临床特征.

CASK-相关疾病包括女性和男性中发现的一系列表型谱。其中两个主要的临床表现是：

• 小头畸形伴桥脑和小脑发育不全 (MICPCH), 通常与CASK基因的致病性 功能丧失性 变异有关; 
• X-linked 智力障碍 (XLID) 伴或不伴眼球震颤，通常与CASK基因的 功能下降的 致病性变异有关。

MICPCH通常在中度至重度智力障碍、进展性小头畸形伴或不伴眼科异常以及感觉神经性听力丧失的女性中发现。至今有53例MICPCH女性患者的报道，其中年龄最大为21岁。大多数患者可以独坐；20%-25%患者具备行走能力；大多数都几乎没有语言能力。神经学特征可能包括：轴向性肌张力减退、四肢肌张力亢进或痉挛、以及肌张力障碍或其它运动障碍。大约40%有癫痫表现。行力特征可能包括睡眠障碍、手部刻板动作和自咬。

至今只有7名男性患者被报道有严重 表型. 该队列的代表性不足可能是由于男性早期致死导致。该男性患者典型表现为智力障碍和MICPCH, 或早期婴儿癫痫性脑病 (Ohtahara综合征, West综合征, 或早期肌阵挛性癫痫).

在具有较轻微的 (i.e., 功能下降的) 致病性变异的个体或家庭中，临床 表型 通常是 X-linked 智力障碍 (XLID) 伴或不伴眼球震颤和其它临床特征。超过24位男性和9位女性患者被报道过。男性具有轻微到严重的智力障碍，伴或不伴眼球震颤和其它眼部特征。女性通常是正常的，有些表现出轻度智力障碍，伴或不伴眼部特征。

诊断/检测.

CASK-相关疾病的诊断建立在女性检出CASK  杂合的 致病性变异 或男性检出半合子的 CASK 致病性变异。分子遗传学检测可以选择单个 基因 检测或 表型靶向检测.

管理.

对症治疗: 治疗是对症治疗，也包括营养支持，对听力丧失的治疗和理疗的使用。对MICPCH患儿的癫痫管理是标准治疗，基于具体的癫痫类型和发作频率。

遗传咨询.

CASK-相关疾病是 X-linked 遗传模式。

• MICPCH 表型: 大部分 受累的 女性或男性是 单发的 病例 (i.e., 家庭中惟一患者) ，由一个 de novoCASK 致病性变异 导致。由于 杂合的 女性表现出表型，一个表型正常的母亲不太可能具有 CASK 基因的致病性变异。注：（虽然可能性很小）受累个体的父母一方可能具有 胚系嵌合 (或胚系的或 体细胞嵌合), 这种情况会使男性或女性同胞有患病风险（当母亲具有嵌合）或者仅使女性同胞有患病风险（当父亲具有嵌合）。
• XLID 表型:  受累的 男性的父亲不会患该疾病也不会有 CASK 致病性变异. 在具有一个以上受累个体的家庭中，受累男性的母亲可能是 肯定杂合子 且可能有不同程度的受累。

对于所有CASK-相关疾病:

• 先证者 同胞患病风险取决于母亲的遗传状态。若母亲具有 杂合的 CASK 致病性变异, 每次怀孕将变异遗传下去有概率是50%; 遗传到该致病性变异的儿子将会是 受累的; 遗传到该致病性变异的女儿将可能是不受累的或有不同程度受累。
• 若家族中 致病性变异 已被发现，则对风险亲属的携带者筛查检测以及对高风险孕妇的产前检测是可能的。

临床描述

基因型-表型关联

CASK 致病性 功能丧失性 变异通常导致小头畸形伴桥脑和小脑发育不全 (MICPCH) [Moog et al 2011, Hayashi et al 2012]. CASK 功能下降的 致病性变异通常导致男性 X-连锁智力障碍伴或不伴眼球震颤 [Hackett et al 2010].

在患有桥脑和小脑发育不全（MICPCH）的小头畸形患者中，临床特征与 功能丧失性 变异的特定类型（例如CASK功能丧失变异，包含CASK和/或连续基因的较大重排， 或基因内 失活 CASK变异）没有关联 [Moog et al 2011, Hayashi et al 2012].

X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤的男性是由 功能下降的 CASK 致病性变异所致，该类型变异有害性比 失活 型致病性变异低。在四个具有眼球震颤的家族中，所有致病性变异均影响CASK蛋白的COOH-端, 提示眼球震颤表现可能存在 基因型-表型相关性 [Hackett et al 2010]. 近期，报告了新的 CASK-互作蛋白 FRMD7 (由 FRMD7编码)  [Watkins et al 2013]. FRMD7 的致病性变异是 X-linked familial idiopathic infantile nystagmus的主要原因。这4个 CASK 致病性变异中有3个干扰了 CASK 与FRMD7的相互作用，支持了眼球震颤与影响CASK COOH-端的变异之前的关联。

外显率

在至今报道的53名女性和7名存活男性中，MICPCH 的外显率似乎是完全的。少数报道的男性具有特别严重的 表型 (参阅 Clinical Description), 除了那些CASK 致病性变异 体细胞嵌合 外。

XLID 伴或不伴眼球震颤的外显率未知。在至今报道的24名男性中外显率可能完全或很高，而在至今报道的9名 杂合的 女性中不完全外显且临床可变性高。

命名法

在一个检出CASK 致病性变异 且与FG 综合征 (FGS)-类似 表型 共分离的家庭被报道后，FG 综合征 4 (FGS4) 曾被提议作为一种 CASK-相关疾病 [Piluso et al 2003, Piluso et al 2009]. 然而，除了由复发性MED12致病性变异引起的FGS1外， (OMIM 300188, 305450, 309520) (参阅 MED12-Related Disorders), FGS的定义不明确。OMIM 将FGS4列在与MR, X-linked, 伴或不伴眼球震颤 (OMIM)同一个表型号下面。因此，将这个家庭纳入MR, X-连锁，伴或不伴眼球震颤，似乎更为合适。

发病率

MICPCH 和 CASK-相关的 X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤的发病率均未知。

• MICPCH. 至今全世界范围内报道了53 名女性和7名男性; 另外作者已知还有另6名女性和3名男性。
• X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤. 24名 受累的 男性和5名 杂合的 有症状的女性被报道过，包括FGS-类似 表型 的家庭[Piluso et al 2009, Tarpey et al 2009, Hackett et al 2010]. 通过对X 染色体 上718个基因的编码外显子进行测序而获得的第一批数据表明，CASK致病性变异导致的X连锁智力障碍伴或不伴眼球震颤可能占不到1％。 [Tarpey et al 2009].

初步诊断后的评估

为了确定诊断为CASK相关疾病的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 神经系统评估，包括脑电图
• 发展评估，包括大运动能力和精细运动能力以及语言
• 喂养评估
• 眼科检查
• 听力检查
• 骨科检查
• 心脏和肾脏的超声检查以评估罕见但可能的心脏或肾脏/泌尿科异常
• 临床遗传咨询

对症治疗

没有特定的治疗方法。

治疗是对症治疗，包括营养支持，听力损失治疗和物理治疗。
MICPCH小儿癫痫发作的治疗是标准治疗，并基于特定的癫痫发作类型和发作频率。

评估处于高风险的亲属

有关为 遗传咨询 目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参见Genetic Counseling 。

正在研究的疗法

搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和症状的临床研究信息。 注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传模式

CASK-相关疾病以 X-linked 模式遗传。

家族成员风险 – MICPCH

女性 先证者 父母

• 大多数MICPCH 女性患者是 单发的 病例(i.e., 家族成员中惟一 受累的 ) ，她们的 CASK 致病性变异 是 de novo 且父母的白细胞DNA中没有该致病性变异。
• 然而，有可能（尽管可能性很小）母亲或父亲一方具有 胚系嵌合 或胚系和 体细胞嵌合. 因此，对父母提供 分子遗传学检测 是合理的。注：鉴于嵌合的罕见性，对多个组织进行分析是不合理的。

男性 先证者 父母

• 受累的 男性的父亲不会患该疾病也没有该 致病性变异.
• 因为杂合的 女性是 受累的, 无症状的母亲不太可能具有该 致病性变异. 然而，有可能（尽管可能性很小）母亲具有 胚系嵌合 或胚系和 体细胞嵌合 (见 Saitsu et al [2012]). 因此，对其进行 分子遗传学检测 是合理的。注：鉴于嵌合的罕见性，对多个组织进行分析是不合理的。

 先证者 同胞

• 先证者 同胞的风险取决于其父母的遗传状态。
• 同胞的患病风险很低但仍然高于普通人群风险，因为母亲（使男性和女性同胞具有患病风险）或父亲（使女性同胞具有患病风险）可能具有 胚系嵌合 。

先证者的子代。 由于严重智力障碍，MICPCH女性和男性先证者不太可能生育子代。

家族成员风险 – X-连锁智力障碍 ± 眼球震颤

男性 先证者 的父母

• 受累的 男性的父亲不会患该疾病，也不会该 致病性变异的 携带者 。
• 若一个家族中有超过一名 受累的 个体, 受累个体的母亲可能是一个 肯定杂合子 且可能受累或不受累。
• 当一名受累的 男性是家族中惟一的患者，其母亲的遗传状态需考虑以下几点可能性：
  • 他具有CASK  de novo 致病性变异 而他的母亲不是 杂合的.
  • 他的母亲具有CASK  de novo 致病性变异 包括 (a)是 "胚系 致病性变异" (i.e., 在她受孕时出现，因此存在于全身每个细胞中); 或 (b) 是 "体细胞和 胚系嵌合" (i.e., 仅存在于一部分体细胞和生殖细胞中).
  • 她的母亲具有 致病性变异.
• 注: 由于大多数男性是通过对 X-linked 智力障碍家庭进行评估而确定的，因此尚不清楚有多少 受累的 男性代表 单发的 病例。

男性 先证者 的同胞

• 先证者 同胞的风险取决于其母亲的遗传状态。
• 若母亲具有 杂合的 CASK 致病性变异 , 每次怀孕将该变异遗传给后代的机率是50%。遗传到该致病性变异的儿子将会是 受累的. 遗传到该致病性变异的女儿将不受累或有不同程度受累。
• 若在家族中性 受累的 男性的母亲DNA中未发现 致病性变异 , 则 先证者 同胞患病风险很低，但仍然高于普通群体，由于可能存在 胚系嵌合.

男性 先证者 的子代。从理论上讲，轻度 受累的 男性会将 致病性变异 遗传给所有女儿，而不会遗传给儿子。 然而，尚未有具有CASK致病变异的男性生育下一代的报道。 

女性 先证者 的子代。具有CASK 致病性变异 的女性有50% 将变异遗传给每个孩子；遗传到该致病性变异的儿子将会是 受累的; 遗传到该致病性变异的女儿将不受累或有不同程度受累。

 先证者的其他家族成员。若先证者父母一方也具有 致病性变异, 则他或她的女性家族成员可能有一定风险成为 杂合的 (无症状或有症状）而他或她的男性家族成员可能有 受累的 风险，取决于他们与先症者的遗传关系.

风险亲属的遗传携带者检测 需事先在家族中发现 致病性变异 。

相关遗传咨询问题

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检查可用性的最佳时间是在怀孕之前。

• 向携带者（无症状或有症状）或有携带者风险的年轻女性提供 遗传咨询 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA banking 是储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为将来检测方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会改善，所以应考虑 受累的 患者的DNA储存。

产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断

一旦CASK 致病性变异 在 受累的 家族成员中发现,对患病风险增加的孕妇进行 CASK-相关疾病的 产前诊断 和 植入前遗传诊断 是可能的。

分子遗传学致病机制

患有MICPCH的女性和男性中的CASK致病性变异是 失活 的，代表导致严重表型的 无效 等位基因 [Najm et al 2008, Moog et al 2011, Burglen et al 2012].。具有 半合子的 致病性 功能丧失性 变异的男性比女性有更严重的 受累的 。早期致死率可能是报告的男性人数少于预期的原因。

有人提出CASK-TBR1-RELN信号级联的干扰是MICPCH 表型 的基础 [Najm et al 2008]。CASK与 转录因子 TBR1形成复合物，该复合物诱导含有TBR1结合位点的基因的转录，包括RELN [Hsueh et al 2000, Hsueh 2006, Hsueh 2009]。RELN中的纯合致病变异与神经元迁移障碍，平脑畸形伴严重的小脑和海马发育不全 [Hong et al 2000].

Tbr1, Reln,和 Cask 突变体小鼠的脑畸形表现重叠提示Cask-Tbr1介导的靶基因调控对于皮层发育至关重要 [Bulfone et al 1998, Atasoy et al 2007].

近期，新的 CASK-互作蛋白质 FRMD7 (由 FRMD7 编码) 已被描述 [Watkins et al 2013]. CASK 与 FRMD7 的结合在动眼神经网络的发育中至关重要[Watkins et al 2013] 。FRMD7 致病性变异是导致 X-linked familial idiopathic infantile nystagmus 的主要原因。四个蛋白COOH-端的CASK 致病性变异中，有三个在患 X-linked 智力障碍和眼球震颤的男性中被描述 [Hackett et al 2010].

基因结构.CASK 包含 27 个外显子并经过可变 剪接, 得到编码不同异型体的三种不同的转录本。

• 转录本 1 代表最长的转录本并编码最长的蛋白质 (isoform 1)。
• 转录本 2 与转录本 1 相比，缺少一个 非移码 外显子 。导致蛋白质 (isoform 2) 比 isoform 1 短。
• 转录本 3 与转录本 1 相比，缺少2个 非移码 外显子，并使用一个可变的阅读框内的 剪接位点 , 导致蛋白质 (isoform 3) 比 isoform 1 短。

Ensembl database 列出了 22 种可能的 CASK transcript variants.

关于基因 和蛋白信息的详细概述，见 Table A, Gene.

致病性变异

• MICPCH. 超过50 个不同的CASK 致病性变异已被描述 [Froyen et al 2007; Hayashi et al 2008; Najm et al 2008; Moog et al 2011; Burglen et al 2012; Hayashi et al 2012; Saitsu et al 2012; Takanashi et al 2012; Saleem et al 2013; Nakamura et al 2014; K Kutsche, unpublished].大多数是 私有的 变异；然而，一小部分复发性致病性变异已被报道，包含两个 nonsense 变异c.316C>T (p.Arg106Ter) 和 c.2074C>T (p.Gln692Ter) (见 Table 3)。致病性变异似乎在整个 基因 均匀分布。在任何人群中都没有发现主要的常见 致病性变异 。
  CASK 基因内的缺失和重复，从少数外显子的缺失或重复，到整个基因 的缺失，已在大约50% 受累的 个体中被描述；缺失可能也包含数量可变的侧翼基因。至今，发现了17个CASK 部分或完全缺失和5个CASK 部分重复 [Froyen et al 2007, Hayashi et al 2008, Najm et al 2008, Moog et al 2011, Burglen et al 2012, Hayashi et al 2012, Saitsu et al 2012, Takanashi et al 2012, Saleem et al 2013]. 这些部分缺失或重复似乎分布在整个基因。
  已知两种破坏CASK 的倒位 [Najm et al 2008; K Kutsche, unpublished].
• X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤. 7个不同的 CASK 致病性变异和剪接变异c.2521-2A>T 已在该 表型 男性中被描述 [Piluso et al 2009, Tarpey et al 2009, Hackett et al 2010] （见 Table 3).
  X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤的男性中的功能下降的 CASK 致病性变异均是单个核苷酸变异，或导致氨基酸改变 (Table 3) 或导致CASK 几个氨基酸 非移码 缺失。这些致病性变异可能比 失活 (无效) 等位基因变异有害性低，且可能保留CASK蛋白部分功能[Hackett et al 2010].

正常 基因产物.CASK 编码钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶，该蛋白激酶属于膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）蛋白家族 [Zheng et al 2011]。 该基因产物具有至少三个由可变 剪接 产生的 异型体 ，并在各种各样的组织中表达。但是，CASK主要在大脑中表达。CASK的最长亚型由921个氨基酸组成，并具有以下结构域：钙调蛋白依赖性激酶样 结构域 （CaMK）；LIN-2和LIN-7相互作用（L27）; PSD-95-Dlg-ZO1（PDZ）； Src同源体3（SH3）; 蛋白质4.1相互作用（4.1）; 鸟苷酸激酶（GK）。

CASK 在大脑发育和突触功能中扮演关键角色 [Hsueh 2006, Hsueh 2009] :

• 突触前组织和调节神经递质的释放；
  
• 调节突触后部位的离子通道并维持脊柱形态；
• 进入神经元核并调节参与神经元发育的靶基因如Reln和Grin2b的表达。

异常 基因产物

• MICPCH 是由CASK基因的致病性的 功能丧失性 变异和重组导致。目前还不知道人类CASK基因的致病性变异是如果影响CASK的功能的。然而，致病性变异可能会导致CASK蛋白功能完成丧失或截短的CASK蛋白无法行使其功能。
• X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤。错义突变和 非移码 缺失可能表达有残存功能的CASK蛋白。一部分蛋白-蛋白相关作用（e.g., CASK和脂蛋白-α之间的作用）可能会被干扰 [Wei et al 2011].
  最近，已报道描述了新的CASK-互作蛋白FRMD7 (由FRMD7编码)  [Watkins et al 2013]. FRMD7 的致病性变异是 X-linked familial idiopathic infantile nystagmus 的主要原因。4个影响蛋白质COOH-末端区域的CASK 致病性变异已在X-linked 智力障碍伴或不伴眼球震颤的男性中被报告描述。4个中有3个变异干扰了CASK 和 FRMD7 的相互作用，支持了CASK 与 FRMD7结合在动眼神经网络发育中起重要作用的模型。  [Watkins et al 2013].

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作者注释

章节注释我们对确定CASK相关疾病的表型谱和分子发病机制感兴趣。

致谢

We thank the families with individuals 受累的 by MICPCH participating in our research programs.

修订记录

• 26 November 2013 (me) Review posted live
• 28 February 2013 (kk) Original submission