白质的缺陷引起的纤毛病，具有许多特征，包括肾病，视网膜营养不良和多指 [Badano et al 2006综述]。纤毛缺陷与特定表型的关联尚未完全阐明，但在Joubert综合征中观察到的后脑畸形中，已知SHH信号传导对于神经管的背腹图案化和小脑颗粒细胞增殖是关键的 [Doherty 2009]。

注意：在这部分JS相关基因的致病变异可解释1％以上的JS（见表1a）。在一篇链接文件中JS相关基因的致病变异可解释不到1％的JS（参见表1b）。

AHI1

基因结构。 AHI1包含28个外显子和几种可变的剪切形式。最常见的转录本全长为5,528 bp。

致病变异。已经报道了纯合无义，错义和剪切变异，缺失和插入 [Dixon-Salazar et al 2004, Ferland et al 2004, Parisi et al 2006, Romano et al 2006, Utsch et al 2006]。（有关更多信息，请参阅表A，特定位置。）

正常基因产物。1196-氨基酸蛋白，AHI1（也称为jouberin）。该蛋白质包括一个卷曲螺旋结构域，一个SH3结构域和六个WD40重复序列，并介导多种功能，包括信号转导，RNA加工和囊泡运输。

异常基因产物。AHI1功能丧失导致Joubert综合征。在存活的Ahi1缺失小鼠品系中，表型范围从围产期致死表型到早期视网膜变性，光感受器感觉纤毛和外部区段的发育失败 [Westfall et al 2010]。

CPLANE1

基因结构。该参考序列（NM_023073.3）包含53个外显子。CPLANE1预测编码3,197个氨基酸的蛋白质（NP_075561.3） [Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。

致病变异。在来自法裔加拿大血统的许多不相关家庭的14个患病的个体中发现了8种不同的致病变异，其中几种与不同的单倍型相关联，这代表了法裔加拿大人群中不同的创始效应 [Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。许多患病的个体是两种不同致病变异的复合杂合子。已经在荷兰人群中描述了另一种创始变异（p.Arg2904Ter） [Kroes et al 2016]，并且在具有OFD VI表型的那些中描述了致病变异[Lopez et al 2014, Romani et al 2015]。

表4. 在此GeneReview中讨论的CPLANE1致病变异

DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	参考序列
c.4006C>T	p.Arg1336Trp	NM_023073 .3 NP_075561 .3
c.4804C>T	p.Arg1602Ter
c.6354dupT	p.Ile2119TyrfsTer2
c.6407delC	p.Pro2136HisfsTer31
c.7400 + 1G>A
c.7477C>T	p.Arg2493Ter
c.8710C>T	p.Arg2904Ter
c.4690G>A	p.Ala1564Thr	见脚注1

关于变异分类的注释：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。

1、c.4690G> A（p.Ala1564Thr）变异发生在 Srour et al [2015]提出的交替外显子（外显子40a）中。

正常基因产物。编码的蛋白质具有跨膜蛋白和卷曲螺旋结构域的特征。蛋白质组学研究表明其与神经发育中重要的蛋白质相互作用。它似乎在多种组织中广泛表达，包括中枢神经系统，但对该基因知之甚少。

异常基因产物。预计疾病相关变异导致功能丧失，异常剪切，外显子跳跃（c.7400 + 1G> A）或蛋白质预测算法预测的错义变异具有破坏性 [Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。

CC2D2A

基因结构。该基因包含38个外显子，编码1620个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与RPGRIP1L编码的蛋白质的结构域一样。

致病变异。该基因的变异导致Meckel综合征和JSRD，包括COACH综合征变异; 缺失变异与更严重（通常是致死的）Meckel综合征表型相关[Mougou-Zerelli et al 2009]。在法裔加拿大人的CC2D2A中已经鉴定了几种致病变异和可能的创始效应[Srour et al 2012b, Srour et al 2015]。

正常基因产物。该蛋白质具有卷曲螺旋和C2钙结合结构域，并且似乎在纤毛形成中起关键作用。多个转录物来自可变剪切。CC2D2A定位于基体并与CEP290相互作用 [Gorden et al 2008]。

异常基因产物。CC2D2A蛋白的缺失导致人类疾病。

斑马鱼同源物的功能丧失导致前房囊肿（相当于肾囊肿）和其他与纤毛功能障碍一致的变化 [Gorden et al 2008]。

CEP290

基因结构。该基因包含54个外显子，跨越93.2kb的基因组DNA，转录本全长为7972bp。可变剪切导致几种不同的亚型。

致病变异。在CEP290中已经鉴定出超过100种不同的致病变异，其中绝大多数预测是截短的（112个中有40个无义和48个移码）。还鉴定了与JS相关的一个大的杂合部分缺失，但是大多数截短变异是由小的插入或缺失引起的。只有三种变异是错义；20种影响剪切[Coppieters et al 2010]。

与CEP290中的致病变异相关的表型谱是广泛的，包括LCA，肾痨，Senior-Løken综合征，JS，Meckel综合征和Bardet-Biedl综合征（参见表3）。虽然很难确定明确的基因型- 表型相关性，但已经描述了一些有限的关联，并在基因座特异性数据库CEP290base中进行了总结[Coppieters et al 2010]。

正常基因产物。 CEP290编码290kd的中心体蛋白（也称为nephrocystin-6），其包含2479个氨基酸残基。Nephrocystin-6是一种调节ATF4活性的中心体蛋白，ATF4是一种与肾囊肿形成有关的转录因子。该蛋白含有13个推定的卷曲螺旋结构域，与SMC同源的区域（染色体的结构维持）ATP酶，6个KID基序，3个原肌球蛋白同源结构域和ATP / GTP结合位点基序A。该蛋白定位于中心体和纤毛并具有N-糖基化，酪氨酸硫酸化，磷酸化，N-豆蔻酰化和酰胺化的位点。Nephrocystin-6也被证明可与其他JSRD相关蛋白相互作用，包括CC2D2A和meckelin [Gorden et al 2008, Leitch et al 2008, Tallila et al 2008]。

异常基因产物。CEP290功能丧失会导致疾病。斑马鱼的敲减实验导致小脑，肾和视网膜发育异常 [Sayer et al 2006]。有证据表明，这种蛋白在小鼠胚胎发生过程中在小脑中表达[Valente et al 2006b]。已经在rd16小鼠和阿比西尼亚猫中鉴定了两种在cep290中具有致病变异的自然产生的动物模型; 两者都表现出进行性视网膜变性但没有肾或小脑缺陷 [Coppieters et al 2010]。

CSPP1

基因结构。 CSPP1编码一个短的876个氨基酸亚型和一个长的1221个氨基酸亚型[Patzke et al 2006, Tuz et al 2014]。

致病变异。无义截短，移码截短和剪切位点变异构成已报道的致病变异的大部分并且分布在整个蛋白质中[Akizu et al 2014, Tuz et al 2014]。已经描述了导致异常剪切和引入下游移码的一种错义变异[Tuz et al 2014]。似乎没有任何明确的基因型-表型相关性来解释该基因中具有致病变异的个体的广泛表型。

表5. 在此GeneReview中讨论的CSPP1致病变异

DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	参考序列
c.363_364delTA	p.His121GlnfsTer22	NM_024790.6 NP_079066.5

关于变异分类的注释：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。

正常基因产物。该基因编码的中心体纺锤体相关蛋白1（CSPP1）为101.5 kd（长亚型为142 kd），含有5个卷曲螺旋结构域。它与中心体相互作用，在细胞周期进程和有丝分裂的纺锤体组织中发挥作用 [Patzke et al 2006]。

异常基因产物。来自患有CSPP1相关JS的患病个体的成纤维细胞显示出纤毛发生缺陷，纤毛较少和/或短纤维[Tuz et al 2014]。还注意到sonic hedgehog信号传导受损[Shaheen et al 2014]。

INPP5E

基因结构。 INPP5E包含9个外显子和3440bp的mRNA，编码644个氨基酸的蛋白质。

致病变异。该基因中催化活性磷酸酶结构域内的错义变异引起某些形式的JSRD [Bielas et al 2009]。在具有Bardet-Biedl综合征样MORM综合征的一个家庭中，鉴定的致病变异导致蛋白质的提前截短和末端18个氨基酸的缺失 [Jacoby et al 2009]。

正常基因产物。该基因编码的蛋白质是72-kd肌醇多磷酸5-磷酸酶（也称为肌醇1,4,5-三磷酸[InsP3] 5-磷酸酶），这种酶通过动员细胞内钙参与磷脂酰肌醇信号传导，并作为第二信使介导细胞对各种刺激的反应。这种酶定位于初级纤毛的中央核心，影响磷脂酰肌醇的代谢和稳定性 [Jacoby et al 2009]。

异常基因产物。JS相关致病变异损害酶的5-磷酸酶活性并改变纤毛磷脂酰肌醇比率，使纤毛不稳定。具有同源基因纯合缺失的小鼠在出生后不久就会死亡，并表现出眼球突出，多指，囊性肾，骨骼异常，腭裂和脑异常，如露脑畸形[Jacoby et al 2009]。末端18个氨基酸的缺失似乎影响了纤毛内蛋白质的定位[Jacoby et al 2009]。

KIAA0586

基因结构。 KIAA0586（TALPID3）包含34个外显子并编码的1644个氨基酸的蛋白质(其最长亚型)，已报道至少6种亚型 [Roosing et al 2015]。

致病变异。导致广泛表型的致病变异通常是截短变异或偶尔是错义变异 [Alby et al 2015, Bachmann-Gagescu et al 2015b, Malicdan et al 2015, Roosing et al 2015]。

一种相对常见的致病变异（c.428delG）在一般人群中的频率预计为1/300 [Roosing et al 2015]，并且在几个队列中，尚未鉴定出第二种可能的致病变异[Bachmann-Gagescu et al 2015b, Roosing et al 2015]。

值得注意的是，Malicdan et al [2015] 鉴定了KIAA0586存在一个复发多外显子缺失，导致蛋白质的提前终止 ; 目前尚不清楚是否在其他群体报告的队列中是否评估了如此大规模的基因内缺失。

表6. 在此GeneReview中讨论的KIAA0586致病变异

DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	参考序列
c.428delG	p.Arg143LysfsTer4	NM_001244189.1 NP_001231118.1
del exon 8-exon 10		NM_001244189.1 NP_001231118.1

关于变异分类的注释：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。

正常基因产物。 KIAA0586编码一种中心体蛋白，预测其具有四个卷曲螺旋结构域和一个富含C端脯氨酸的结构域。它是纤毛发生和hedgehog信号传导所必需的。鸡中的直系同源蛋白是TALPID3，它对于发育中的鸡的四肢，神经管和体节中的sonic hedgehog转导是必需的[Malicdan et al 2015]。

异常基因产物。KIAA0586协助在中心体远端环状结构的组装，以介导蛋白质运输到纤毛；KIAA0586的丢失导致纤毛囊泡的形成和中心体迁移的失败。在鸡胚，突变小鼠和斑马鱼胚胎中KIAA0586表达的破坏导致细胞缺乏初级纤毛并导致面部，肢体和神经管缺陷[Malicdan et al 2015]。一系列的KIAA0586致病变异全部发生在中心体定位所必需的高度保守结构域之前 [Malicdan et al 2015]。此外，来自KIAA0586致病变异患者的成纤维细胞表现出纤毛减少，纤毛较短，以及sonic hedgehog信号改变[Alby et al 2015, Malicdan et al 2015]。

MKS1

基因结构。 MKS1的长度为21170个碱基，包括18个外显子，并编码559个氨基酸的蛋白。多种转录物编码该基因的不同亚型。

致病变异。该基因已经描述了多种错义，无义和其他截短变异，包括11个JS的个体中的4个中检测到该基因的一个复发致病变异（p.Ser372del）[Romani et al 2014, Slaats et al 2016]。对于具有更严重的Meckel综合征表型的个体，预测MKS1变异比具有JS的那些更具破坏性，JS通常在该基因中携带至少一个非截短变异。

表7. 在此GeneReview中讨论的MKS1致病变异

DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	参考序列
c.1115_1117delCCT	p.Ser372del	NM_017777.3 NP_060247.2

关于变异分类的注释：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。

正常基因产物。由该基因编码的蛋白质定位于基体的过渡区，并且是在纤毛细胞中形成初级纤毛所必需的。该基因中更严重的变异导致1型Meckel综合征和13型Bardet-Biedl综合征。

异常基因产物。通过测试该基因中具有JS致病变异的个体的成纤维细胞，Slaats et al [2016] 观察到细胞纤毛数量正常或减少，其长度比来自对照个体的纤毛更多变。此外，关键纤毛蛋白ARL13B和INPP5E的分布也发生了改变; INPP5E通常以依赖ARL13B的方式沿着纤毛分布，需要功能性过渡区，似乎在这些个体中存在缺陷[Slaats et al 2016]。

NPHP1

基因结构。 NPHP1包含20个外显子; 其cDNA为3,713 bp。该基因位于两个大的反向重复元件侧翼区域，编码nephrocystin-1。

致病变异。除了纯合的290-kb缺失包含NPHP1和BENE基因的一部分之外 [Saunier et al 2000, Parisi et al 2004a]，NPHP1中偶发的单核苷酸变异也被鉴定[Hoefele et al 2005]。（有关更多信息，请参阅表A.）一些比家庭性幼年型肾病1型或 Senior-Løken综合征表型更严重的个体（见表3）具有纯合的NPHP1缺失以及AHI1或CEP290的杂合变化，提示修饰基因的贡献 [Tory et al 2007]。

正常基因产物。Nephrocystin-1是一种733个氨基酸的蛋白质，具有src同源结构域3（SH3）结构域，可介导与其他蛋白质的相互作用。Nephrocystin似乎定位于细胞的原始纤毛，细胞-细胞粘附连接点和基体，可能在细胞分裂和细胞-细胞和细胞-基质粘附信号传导中起作用[Hildebrandt et al 2009]。Nephrocystin与AHI1蛋白以及蛋白质INVS，NPHP3和NPHP4相互作用，这些蛋白由在其他形式的肾痨中突变的基因编码。

异常基因产物。Nephrocystin -1与许多其他纤毛蛋白的结合及其定位于肾上皮中的纤毛/基体提示其在肾小管发育中的关键作用。

RPGRIP1L

基因结构。该基因包含26个外显子和3948bp，编码1315个氨基酸的蛋白质。

致病变异。已经确定了各种各样的错义，无义和剪切变异。一般而言，更严重的截短变异与致死的Meckel综合征表型相关，而不太严重的变异导致JSRD，包括COACH变异 [Delous et al 2007, Wolf et al 2007]。此外，p.Ala229Thr变异与由其他基因的致病变异引起的纤毛病患者的视网膜变性的发展相关 [Khanna et al 2009]。

表8. 在此GeneReview中讨论的RPGRIP1L致病变异

DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	参考序列
c.685G>A	p.Ala229Thr	NM_015272.2 NP_056087.2

关于变异分类的注释：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。

正常基因产物。由该基因编码的蛋白质具有卷曲螺旋结构域，C2钙结合结构域，RPGR（视网膜色素变性GTP酶调节剂）相互作用结构域和中心体蛋白相关结构域。它可以定位于基体-中心体复合体或纤毛细胞中的初级纤毛和中心体。该蛋白质与nephrocystin-4相互作用，在一些形式的肾痨和Senior-Løken综合征中有缺陷[Arts et al 2007]。已经鉴定了两种转录物编码不同蛋白质亚型的RPGRIP1L。

异常基因产物。RPGRIP1L功能丧失与疾病有关。此外，p.Ala229Thr变化似乎改变了RPGRIP1L编码的蛋白质与RPGR蛋白质的相互作用，导致感光细胞的丧失 [Khanna et al 2009]。

TCTN2

基因结构。 TCTN2（构造家庭成员2）包含18个外显子并编码几种转录物，其中最长的是697个氨基酸。该基因编码N端信号肽和在果蝇直系同源物中保守的C末端跨膜结构域 [Reiter & Skarnes 2006]。

致病变异。该基因中的无义，移码和剪切位点变异与JSRD和MKS有关[Sang et al 2011, Shaheen et al 2011]。

正常基因产物。 Tectonic-2。在小鼠中，已知Tctn2蛋白调节hedgehog信号传导和纤毛发生。它与Mks1和Cc2d2a相互作用。

异常基因产物。TCNTN2功能丧失与疾病有关。已经提出涉及NPHP，JS和MKS蛋白的纤毛“相互作用组”的概念来解释纤毛结构的模块性质以及参与多种细胞过程的蛋白质相互作用的不同功能 [Sang et al 2011]。

TMEM67（MKS3）

基因结构。该基因包含28个外显子，跨越62.0kb的基因组DNA，转录本全长为3,467bp [Smith et al 2006]。至少存在一种29个外显子的可变剪切形式，长度为3,280bp，编码具有995个氨基酸残基的蛋白质[ Ensembl数据库 ]。

致病变异。在具有Joubert综合征和相关病症的个体中鉴定的致病变异包括导致异常转录物的剪切位点变异和错义变异，两者都可能是代表比导致Meckel综合征的严重致死变异更轻微表型的亚等位基因 [Smith et al 2006, Baala et al 2007]。该基因中的致病变异在具有JS和肝脏受累的个体（COACH变异）中特别普遍 [Iannicelli et al 2010]。

正常基因产物。Meckelin是一种995个氨基酸的蛋白质，计算分子量为108 kd，预计含有信号肽，至少两个富含半胱氨酸的重复序列，以及一个490个氨基酸的细胞外区域，其次是七个跨膜结构域和一个小的30个残基的细胞质尾 [Smith et al 2006]。该蛋白定位于肾和胆管上皮细胞和其他纤毛细胞的初级纤毛和质膜，并且已经显示与Meckel综合征中涉及的MKS1蛋白相互作用。Meckelin在早期纤毛发生过程中参与了中心体向顶端细胞表面的迁移，对于纤毛发育和功能至关重要[Dawe et al 2007]。

异常基因产物。TMEM67功能丧失与疾病有关。自发大鼠突变TMEM67单核苷酸变异wpk / wpk表现出多囊肾和脑积水伴有胼胝体发育不全[Smith et al 2006]。在鼠自发性缺失突变中观察到相当的表型，其通常因多囊肾在三周时死亡; 有些还患上脑积水 [Cook et al 2009]。

TMEM216

基因结构。 TMEM216包含六个外显子。最长的剪切亚型（NM_001173990）编码148个氨基酸的蛋白质。有多种剪切变异。TMEM216和TMEM138之间的23kb基因间区域似乎协调了这两种纤毛基因的表达，两个基因都可以引发JS [Lee et al 2012b]。

致病变异。致病变异包括错义，无义和剪切变异。一种常见变异（c.218G> T）导致蛋白质变化p.Arg73Leu，似乎是德裔犹太人群中的创始变异，携带频率为1:92至1:100 [Edvardson et al 2010, Valente et al 2010]。致病变异，其中许多被预测产生截短的蛋白质，也导致致死的梅克尔综合征表型 [Valente et al 2010]。

表9. 在此GeneReview中讨论的TMEM216致病变异

DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	参考序列
c.218G>T	p.Arg73Leu	NM_001173990.2 NP_001167461.1

关于变异分类的注释：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。

正常基因产物。最长的亚型是跨膜蛋白216，一种含有四个疏水跨膜结构域的四跨膜蛋白。这些蛋白质似乎调节其他伴侣蛋白质的信号传导和运输特性，包括Wnt受体。TMEM216定位于初级纤毛的基部并与meckelin形成复合物，meckelin是由TMEM67编码的另一种JSRD缺陷的跨膜蛋白[Valente et al 2010]。此外，TMEM216和TMEM138是纤毛发生所必需的，因为每个都定位于不同的囊泡池，其携带从高尔基体到初级纤毛的纤毛组装所必需的蛋白质[Lee et al 2012b]。

异常基因产物。斑马鱼中tmem216的破坏导致原肠胚形成缺陷以及典型的纤毛功能改变的其他变化[Valente et al 2010]。

有关表1b中基因的信息，请单击此处（pdf）。

参考文献

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建议阅读

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章节注释

作者

华盛顿大学Joubert 中心

更新历史

29 June 2017 (bp) 系统性更新发布到公开网页上
11 April 2013 (cd/mp) 修订: 发现TMEM231 和TCTN3 突变导致JSRD; 阐明 TTC21B突变的功能；C5orf42 和CEP41可进行临床序列分析和缺失/重复分析; 修改图2
13 September 2012 (cd) 修订: TCTN1, TCTN2, TTC21B, 和TMEM13可进行临床序列分析; TMEM138可进行缺失/重复分析
14 June 2012 (cd/mp) 修订: TMEM216 创始突变c.218G>T 可进行临床靶向突变分析
24 May 2012 (cd/mp) 修订: Joubert 综合征 11, 15, 16, and 17 分别由 TTC21B, CEP41, TMEM138, 和 C5orf52 突变导致
29 March 2012 (me) 系统性更新发布到公开网页上
8 March 2007 (cd) 修订: TMEM67 (MKS3) 突变在3/22 JS个体中发现并不包含NPHP1 缺失; MKS3 是第六个JS位点
4 August 2006 (cd) 修订: 可进行 CEP290 突变的临床检测和产前检测
25 July 2006 (cd) 修订: AHI1可进行临床序列分析; AHI1 和NPHP1可进行临床产前检测
30 June 2006 (ca) 修订: JTS个体中检测到 CEP290 (NPHP6) 突变
24 February 2006 (me) 系统性更新发布到公开网页上
9 July 2003 (me) 内容发布到公开网页上
27 January 2003 (mp) 最早稿件

中文版Genereviews

视图

中文版GeneReviews

GeneReviews [Internet].

【初稿】 Joubert 综合征

Joubert Syndrome

摘要

临床特征.

诊断/检测.

治疗.

遗传咨询.

诊断

图 1.

建立诊断

Table 1a.

Table 1b.

临床特征

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鉴别诊断

管理

遗传咨询

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分子遗传

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