临床特征.

马凡综合征是一种系统性结缔组织疾病，临床表型具有高度异质性，呈现广泛的表型谱，从轻度（一个或几个马凡综合征系 统症状）到严重的、进展迅速的新生儿多系统疾病。病变主要累及眼睛、骨骼和心血管系统。眼部异常包括近视（最常见的眼部特征）、晶状体异位（约见于60% 的受累的患者），以及发生视网膜脱落、青光眼、早期白内障的风险增高。骨骼系统病变主要表现为骨骼过度生长及关节松弛、与躯干不成比例的长肢，肋骨过度生长导致 胸骨内陷（漏斗胸）或外凸（鸡胸），以及轻度到重度的进行性脊柱侧凸。心血管系统异常是导致马凡综合征患者发病和早期死亡的最主要原因，包括主动脉窦部扩张（易发生动脉撕裂和破裂）、伴发/不伴发返流的二尖瓣脱垂、三尖瓣脱垂，以及肺动脉近端膨大。严重的持续性二尖瓣和/或主动脉瓣返流可导致左室功能障碍甚至引发心衰。若得到适当治疗，马凡综合征患者寿命可接近正常人。

诊断/检测.

先证者（没有马凡综合征家族史的个体）有如下任一情况时，可诊断为马凡综合征:

• 携带与马凡综合征相关的FBN1致病性变异 且有如下任一表现:
  • 主动脉根部扩张（Z评分 ≥2.0）
  • 晶状体异位
• 主动脉根部扩张（Z评分≥2.0）及晶状体异位，或主动脉根部扩张（Z评分≥2.0）且系统评分 ≥7

管理.

对症处理: 强烈建议多学科医生团队对患者进行综合管理，包括临床遗传学家、心脏病专家、眼科医生、骨科医生和心胸外科医生。治疗通常包括配戴眼镜矫正屈光不正，少数患 者需要手术（最好在成年之后进行）移除异位的晶状体，植入人工晶状体。脊柱侧凸患者需进行手术稳定脊柱，胸廓畸形一般需要整形修复。矫形器和拱形支架可帮 助扁平足患者减缓退步疲劳、关节疼痛和肌肉痉挛。对于成人和大童主动脉直径达到5.0cm，或主动脉根部直径增长达0.5~1cm/年，或发生进行性、严 重的主动脉瓣返流的患者，建议进行主动脉修复手术。对于幼童，出现以下情况时应考虑进行主动脉根部手术：(1)主动脉根部直径增长达0.5~1cm/年， 或(2)存在进行性、严重的主动脉瓣返流。对于儿童马凡综合征患者，严重的进行性二尖瓣返流伴随心室功能障碍是进行心血管手术的首要指征。当患者出现心衰症状时，可使用降低后负荷的药物以提高心血管功能。

预防原发症状: 诊断初期或发生进行性主动脉扩张时，通常先服用降低主动脉壁血液动力学应激的药物，如β受体阻滞剂（β-blockers）或联合使用血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）。如果 β受体阻滞剂和 ARBs不耐受，可使用其它抗血压药物，然而，这些药物对马凡综合征患者的药效和安全性仍在研究中。

预防继发并发症: 对于存在二尖瓣或主动脉瓣返流的患者，应预防感染亚急性细菌性心内膜炎。

监测: 每年一次眼科检查；主动脉直径小和/或扩张慢时，应每年进行一次超声心动图检查以监测升主动脉的情况；成人主动脉根部直径超过4.5cm，或扩张速度超过 0.5cm/年，或存在严重的主动脉瓣返流时，应进行更频繁的检查。患者应从青年时期开始定期进行CT或核磁共振血管成像术检查，以监测主动脉情况。

禁忌症: 接触性运动、竞技性运动、等长运动，可引起关节损伤或疼痛的活动；刺激心血管的药物，包括解充血药和咖啡因；引起血管收缩的药物，包括曲坦类药物；矫正屈光不正的激光原位角膜磨镶术；有气胸史的患者应避免阻力呼吸或正压通气。

亲属风险评估: 建议对高危亲属进行基因筛查，以便受影响的个体进行常规监测及早发现临床上有意义的并发症，特别是可危及生命的心脏表现。出现以下情况之一需对高危亲属进行基因筛查:

• 通过 分子遗传学检测 ，家族中检出已知的FBN1致病性变异 ；或
  
• 有明确的马凡综合征家族史，且表现出以下一项或几项：:
  • 晶状体异位
  • 系统评分 ≥7
  • 主动脉根部扩张（年龄≥20 的患者Z评分≥2.0或年龄<20 的患者Z评分≥3.0）
    

妊娠管理: 患有马凡综合征的女性患者，在妊娠及产后均应由产科医生密切监管和随访。

患有马凡综合征的女性，备孕或怀孕期间，应继续服用β受体阻滞剂，但其它药物如ACE阻断剂或ARBs 应停止服用，因为，存在流产或出生缺陷的风险。孕期应每两到三个月进行一次心血管超声检查，以监测主动脉根部直径和增长情况。产后发生主动脉夹层的风险较高，应继续监测。

遗传咨询.

马凡综合征以 常染色体显性遗传 遗传。约75%的马凡综合征突变遗传自 受累的 父母；约25%的患者携带 新发 FBN1 致病性变异 。马凡综合征患者的子女存在50%的风险遗传FBN1致病突变。如果家庭成员检出FBN1 致病突变，可进行高危妊娠的检查及 植入前遗传诊断 。

提示性表现

 个体具有以下临床表现及家族史时应怀疑马凡综合征：

临床表现

• 主动脉根部扩张（Z评分≥2.0）注意：主动脉直径需依据年龄及体型进行校正以便正确解读。Z评分 ≥2.0 表示主动脉直径等于或超过95%区间，Z评分≥3.0 表示等于或超过99%区间。参考文献和计算方法可见以下网址： National Marfan Foundation Web site 。
• 晶状体异位，在瞳孔极限扩张通过裂隙灯检查来诊断。
• 系统评分 ≥7 (见 表 1 )

家族史。符合 常染色体显性 模式

建立诊断

  先证者（无马凡综合征家族史的个体）携带 [Loeys et al 2010a] 与马凡综合征相关的FBN1 致病突变 （见  表 2 ）并表现下列特征之一可诊断为马凡综合征：

• 主动脉根部扩张（Z评分 ≥2.0）
• 晶状体异位
  

注意：考虑到马凡综合征的许多临床症状可能伴随着年龄增长逐渐出现，所以对于年龄<20，有疑似但不充足症状的患者，不建议给出明确诊断。这种情况下，建议使用以下初步诊断名词：

• 非特异性结缔组织疾病。如果系统评分 <7 和/或主动脉根部测量值处于临界状态（Z评分<3）（不携带 致病突变 ），建议在随访超声心动图检测结果显示主动脉根部扩张（Z评分≥3）之前，使用此诊断。
• 可疑马凡综合征。如果在单个 患者（如家系中一个人患病）中检出尚未报道的 FBN1致病突变 ，但主动脉根部Z评分<3.0，则在主动脉达到阈值之前建议使用此诊断。
  依据表型，分子遗传学检测方法可包括目标基因检测（单基因检测或多基因组合检测）和基因组检测 （全基因组测序）。
  

 依据 表型，分子遗传学检测方法 可包括目标基因检测(单基因检测或 多基因组合检测 ）和基因组检测 (全基因组测序) 。

目标基因测序需临床医生确定纳入哪些可能涉及的基因，而基因组检测不需要。具有马凡综合征提示性表现的患者，尽管利用目标基因检测得以诊断的可能性较大（见 选项1 ），但对于那些没有充分马凡综合征鉴别特征的患者，基因组检测诊断的可能性更大（见 选项2 ）。

临床描述

马凡综合征，是一种系统性结缔组织疾病，是与 杂合 FBN1 致病突变相关的，从轻度（一个或几个马凡综合征系症状）到重度（新生儿急性、进行性多系统疾病）广泛表型谱的一部分。马凡综合征主要累及眼睛、骨骼和心血管系统，具有高度的临床异质性。眼部异常包括近视（最常见的眼部特征）、晶状体异位（约见于60%受累的患者），以及发生视网膜脱落、青光眼、早发白内障的风险增高。骨骼系统病变主要表现为骨骼过度生长及关节松弛、与躯干不成比例的长肢，肋骨过度生长导致胸骨内陷（漏斗胸）或外凸（鸡胸）以及轻度到重度进行性发展的脊柱侧凸。心血管系统异常是导致马凡综合征患者发病和早期死亡的最主要原因，包括主动脉窦部扩张、易发生动脉撕裂和破裂、伴发/不伴发返流的二尖瓣脱垂、三尖瓣脱垂，以及肺动脉近端膨大。

一般来讲，家庭内部各成员患者的临床表现接近，提示 FBN1 致病性变异 是决定 表型 的最主要因素。

晶状体从瞳孔中心偏离（晶状体异位）是马凡综合征的特征性表现，但只在约60% 受到影响 的患者 中发现。

眼球常变长，角膜可能是平的。

马凡综合征患者发生视网膜脱落、青光眼和早发白内障的风险增加。

骨骼。骨骼系统主要特征包括长骨过度生长和关节松弛。与躯干相比四肢过长（细长指），导致臂长/身高比值及上/下半身比值降低。肋骨过度生长可导致胸廓凹陷（漏斗胸）或隆起（鸡胸）。脊柱侧凸也较常见，或轻或重，也可呈进展性加重（见 管理）。 长骨过度生长和关节松弛的共同作用，导致指腕征阳性。踝关节内侧内旋可导致扁平足。相反，有些患者关节活动性下降，特别是肘关节和手指，还可能出现夸张的 弓形足。髋臼也可能异常加深，呈现出加速侵蚀（髋关节内陷）。所有的骨骼系统表现都可能在儿童时期出现，随着快速生长呈进行性加重。 

面部特征包括脸长且窄，同时眼球内陷、脸裂下斜、颧骨平（颧骨发育不全）、小颌/缩颌畸形。颚弓高且上颚窄，常伴有牙齿拥挤。

值得注意的是，马凡综合征患者不一定比人群平均水平高，他们只是比他们家庭预期的高[Erkula et al 2002].

心血管系统。 心血管系统异常是马凡综合征发病和死亡的最主要原因。

心血管系统异常包括主动脉窦部扩张，一出现主动脉撕裂和破裂，伴有/不伴有返流的二尖瓣脱垂（MVP）、三尖瓣脱垂及肺动脉近端膨大。

马凡综合征主动脉扩张随着时间的推移呈进行性发展。组织学检查结果显示，主动脉中层弹力版断裂、弹性蛋白丢失及主动脉基质中无定形的基质成分累积。但“主动脉囊性中层坏死”的病理表现，并不能区分马凡综合征和 其它原因导致的主动脉瘤。成年人中，主动脉直径接近5.0cm时，发生主动脉夹层或主动脉瘤破裂的风险显著增加。不同患者间主动脉扩张的发病年龄及进展速 度存在很大差异，儿童时期，极少出现主动脉夹层。随着主动脉瘤的不断膨大，主动脉窦部可能被拉伸，导致继发性主动脉瓣返流。

瓣膜功能异常可导致心脏容量过度负荷，从而引起继发性左室扩张和衰竭。在严重的马凡综合征患儿中，二尖瓣脱垂伴发充血性心力衰竭往往是引起心血管发病和死亡的首要原因，也是进行心血管手术的首要指征。绝大多数的马凡综合征患者和二尖瓣脱垂患者有着轻-中度的二尖瓣返流，并可能随年龄增长呈缓慢的进行性加重。最近一项50例马凡综合征患者的研究结果显示，74%的患者存在肺动脉根部膨大 [Nollen & Mulder 2004]。

心血管系统异常若能得到恰当治疗，马凡综合征患者的寿命可接近健康人群[Silverman et al 1995]。

其它

硬脊膜。腰骶部硬膜囊拉伸（硬脊膜膨大）可导致骨侵蚀和神经卡压，症状包括腰部疼痛、大腿疼痛、膝关节上下无力和麻木、外阴部/直肠疼痛。脑脊液漏出可导致体位性脑脊液压力降低和头痛 [Foran et al 2005]。

皮肤。皮肤异常主要包括疝形成、皮肤膨胀纹。患者尽管热量摄入充足，但依然表现出肌肉力量弱、脂肪储积少。

可发生肺大泡，特别是肺上叶，并且容易发生自发性气胸。肺部总容量和残余容量增加，氧摄入峰值降低，有氧代谢能力下降[Giske et al 2003]

对于女性马凡综合征患者妊娠很危险，特别是主动脉根部直径超过4.0cm时。妊娠期、生产或产后可能发生主动脉根部迅速扩张、主动脉夹层或破裂。

自我评估。绝大多数 受累的马凡综合征患者在13岁以后会出现明显的自己可感知的临床症状 [De Bie et al 2004].

学习障碍 和/或多动症是马凡综合征的罕见表现，可能与普通人群的发病频率相近。

基因型-表型关联

在马凡综合征患者中很少存在 基因型-表型 关联，尚未有明确的报道 [Dietz & Pyeritz 2001]。 在 先证者 中检出FBN1 致病性变异，对于预后的意义不大，未被证实可指导患者管理。 基因型-表型 

外显度

尽管同一家庭中马凡综合征患者临床表现可能存在很大差异，但是，总体来说，马凡综合征有着很高的 外显率.。

命名法

曾用于描述马凡综合征的术语包括：

• 新生儿马凡综合征。尽管许多人接受“新生儿马凡综合征”用于描述发病早、表型最严重的马凡综合征，实际上，这个名字不能充分代表具有独特特征的子集，应予以废除。“早发”“进展迅速”可用来描述此类儿童患者的病程。
• 2型马凡综合征。 此名词已不再使用，曾被 Mizuguchi et al [2004]在与马凡综合征表型类似的报道中使用，现已被证实属于 Loeys-Dietz syndrome,  一种 常染色体显性遗传 的疾病，由TGFBR1 或 TGFBR2 杂合的 致病性变异引起（见 Differential Diagnosis）。

发病率

马凡综合征的发病率约为1:5,000-1:10,000。

无明显的人种、种族或性别的差异。

初步诊断后的评估

推荐以下评估手段来确立马凡综合征个体的疾病状况和需求：

• 具有马凡综合征专长的眼科专家进行以下评估：
  • 瞳孔充分扩张后用裂隙灯检车晶状体有无（半）脱位情况
  • 折光和视力矫正，特别是有弱视风险的儿童患者
  • 青光眼和白内障的具体评估
• 需要整形外科医生评估可能需要紧急关注的骨骼系统异常（如严重的脊柱侧凸）
• 心脏超声
  • 主动脉根部测量结果需考虑用年龄和身高体重进行校正，计算请点击 这里
  • 一些疾病特征需心脏病科医生或心胸外科医生立即关注（如严重的瓣膜功能紊乱、严重的主动脉扩张、心衰、心律失常疾病史或提示证据）
• 咨询临床遗传学家或遗传咨询师

对症治疗

多学科专家会诊，包括遗传学家、心脏科医生、眼科医生、整形外科医生、心胸外科医生等，对患者进行综合评估和治疗是最为有效的治疗方法。

眼睛

• 眼部异常应由马凡综合征专长的眼科专家进行管理。
• 大多时候，眼部异常通过配戴眼镜足以矫正。
• 如果晶状体完全脱落或边缘阻挡了视线，需要外科手术摘除晶状体，置换成人工晶状体。目前在专业机构中这项手术十分安全，主要的并发症包括视网膜脱落。
• 对于弱视风险的儿童患者，必须积极、认真地进行折光和视力矫正。

骨骼

• 骨骼的过度生长以及韧带松弛可导致严重后果（包括进行性脊柱侧凸），应由整形外科医生进行治疗；可能需要进行手术以稳定脊柱。
• 患者可能有严重的漏斗胸；但多出于美容整形，很少需要医学手术干预。
• 髋臼内陷可导致疼痛或功能受限。但很少需要手术干预。
• 扁平足常可导致踝关节内旋，继而引起步行困难、腿部疲劳、肌肉挛缩。特别严重的患者才需要矫正治疗。有些患者喜欢使用鞋内拱座，而有人不喜欢，全凭个人喜好。很少需要手术干预，且很难完全成功矫正。
• 牙齿拥挤的患者可能需要进行畸齿矫正术或使用腭扩张器。
• 患者很少需要激素补充疗法来限制身高的增长。其副作用包括青春期心理负担加重、生长板愈合前生长速度加快，还可能导致青春期动脉扩张引起高血压。只有患者身高比预期高太多时，才会考虑激素疗法。马凡综合征特异性生长曲线可以准确预测成年时的身高 [Erkula et al 2002].

心血管

• 心血管系统异常应由熟悉马凡综合征的心脏病专家负责治疗。
• 婴儿期后或者成人一旦出现以下情况，需进行手术修复：
  • 主动脉最大测量值接近5.0cm，或
  • 主动脉根部直径扩张速率接近1.0cm/年，或
  • 出现严重的、进行性的主动脉瓣返流。
  对于有早发主动脉夹层家族史的患者应采取更为积极的治疗措施。许多患者无需换瓣，这样就不用进行长期抗凝治疗。
• 与成人或大龄儿童相比，针对低龄儿童的手术指南，临床经验较少，实践中需根据实际情况进行考量。
  • 当出现如下情况时需考虑进行主动脉根部手术：
    • 主动脉根部直径增长速度接近0.5~1.0cm/年，或
    • 出现严重的、进行性主动脉瓣返流。
  • 鉴于目前没有公认的主动脉根部直径阈值界定，许多中心采用成年患者指南中的5.0厘米，作为罕见低龄儿童的界定阈值。医生会尽力使患者主动脉瓣环大于2.0厘米，以便能够放置足够大的主动脉移植物以适应身体生长。
  • 严重的进展性二尖瓣返流伴随心室功能异常是儿童马凡患者进行手术治疗的首要指征。这种情况下，需谨慎考虑同时进行主动脉根部手术，因为手术时长及复杂度会使心肌产生额外张力，延迟或危及术后恢复。
• 当患者出现充血性心力衰竭时，服用降低后负荷的药物（联用β受体阻滞剂）可改善心血管功能，但对于顽固难治的患者，需进行手术干预。多数时候二尖瓣可以被修复，无需置换。

其他

• 硬脊膜膨出通常是无症状的。目前对于有症状的硬脊膜膨出尚无有效治疗方法。
• 疝气患者，即便手术治疗也容易复发。修复术中使用具有支持作用的网片，可降低复发风险。
• 气胸也有复发风险。可进行化学或手术胸膜固定术，或肺大泡切除。

预防原发症状

能够降低主动脉壁血流动力学应激的药物，如β受体阻滞剂，是常规药物。需由心脏病专家或熟悉该类药物使用的遗传学家开具处方。通常当患者诊断为马凡综合征，甚至没有明确诊断但主动脉根部呈进展性扩张时，医生就会给开此类药物。β受体阻滞剂的剂量需要根据疗效进行调整：

• 对于不能服用β阻断剂的患者（如哮喘患者）或不耐受患者（如嗜睡，抑郁），建议使用维拉帕米或其它钙离子通道阻断剂。但此种疗法对于马凡综合征治疗的有效性或安全性，数据有限。
• Yetman et al [2005] 等研究结果提示血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可能比β阻断剂更有效。但值得注意的是，这项研究没有进行随机化处理，也没有根据使用效果对β阻断剂的剂量进行调整。ACE抑制剂已应用数十年，用以治疗马凡患者瓣膜功能障碍引起的容量过载，但与β受体阻滞剂不同的是，先前并无报道其对进展性主动脉膨大有显著保护作用。

在对严重马凡综合征患儿进行的一项小型观察性研究结果显示，β受体阻滞剂和氯沙坦联合应用可减缓主动脉根部生长  [Brooke et al 2008], 多项前瞻性试验结果显示，在马凡综合征儿童和成人患者中，与单独使用β受体阻滞剂相比较，β受体阻滞剂和氯沙坦联用能更好地防止主动脉根部扩张 [Chiu et al 2013, Groenink et al 2013, Pees et al 2013].

一项大型多中心临床试验结果显示，在儿童和青年马凡综合征患者中，大剂量阿替洛尔和标准剂量氯沙坦疗效相当[Lacro et al 2014]。与先前研究中儿童马凡综合征患者未经治疗或使用常规剂量β受体阻滞剂相比，两种药物均可有效减缓主动脉根部扩张速度，且在治疗过程中，两组患者主动脉根部Z评分均有显著下降（经身高和体型校正）。

更高剂量的ARBs和新一代药物的研究正在进行中。多项研究表明，在疾病早期即开始用药，可使β受体阻滞剂和/或ARBs的效果最好。

预防继发合并症

对有二尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者进行口腔或其它可能引起血液细菌感染的操作时，应预防亚急性细菌性心内膜炎。

监测

眼。 每年的视力检查应检测有无青光眼和白内障。

骨骼。有严重或进展性脊柱侧凸的患者，应定期看整形外科医生。

心血管。以下情况时，患者应定期进行超声检查以监测升主动脉扩张情况：

• 当主动脉直径相对较小，主动脉扩张速度相对较慢时，应每年进行检查；
• 当成人主动脉根部直径超过4.5cm，主动脉扩张速度超过0.5cm/年，或出现严重主动脉瓣反流时，应做更频繁的检查。

当有心脏瓣膜或心室功能障碍，或出现心律失常时，应更频繁地去看心脏病医生。

所有马凡患者从青少年期开始就应对整个主动脉做定期CT或MRA扫描监测。进行过主动脉根部置换手术或出现过夹层的患者，应每年至少做一次这样的影像学检查。

禁忌症

如下事项应被禁止：

• 进行接触性运动、竞技体育和等长运动。注：患者可以且应该积极进行适度的有氧运动
• 会导致关节损伤和疼痛的活动
• 刺激心血管系统的药物，包括常规使用减充血剂。咖啡因会增加患心律失常的风险。
• 导致血管收缩的药物，包括曲坦类药物
• 矫正视力缺陷的准分子激光原地角膜消除术（LASIK）
• 对于有复发性气胸风险的患者，进行阻力呼吸（如演奏铜管乐器）或正压通气（如戴水肺潜水）相关活动

亲属风险的评估

建议通过 分子遗传学检测 或临床检查来明确马凡综合征患者高危亲属的遗传背景，以便受影响的个体可以进行常规监测，以早期发现医学上显着的并发症，特别是可能危及生命的心脏表现。

方法包括：

•  若在 患者 亲属中检出 FBN1 致病突变 可进行 分子遗传学检测
• 若存在严格界定的马凡综合征家族史，患者 的 一级亲属 如出现以下表现的任何一种，可建立马凡综合征的临床诊断 [Loeys et al 2010a]:
  • 晶状体异位
  • 系统评分 ≥7  (见 提示性表现)
  • 主动脉根部扩张（主动脉根部扩张（≥20岁的患者Z评分≥2.0或<20岁的患者Z评分 ≥3.0）(见 提示性表现). 注意：（1）即使在明显未受影响的个体中，亲属的超声心动图也会发现马凡综合征的任何可疑迹象。（2）对于婴幼儿，可推迟超声心动图检查，直到不需要镇静可以配合检查。瓣膜功能障碍和/或充血性心力衰竭表现的患儿除外。（3）单独的主动脉扩张患者的所有一级亲属应进行超声心动图评估。

与高危亲属风险评估及 遗传咨询详见 遗传咨询。

妊娠管理

马凡综合征女 性患者想要妊娠时，应向临床遗传学家或熟悉马凡综合征的心脏科医生、遗传咨询师、高危产科医生咨询，因为怀孕、生产或产后初期主动脉扩张速度可能更快，或 有夹层风险。特别是主动脉最大直径超过4.0厘米的女性患者。注：部分女性马凡患者和主动脉根部扩张患者，虽然尚未达到手术阈值（如主动脉根部直径 <5.0厘米），也可选择在怀孕前进行保留瓣膜的主动脉修复手术。虽然这被认为降低了与妊娠相关的升主动脉夹层的风险，但它不会降低主动脉夹层或其 他潜在心血管表现的风险。

怀孕的马凡综合征患者在孕期和产后初期均应由高危产科医生对其进行管理。

想要怀孕或已经怀孕的马凡综合征患者，应继续服用β受体阻断剂，但其它药物如血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，则应停止服用，因为有可能造成流产或出生缺陷。

有关孕期用药的相关信息请参阅 MotherToBaby

应尽力减少妊娠和分娩引起的心血管应激。

妊娠期间患者应每两至三个月进行一次心脏超声心动图检查，以监测主动脉根部大小和增长速度。产后初期应继续监测，因为有主动脉夹层风险。

究竟选择阴道分娩还是剖宫产更好，目前仍存有争议。

还在调研阶段的治疗方法

有关动物实验支持在马凡综合征中使用氯沙坦的相关信息，请点击 这里 (pdf).

搜索美国 ClinicalTrials.gov和欧洲 www.ClinicalTrialsRegister.eu 网站获取更多关于多种疾病和病症的临床研究信息。注意：此疾病可能没有临床试验。

遗传模式

马凡综合征呈 autosomal dominant 遗传。

家庭成员风险

 先证者 父母

• 约75%的马凡综合征患者有一个患者的 父母
  
• 约25%的马凡综合征患者，由于携带 新发致病突变导致。
  
• 最好对先证者父母双方都进行综合的临床检查和超声心动图检查以评估其是否具有马凡症状。若先证者中已检出FBN1致病突变 则可对其父母进行基因检测 。
  
• 若父母双方血液DNA都未检出 先证者携带的 FBN1 致病突变可能的原因是先证者发生新发的 致病突变或父母存在生殖系嵌合体 。生殖系嵌合体已有少数报道。
  
• 尽管75%的马凡综合征患者都有 患者 的父母，但可能存在症状出现之前未能识别家庭成员的病症或父母的早期死亡，导致阴性的家族史。
  
• 注意：如果父母是首发的FBN1 致病突变 个体，则他/她可能具有体细胞嵌合体 的变异，并且可能轻微 患病 。
  

先证者 同胞

• 同细胞患病风险取决于 先证者 父/母的遗传背景。
  
• 如果 先证者 父母一方 患病 ，则先证者同胞患病风险是50%。遗传父母FBN1 致病突变 的同胞会患 马凡综合征，但严重程度难以预测。
  
• 如果父母临床表现是未患病的，那么 先证者 同胞的患病风险很低，但高于健康人群，因为曾有个案报道（罕见）称马凡综合征可能存在体细胞和 生殖系嵌合体
  

先证者 后代

• 马凡综合征患者的孩子，有50%的几率会遗传获得 致病突变 从而患病。
  
• 据报道，FBN1 致病突变的 外显子 为100%；因此，遗传了先证者FBN1 致病突变 的后代，定会患有马凡综合征，但严重程度难以预测。
  

其他家庭成员。其他家庭成员的患病风险取决于先证者父/母的遗传背景：如果先证者父/母是 患者 则其家庭成员有患病风险。

相关的遗传咨询问题

亲属患病风险评估，以便及早诊断和治疗，详见管理 风险亲属评估 。

如果先证者已检出FBN1 致病突变 则可对高危无症状成年家庭成员进行预测性检测。

家庭中确定 新发的  致病突变  若常染色体显性遗传 的 先证者父母双方均未携带与先证者相同的致病突变或临床症状，则先证者可能携带新发突变。 但还有可能是父/母乃非生物学父母（如辅助生殖），需要确定。然而，也可能存在非医学解释，包括代孕（例如辅助生育）及其它非公开的原因。

计划生育

• 评估遗传风险以及讨论产前诊断可行性的最佳时间是在怀孕前。
  
• 对于年轻的患者可提供 遗传咨询 （包括后代患病风险和生殖选择）。
  

DNA 库一般用于DNA的储存（通常从血细胞中提取）以备将来使用。 因为测试方法学和我们对基因，基因变异和疾病的理解在未来可能会有所发展，所以建议保存 患者的 的DNA。

出生前检测和植入前遗传诊断

家庭成员中一旦有 患者 检出FBN1 致病突变 ，则需进行产前检测或胚胎植入前遗传诊断 。

医学专业人员和家庭内部可能存在使用产前检测的不同观点，特别是检测的目的是考虑终止妊娠而不是早期诊断。 虽然大多数中心会考虑有关产前检测的决定是父母的选择，讨论这些问题是适当的。

引用文献

• Baetens M, Van Laer L, De Leeneer K, Hellemans J, De Schrijver J, Van De Voorde H, Renard M, Dietz H, Lacro RV, Menten B, Van Criekinge W, De Backer J, De Paepe A, Loeys B, Coucke PJ. Applying massive parallel sequencing to molecular diagnosis of Marfan and Loeys-Dietz syndromes. Hum Mutat. 2011;32:1053–62. [PubMed: 21542060]
• Bertoli-Avella AM, Gillis E, Morisaki H, Verhagen JM, de Graaf BM, van de Beek G, Gallo E, Kruithof BP, Venselaar H, Myers LA, Laga S, Doyle AJ, Oswald G, van Cappellen GW, Yamanaka I, van der Helm RM, Beverloo B, de Klein A, Pardo L, Lammens M, Evers C, Devriendt K, Dumoulein M, Timmermans J, Bruggenwirth HT, Verheijen F, Rodrigus I, Baynam G, Kempers M, Saenen J, Van Craenenbroeck EM, Minatoya K, Matsukawa R, Tsukube T, Kubo N, Hofstra R, Goumans MJ, Bekkers JA, Roos-Hesselink JW, van de Laar IM, Dietz HC, Van Laer L, Morisaki T, Wessels MW, Loeys BL. Mutations in a TGF-β ligand, TGFB3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1324–36. [PMC free article: PMC4380321] [PubMed: 25835445]
  
• Booms P, Pregla R, Ney A, Barthel F, Reinhardt DP, Pletschacher A, Mundlos S, Robinson PN. RGD-containing fibrillin-1 fragments upregulate matrix metalloproteinase expression in cell culture: a potential factor in the pathogenesis of the Marfan syndrome. Hum Genet. 2005;116:51–61. [PubMed: 15517394]
• Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC 3rd. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome. N Engl J Med. 2008;358:2787–95. [PMC free article: PMC2692965] [PubMed: 18579813]
• Bunton TE, Biery NJ, Myers L, Gayraud B, Ramirez F, Dietz HC. Phenotypic alteration of vascular smooth muscle cells precedes elastolysis in a mouse model of Marfan syndrome. Circ Res. 2001;88:37–43. [PubMed: 11139471]
• Chiu HH, Wu MH, Wang JK, Lu CW, Chiu SN, Chen CA, Lin MT, Hu FC. Losartan added to β-blockade therapy for aortic root dilation in Marfan syndrome: a randomized, open-label pilot study. Mayo Clin Proc. 2013;88:271–6. [PubMed: 23321647]
• Cohn RD, van Erp C, Habashi JP, Soleimani AA, Klein EC, Lisi MT, Gamradt M, ap Rhys CM, Holm TM, Loeys BL, Ramirez F, Judge DP, Ward CW, Dietz HC. Angiotensin II type 1 receptor blockade attenuates TGF-beta-induced failure of muscle regeneration in multiple myopathic states. Nat Med. 2007;13:204–10. [PMC free article: PMC3138130] [PubMed: 17237794]
• De Bie S, De Paepe A, Delvaux I, Davies S, Hennekam RC. Marfan syndrome in Europe. Community Genet. 2004;7:216–25. [PubMed: 15692197]
• Dietz HC, Pyeritz RE. Marfan syndrome and related disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill. 2001:5287-311.
• Erkula G, Jones KB, Sponseller PD, Dietz HC, Pyeritz RE. Growth and maturation in Marfan syndrome. Am J Med Genet. 2002;109:100–15. [PubMed: 11977157]
• Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys BL, Child A, Binquet C, Gautier E, Callewaert B, Arbustini E, Mayer K, Arslan-Kirchner M, Kiotsekoglou A, Comeglio P, Marziliano N, Dietz HC, Halliday D, Beroud C, Bonithon-Kopp C, Claustres M, Muti C, Plauchu H, Robinson PN, Adès LC, Biggin A, Benetts B, Brett M, Holman KJ, De Backer J, Coucke P, Francke U, De Paepe A, Jondeau G, Boileau C. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet. 2007;81:454–66. [PMC free article: PMC1950837] [PubMed: 17701892]
• Faivre L, Gorlin RJ, Wirtz MK, Godfrey M, Dagoneau N, Samples JR, Le Merrer M, Collod-Beroud G, Boileau C, Munnich A, Cormier-Daire V. In frame fibrillin-1 gene deletion in autosomal dominant Weill-Marchesani syndrome. J Med Genet. 2003;40:34–6. [PMC free article: PMC1735272] [PubMed: 12525539]
• Foran JR, Pyeritz RE, Dietz HC, Sponseller PD. Characterization of the symptoms associated with dural ectasia in the Marfan patient. Am J Med Genet A. 2005;134A:58–65. [PubMed: 15690402]
• Furthmayr H, Francke U. Ascending aortic aneurysm with or without features of Marfan syndrome and other fibrillinopathies: new insights. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1997;9:191–205. [PubMed: 9263339]
• Giske L, Stanghelle JK, Rand-Hendrikssen S, Strøm V, Wilhelmsen JE, Røe C. Pulmonary function, working capacity and strength in young adults with Marfan syndrome. J Rehabil Med. 2003;35:221–8. [PubMed: 14582554]
• Groenink M, den Hartog AW, Franken R, Radonic T, de Waard V, Timmermans J, Scholte AJ, van den Berg MP, Spijkerboer AM, Marquering HA, Zwinderman AH, Mulder BJ. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2013;34:3491–500. [PubMed: 23999449]
• Habashi JP, Doyle JJ, Holm TM, Aziz H, Schoenhoff F, Bedja D, Chen Y, Modiri AN, Judge DP, Dietz HC. Angiotensin II type 2 receptor signaling attenuates aortic aneurysm in mice through ERK antagonism. Science. 2011;332:361–5. [PMC free article: PMC3097422] [PubMed: 21493863]
• Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, Podowski M, Neptune ER, Halushka MK, Bedja D, Gabrielson K, Rifkin DB, Carta L, Ramirez F, Huso DL, Dietz HC. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model in Marfan syndrome. Science. 2006;312:117–21. [PMC free article: PMC1482474] [PubMed: 16601194]
• Holm TM, Habashi JP, Doyle JJ, Bedja D, Chen Y, van Erp C, Lindsay ME, Kim D, Schoenhoff F, Cohn RD, Loeys BL, Thomas CJ, Patnaik S, Marugan JJ, Judge DP, Dietz HC. Noncanonical TGFβ signaling contributes to aortic aneurysm progression in Marfan syndrome mice. Science. 2011;332:358–61. [PMC free article: PMC3111087] [PubMed: 21493862]
• Jones KB, Myers L, Judge DP, Kirby PA, Dietz HC, Sponseller PD. Toward an understanding of dural ectasia: a light microscopy study in a murine model of Marfan syndrome. Spine. 2005;30:291–3. [PubMed: 15682009]
• Lacro RV, Dietz HC, Sleeper LA, Yetman AT, Bradley TJ, Colan SD, Pearson GD, Selamet Tierney ES, Levine JC, Atz AM, Benson DW, Braverman AC, Chen S, De Backer J, Gelb BD, Grossfeld PD, Klein GL, Lai WW, Liou A, Loeys BL, Markham LW, Olson AK, Paridon SM, Pemberton VL, Pierpont ME, Pyeritz RE, Radojewski E, Roman MJ, Sharkey AM, Stylianou MP, Wechsler SB, Young LT, Mahony L, et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med. 2014;371:2061–71. [PMC free article: PMC4386623] [PubMed: 25405392]
• Le Goff C, Mahaut C, Wang LW, Allali S, Abhyankar A, Jensen S, Zylberberg L, Collod-Beroud G, Bonnet D, Alanay Y, Brady AF, Cordier MP, Devriendt K, Genevieve D, Kiper PÖ, Kitoh H, Krakow D, Lynch SA, Le Merrer M, Mégarbane A, Mortier G, Odent S, Polak M, Rohrbach M, Sillence D, Stolte-Dijkstra I, Superti-Furga A, Rimoin DL, Topouchian V, Unger S, Zabel B, Bole-Feysot C, Nitschke P, Handford P, Casanova JL, Boileau C, Apte SS, Munnich A, Cormier-Daire V. Mutations in the TGFβ binding-protein-like domain 5 of FBN1 are responsible for acromicric and geleophysic dysplasias. Am J Hum Genet. 2011;89:7–14. [PMC free article: PMC3135800] [PubMed: 21683322]
• Lindsay ME, Schepers D, Bolar NA, Doyle JJ, Gallo E, Fert-Bober J, Kempers MJ, Fishman EK, Chen Y, Myers L, Bjeda D, Oswald G, Elias AF, Levy HP, Anderlid BM, Yang MH, Bongers EM, Timmermans J, Braverman AC, Canham N, Mortier GR, Brunner HG, Byers PH, Van Eyk J, Van Laer L, Dietz HC, Loeys BL. Loss-of-function mutations in TGFB2 cause a syndromic presentation of thoracic aortic aneurysm. Nat Genet. 2012;44:922–7. [PMC free article: PMC3616632] [PubMed: 22772368]
• Loeys B, De Backer J, Van Acker P, Wettinck K, Pals G, Nuytinck L, Coucke P, De Paepe A. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome. Hum Mutat. 2004;24:140–6. [PubMed: 15241795]
• Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, Meyers J, Leitch CC, Katsanis N, Sharifi N, Xu FL, Myers LA, Spevak PJ, Cameron DE, De Backer J, Hellemans J, Chen Y, Davis EC, Webb CL, Kress W, Coucke P, Rifkin DB, De Paepe AM, Dietz HC. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. 2005;37:275–81. [PubMed: 15731757]
• Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, Hilhorst-Hofstee Y, Jondeau G, Faivre L, Milewicz DM, Pyeritz RE, Sponseller PD, Wordsworth P, De Paepe AM. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010a;47:476–85. [PubMed: 20591885]
• Loeys BL, Gerber EE, Riegert-Johnson D, Iqbal S, Whiteman P, McConnell V, Chillakuri CR, Macaya D, Coucke PJ, De Paepe A, Judge DP, Wigley F, Davis EC, Mardon HJ, Handford P, Keene DR, Sakai LY, Dietz HC. Mutations in fibrillin-1 cause congenital scleroderma: stiff skin syndrome. Sci Transl Med. 2010b;2:23ra20. [PMC free article: PMC2953713] [PubMed: 20375004]
• Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, De Backer JF, Oswald GL, Symoens S, Manouvrier S, Roberts AE, Faravelli F, Greco MA, Pyeritz RE, Milewicz DM, Coucke PJ, Cameron DE, Braverman AC, Byers PH, De Paepe AM, Dietz HC. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med. 2006;355:788–98. [PubMed: 16928994]
• Meester JA, Vandeweyer G, Pintelon I, Lammens M, Van Hoorick L, De Belder S, Waitzman K, Young L, Markham LW, Vogt J, Richer J, Beauchesne LM, Unger S, Superti-Furga A, Prsa M, Dhillon R, Reyniers E, Dietz HC, Wuyts W, Mortier G, Verstraeten A, Van Laer L, Loeys BL. Loss-of-function mutations in the X-linked biglycan gene cause a severe syndromic form of thoracic aortic aneurysms and dissections. Genet Med. 2017;19:386–95. [PMC free article: PMC5207316] [PubMed: 27632686]
• Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, Abifadel M, Harada N, Morisaki T, Allard D, Varret M, Claustres M, Morisaki H, Ihara M, Kinoshita A, Yoshiura K, Junien C, Kajii T, Jondeau G, Ohta T, Kishino T, Furukawa Y, Nakamura Y, Niikawa N, Boileau C, Matsumoto N. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat Genet. 2004;36:855–60. [PMC free article: PMC2230615] [PubMed: 15235604]
• Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE, Gayraud B, Ramirez F, Sakai LY, Dietz HC. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet. 2003;33:407–11. [PubMed: 12598898]
• Ng CM, Cheng A, Myers LA, Martinez-Murillo F, Jie C, Bedja D, Gabrielson KL, Hausladen JM, Mecham RP, Judge DP, Dietz HC. TGF-beta-dependent pathogenesis of mitral valve prolapse in a mouse model of Marfan syndrome. J Clin Invest. 2004;114:1586–92. [PMC free article: PMC529498] [PubMed: 15546004]
• Nollen GJ, Mulder BJ. What is new in the Marfan syndrome? Int J Cardiol. 2004;97 Suppl 1:103–8. [PubMed: 15590086]
• Pees C, Laccone F, Hagl M, Debrauwer V, Moser E. Michel-Behnke. Usefulness of losartan on the size of the ascending aorta in an unselected cohort of children, adolescents, and young adults with Marfan syndrome. Am J Cardiol. 2013;112:1477–83. [PubMed: 23871676]
• Silverman DI, Burton KJ, Gray J, Bosner MS, Kouchoukos NT, Roman MJ, Boxer M, Devereux RB, Tsipouras P. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol. 1995;75:157–60. [PubMed: 7810492]
• van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, Roos-Hesselink JW, de Graaf BM, Verhagen JM, Hoedemaekers YM, Willemsen R, Severijnen LA, Venselaar H, Vriend G, Pattynama PM, Collée M, Majoor-Krakauer D, Poldermans D, Frohn-Mulder IM, Micha D, Timmermans J, Hilhorst-Hofstee Y, Bierma-Zeinstra SM, Willems PJ, Kros JM, Oei EH, Oostra BA, Wessels MW, Bertoli-Avella AM. Mutations in SMAD3 cause a syndromic form of aortic aneurysms and dissections with early-onset osteoarthritis. Nat Genet. 2011;43:121–6. [PubMed: 21217753]
• Vollbrandt T, Tiedemann K, El-Hallous E, Lin G, Brinckmann J, John H, Batge B, Notbohm H, Reinhardt DP. Consequences of cysteine mutations in calcium-binding epidermal growth factor modules of fibrillin-1. J Biol Chem. 2004;279:32924–31. [PubMed: 15161917]
• Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Usefulness of enalapril versus propranolol or atenolol for prevention of aortic dilation in patients with the Marfan syndrome. Am J Cardiol. 2005;95:1125–7. [PubMed: 15842990]

推荐阅读

• Dietz HC, Pyeritz RE. Marfan syndrome and related disorders. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). New York, NY: McGraw-Hill. Chap 206.
• Eagle KA. GenTAC Consortium. Rationale and design of the National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions (GenTAC). Am Heart J. 2009;157:319–26. [PMC free article: PMC2840718] [PubMed: 19185640]

作者

Harry (Hal) Dietz is the Victor A McKusick Professor of Medicine and Genetics in the Institute of Genetic Medicine at the Johns Hopkins University School of Medicine and an Investigator in the Howard Hughes Medical Institute. He directs the William S Smilow Center for Marfan Syndrome Research and serves on the Professional Advisory Board of the National Marfan Foundation. His research focuses on the development of rational therapeutic strategies for Marfan syndrome and related conditions through elucidation of disease pathogenesis using animal models of disease. He directs a multidisciplinary clinic for the diagnosis and management of Marfan syndrome and other connective tissue disorders affecting the cardiovascular system.

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• 22 September 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
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• January 2001 (hd) Original submission