【初稿】 L1 Syndrome

L1 Syndrome

L1 Spectrum, L1 Disease
英文原文链接

, MD, PhD and , PhD.

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翻译者：段红蕾

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-09-24 09:05:24.

概述

临床表现.

L1综合征的表型谱包括:

  • X连锁 脑积水伴中脑导水管狭窄;
  • MASA 综合征 (精神发育迟缓[智力障碍], 失语症 [语言发育迟缓], 痉挛性截瘫[步态蹒跚], 拇指内收)；
  • SPG1 (X-连锁 复杂遗传性痉挛性截瘫1型)和
  • X-连锁 复杂性胼胝体发育不良

男性HSAS 患者出生即可表现为严重脑积水、拇指内收、痉挛；重度精神发育迟缓。在轻度  男性中, 可表现为亚临床型脑积水，仅因发育迟缓而就诊，出现轻度(IQ: 50-70)至中度(IQ: 30-50)智力障碍。

诊断/检测.

L1综合征可根据男性患者的临床表型、神经病理学改变及X-连锁 遗传家族史进行诊断。值得注意的是，MRI或解剖提示双侧锥体系缺失是该综合征的特异性改变。检出L1CMA基因存在 可证实L1 综合征的诊断。 

治疗.

症状治疗：最好建立包括儿科专家、儿童神经病学专家、神经外科专家、康复专家、临床遗传学专家的多学科团队。应实施脑脊液 (CSF)引流以降低颅内压。拇指内收不是外科手术指征；在部分轻症患者中，肌腱转移术和/或夹板可提高拇指功能。

监护: 监测发育进程和神经学改变.

遗传咨询. 

L1 综合征以 X-连锁方式遗传。女性携带者每次妊娠有50%的机会将L1CAM传递至子代。继承到L1CAM致病性变异的男性子代是; 继承到L1CAM致病性变异的女性子代为携带者。受累的男性不生育。如果已在受累家系中明确L1CAM致病性变异，可对高风险的女性家系成员进行携带者筛查及产前诊断。




GeneReview 范围

L1 综合征：包括的表型 1
  • X-连锁 脑积水伴中脑导水管狭窄
  • MASA 综合征 (精神发育迟缓[智力障碍], 失语症 [语言发育迟缓], 痉挛性截瘫[步态蹒跚], 拇指内收)
  • SPG1 (X-连锁 复杂遗传性痉挛性截瘫1型)
  • X-连锁 复杂性胼胝体发育不良

同义词及既往名见  Nomenclature.

1.

这些表型的其他遗传学病因见 鉴别诊断。


诊断

疑诊

L1 综合征可出现轻度到重度的表型。对于有以下临床表型或神经影像改变的患者应怀疑L1综合征。

临床表型

X-连锁 脑积水伴中脑导水管狭窄（HSAS）. 男性表型:

  • 重度脑积水，经常在产前即出现。脑积水临床标准:
    • 脑室内液体容积增加的同时枕额围增加，具有脑室扩大、脑沟缺如、脑脊液室管膜吸收等影像学改变
    • 根据 []判断的颅内压增高:
      • 与年龄有关的临床特征，如进行性的枕额围增加、头痛, 恶心、呕吐、易怒; 和/或
      • 超声和/或脑部影像; 或
      • 通过脑室导管或腰椎穿刺测量到的颅内压增高
  • 拇长伸肌和/或短肌发育不良导致的拇指内收（握拳） (男性中>50%) []
  • 经肌腱反射和足底伸肌反应证实的痉挛
  • 重度智力障碍

MASA 综合征 (精神发育迟缓[智力障碍], 失语症 [语言发育迟缓], 痉挛性截瘫[步态蹒跚], 拇指内收)  [, ].  男性表型:

  • 轻度到中度智力障碍
  • 语言发育迟缓
  • 肌张力低进展为痉挛
  • 拇长伸肌和/或短肌发育不良导致的拇指内收（握拳）
  • 不同程度的第三脑室扩张

SPG1 (X-连锁 复杂遗传性痉挛性截瘫1型).   男性表型:

  • 痉挛性截瘫
  • 轻度到中度智力障碍
  • 脑部MRI正常

X-连锁 复杂性胼胝体发育不良 [, , , ].   男性表型 :

  • 不同程度的痉挛性截瘫
  • 轻度到中度智力障碍
  • 胼胝体发育不良、发育不全

神经影像改变

伴或不伴有中脑导水管狭窄的脑积水，同时合并胼胝体发育不良/不全和/或小脑发育不全、小脑干、锥体系发育不全（皮质脊髓束）[, ].

MRI或解剖提示双侧锥体系缺失是该综合征的特异性改变 [, ].

中脑导水管狭窄并不见于所有的L1综合征 [, , ].

确诊

在男性中，检出L1CAM基因 可确诊为L1综合征 (见 表 1).

分子检测方法 如下:

  • 单 检测 首先进行L1CAM基因 ，如未见 进一步行缺失/重复分析
  • 包括L1CAM和其他目标基因的 多基因组合检测 (见 鉴别诊断). 注意: (1) 不同实验室的多基因组合检测中所包含的基因数目及每个 的诊断 有差别，而且可能会不断更新。 (2) 一些多基因组合中可能包含与本GeneReview 中讨论情况中不相关的基因；因此，临床医生需要判断何种多基因组合可以在合理检测费用下最高效的找到致病原因，同时降低 基因异常检出率，减少无法解释潜在的基因中致病性变异的检出。(3) 在一些实验室中，多基因组合可包括实验室自行设计的组合和/或由临床医生指定的特异性表型的 分析。(4) 基因组合的检测方法包括、缺失/重复分析，和/或其他不依赖于测序的方法。
           获取多基因组合介绍点击here。申请遗传检测的详细信息点击here。

Table 1.

分子遗传学检测在L1综合征中的应用

基因 1方法不同检测方法在先证者中致病性变异检出率
受累男性女性携带者
L1CAM序列分析检测序列变异 299% 398% 4
缺失/ 分析 5见脚注 6.不详
1.

和蛋白见 表 A. 基因和数据库。 该的等位基因变异信息见 分子遗传 .

2.

序列分析检测的变异包括良性，可能良性, ,可能致病, 和致病性变异。致病性变异包括基因内微小缺失/插入和, 无义, 及  变异;通常, 不能检测 或全- 缺失/重复。结果解释, 点击 here.

3.

在  男性中， 前 PCR扩增失败提示X 上潜在一个(多个)或全- ; 需要进行额外的 缺失/重复分析来确认。

4.

DNA 序列分析不能检测 女性中的X-连锁  的一个或多个外显子或整体 。

5.

DNA编码区或侧翼的，不能检测或全- 缺失/重复。可使用方法包括 定量PCR, 长片段PCR, 多重连接依赖探针扩增  (MLPA), 和 包含这个基因/ 片段的 (CMA) 。

6.

在DNA的PCR扩增失败男性中，缺失分析可确认潜在的/全- 。缺失和重复的频率低：目前仅有8个大片段缺失/重复被报道 (包括1例整个基因缺失) [, ] (见 分子遗传).

Table 2.

基于非年龄相关临床表型数量的先证者 L1CAM 基因致病性变异检出率

家族史临床表型数量与变异检出率  1
<3 发现≥3 发现
阴性9%50%
≥2  家庭成员32%85%

引自 . 说明: 所使用的检测方法主要检测致病性变异; 可能获得更好 。

1.

非年龄相关临床表型: 脑积水，中脑导水管狭窄，拇指内收，胼胝体发育不全/发育不良





临床特征

临床描述

受累男性. L1综合征主要特征为脑积水、智力障碍、腿部痉挛和拇指内收。产前可出现脑积水，导致死产或新生儿早期死亡。伴有中脑导水管狭窄（HSAS）的男性出生时表现为重度脑积水和拇指内收。可能出现痉挛。症状较轻的男性可表现为亚临床型脑积水，仅因发育迟缓而就诊。轻度或中度脑室扩大者的生存期较长。

HSAS患者的智力障碍通常较重，与重度脑积水患者的分流术无关。MASA综合征（精神发育迟缓[智力障碍], 失语症 [语言发育迟缓], 痉挛性截瘫[步态蹒跚], 拇指内收）表现为轻度(IQ: 50-70)到中度智力(IQ: 30-50)障碍。智力损害程度不一定与头围大小及脑积水严重程度相关，既往有正常头围但存在严重智力障碍男性患者的报道。

男孩最初表现为腿部肌张力减退，在生命早期即可发展为痉挛。成年男性的痉挛症状可能会逐步进展，但尚未在大样本病例中得到证实。痉挛通常导致腿部肌肉萎缩和挛缩，最终导致曳行步态。

所有表型可见于同一家系中 个体。

携带L1CAM致病性变异及L1综合征患者中的其他表现。 目前至少报道了15例患者携带1个L1CAM 同时合并L1综合征和Hirschsprung 病 (HSCR) [Okamoto et al 1997, Vits et al 1998, Parisi et al 2002, Okamoto et al 2004, Basel-Vanagaite et al 2006, Tegay et al 2007, Nakakimura et al 2008, Griseri et al 2009, Jackson et al 2009, Fernández et al 2012, Takenouchi et al 2012].HSCR病表现为肠远端神经节细胞缺失和神经干肥大，神经嵴细胞迁移异常可能是神经节细胞缺乏症的致病基础。Parisi et al [2002] 和 Griseri et al [2009] 认为L1CAM可能对Hirschsprung病相关 起修饰作用而导致神经节细胞缺乏症。单独1个L1CAM 致病性变异不会导致HSCR。

Basel-Vanagaite et al [2006] 报道了2个携带 L1CAM 致病性 突变的同胞，表现为胼胝体发育不良和Hirschsprung病。该家庭拓展了 L1CAM相关疾病的表型谱。对其中的关联还需额外研究。

另一项研究报告了1例携带1个L1CAM 的婴儿[Bott et al 2004]出现X-连锁脑积水和 特发性假性肠梗阻症状。

女性携带者. 女性L1CMA基因 可能出现轻微表型，比如拇指内收和/或智力低下。女性出现全部的L1综合征 的情况非常罕见。女性 中有出现严重脑积水的报道[Kaepernick et al 1994, Vos et al 2010].

基因型和表型的相关性

Weller & Gärtner [2001] 在一篇综述中指出，与导致蛋白截短或未检出L1蛋白的变异相比， 胞外结构域或细胞质区的致病性 突变所导致的表型通常较轻。影响“关键氨基酸残基”的致病性突变更易导致严重。关键氨基酸残基是指对免疫球蛋白结构或L1球蛋白的纤维连接蛋白III型结构域结构至关重要的残基[Bateman et al 1996].

一项研究对33个携带1个的L1综合征患者进行了统计分析，以探讨-的相关性。携带致病性截短蛋白变异的儿童(52%)与携带致病性突变的儿童(8%)相比，3岁前的死亡率更高，提示疾病的严重程度与致病性变异的类型相关。该结果具有统计学差异（Fisher 精确检验 p=0.02）[Vos et al 2010].

尽管以上内容对基因型和表型的相关性做了概括，但临床上一个家系中L1综合征可出现轻度到重度不等的表型，提示一定有其他因素影响临床表型[Finckh et al 2000].

术语

缩写“CRASH综合征”于1995年最先使用[Fransen et al 1995]. 这个缩略词有潜在冒犯含义，而且不是因果关系 [Schrander-Stumpel 1998]; 因此, L1 综合征被推荐为疾病名。

发生率

伴有中脑导水管狭窄的X-连锁脑积水是最常见的脑积水，发生率1:30000。约占男性非综合征性先天性脑积水的5%-10% [Schrander-Stumpel & Fryns 1998, Finckh et al 2000].

在复杂性痉挛性截瘫的男性中，L1综合征的发病率不清。



遗传相关（等位基因）疾病

在GeneReview 中，无以上讨论之外的表型与L1CAM基因突变相关。


鉴别诊断

发育迟缓或智力障碍及儿童早期低张力进展为痉挛性截瘫，伴或不伴拇指内收等多种情形。

在脑积水新生儿中，需要排除导致脑积水的其他原因[Schrander-Stumpel & Fryns 1998]。脑积水通常被分为非综合征性及。

非综合征性脑积水

  • 作为神经管缺损的一部分
  • 孤立性脑积水:
    • 先天性导水管狭窄
    • 常染色体隐性脑积水
  • 作为中枢神经系统畸形的一部分:
    • Arnold-Chiari 畸形
    • Dandy-Walker 畸形
    • 前脑无裂畸形
    • 水型无脑畸形
    • Galen静脉畸形
    • 中线增生伴穹隆系统畸形
    • 先天性囊肿
    • 其他中线异常
  • 继发于出血的先天性交通性脑积水

综合征性 脑积水

PLP1-相关疾病(包括 SPG2). 中枢神经系统髓鞘形成中的PLP1相关疾病由PLP1基因致病性变异导致，包括Pelizaeus-Merzbacher 病 (PMD )及2型痉挛性截瘫 (SPG2)等。PMD通常表现为婴儿期或幼儿期的眼球震颤、低张力和认知障碍；可进展到严重痉挛和共济失调。生存期缩短。SPG2 表现为伴有或不伴有中枢神经系统受累的痉挛性麻痹，生存期通常正常。家系内部可出现表型变异，但是特征往往一致。女性携带者可出现轻度到中度的疾病表型。

鉴于L1综合征的SPG1与PLP1相关疾病的SPG2重叠，仅依赖临床表型对L1综合征进行诊断存在困难，当 男性不存在脑积水时更加困难。

见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview.



管理

初步诊断后的评估

为明确L1综合征患者的疾病程度和需求，推荐进行以下评估:

  • 头部影像研究
  • 完善的神经系统评估
  • 发育评估
  • 如有便秘史，进行Hirschsprung病评估
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

畸形治疗

最佳管理方案需要涉及到多学科小组，包括儿科专家、儿童神经科专家、神经外科、康复和临床遗传学家。

  • 脑积水. 可根据需要进行外科治疗。脑脊液(CSF)引流可降低颅内压。值得注意的是，产前引流术并没有益处[Pinckert & Golbus 1988].
  • 智力障碍. 应监测和刺激发育进程。发育结局是可变的，对患者的教育程序很重要。
  • 拇指内翻. 一般不是外科干预的指征。 夹板可帮助降低外翻程度。在一些较轻的病例中，腱移植术可提高拇指功能。
  • 痉挛性截瘫. 应监测神经学特征。无特殊的随访和治疗方案，遵循一般原则即可。

继发性并发症的预防

推荐物理疗法

监管

儿童神经学家定期评估是一种合适的方案

亲属风险评估

以评估亲属患病风险为目的的，见遗传咨询。

妊娠期管理

在未怀孕的情况下对 胎儿进行产前识别需要多学科规划，以便母亲和婴儿提供安全分娩，并对出生后不久的脑积水患儿进行早期评估，并提供可能的治疗。

潜在的治疗方案

在US和 欧洲EU Clinical Trials Register搜索 ClinicalTrials.gov ，获得疾病的临床研究信息。 注意: 这种疾病可能没有临床试验。


遗传咨询

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨询工作。-ED

遗传方式

L1 综合征以X-连锁方式遗传

家庭成员患病风险

父母

同胞

  • 同胞的患病风险取决于母亲的状态。
  • 如果 母亲携带L1CAM基因,，每次妊娠传递给子代的风险为50%。获得突变的男性将是，获得突变的女性为携带者，可能具有某些表型 (见临床描述, 女性携带者)
  • 如果为病例(家系中只有这个唯一病例) 并且未在母亲粒细胞DNA中检出L1CAM基因 ，同胞患病风险低，但考虑到母亲的可能，其患病风险仍高于一般人群。

后代. 目前未见男性患者生育的报道。

其他家庭成员. 母亲的姐妹可能是携带者，其母亲姐妹的子代患病风险取决于子代的性别，他们可能是携带者也可能是。

注意: 分子遗传学检测能够确定家系中新生 的起源，这些信息有助于评估其他家系成员的患病风险。

杂合子 (携带者) 检测

女性携带者检测需要先确定家系中的L1CAM基因，如果无法对男性进行检测， 中应先进行基因，如未找到致病性变异，可进行缺失/重复检测。

遗传咨询相关问题

家庭计划

  • 怀孕前是评估患病风险、进行筛查、讨论产前检测方案的最佳时机。
  • 对携带者或可能是携带者的年轻成年人进行 是合适的（包括子代可能的风险和生育选择）。

DNA库 用来储存DNA（通常是白细胞DNA），以备日后使用。考虑到未来的检测方法以及我们对基因、等位基因变异、疾病的理解都会不断深入，可以将 个体DNA收入DNA库中。

产前检测和植入前遗传学检测

分子遗传学检测. 一旦在 家系中检出L1CAM，对高风险者进行产前检测及植入前诊断 即成为可能。

超声检查. L1 综合征不能通过产前超声明确诊断。 脑积水的诊断通常需要一系列的超声检查，在20-24周，甚至晚孕期仍不能确定。此外，对于高风险妊娠，正常的超声检查结果并不能可靠的排除胎儿患有L1综合征。



信息来源

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击 here.

  • Hydrocephalus Association
    870 Market Street
    Suite 705
    San Francisco CA 94102
    Phone: 888-598-3789 (toll-free); 415-732-7040
    Fax: 415-732-7044
    Email: info@hydoassoc.org

分子遗传

在下面的分子生物学表和OMIM表内的信息可能和GeneReview里其他部分的信息不一致：表格里的信息可能更加新-ED

L1 综合征: 基因与数据库

基因染色体位点蛋白位点专属数据库HGMDClinVar
L1CAMXq28Neural cell adhesion molecule L1HSP mutation database (L1CAM)
L1CAM Mutation Web Page		L1CAML1CAM

数据从以下标准参考资料内整理:  来自HGNC;  来自OMIM;蛋白来自 UniProt. 数据库(Locus Specific, HGMD, ClinVar)请点击here.

Table B.

L1 综合征OMIM 词条 (见 OMIM)

303350MASA SYNDROME
304100CORPUS CALLOSUM, PARTIAL AGENESIS OF, X-LINKED
307000HYDROCEPHALUS DUE TO CONGENITAL STENOSIS OF AQUEDUCT OF SYLVIUS; HSAS
308840L1 CELL ADHESION MOLECULE; L1CAM

基因结构.  L1CAM 包含29个外显子，其中28个编码 [Kallunki et al 1997]。 非编码 (exon 1A)长125 bp，位于exon 1 上游10 kb。 mRNA 存在选择性剪切. L1CAM神经元mRNA (NM_000425.3编码整个异构体)包括exon 2 和 exon 27, 但非神经元mRNA不包括exon 2 和 exon 27。和蛋白详细信息见表 A, 基因。

良性变异. 良性或致病性不明的错义突变曾被报道[Finckh et al 2000, Weller & Gärtner 2001, Vos et al 2010].

致病性变异. 多数L1CAM 的致病性变异为个体 ，分布于整个。变异类型包括:无义突变、移码突变、突变、突变，也有片段的缺失和重复。无义突变和移码突变导致L1蛋白截短。

目前为止，已报道大约350种与L1综合征相关的致病性变异 (见 L1CAM Mutation Database and Table A). 见Vos & Hofstra [2010], Adle-Biassette et al [2013] and the L1CAM database, National Genetics Reference Laboratory, Manchester (LOVD).

正常. L1蛋白包括1257个氨基酸，分子量200 kd (包括碳水化合物)。L1细胞粘附分子(L1CAM) 是一种细胞表（跨膜）糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，细胞外部分由6个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域和5个纤维连接蛋白III型(FNIII)结构域，1个单次跨膜和1个短胞浆内结构组成 [Weller & Gärtner 2001].

L1蛋白在中枢神经系统和外周神经系统的神经细胞表达。不同神经细胞中，L1蛋白位于相邻轴突和生长锥之间的接触区域中。L1蛋白通过与其他L1蛋白分子和各种配体的异噬性和同噬性介导细胞间的作用。L1配体结合与细胞内信号通路有关，L1蛋白参与细胞骨架相互作用的修饰 [Kenwrick et al 2000].

异常. 胞外部分的致病性无义突变可导致蛋白截短，因缺少跨膜，而导致神经细胞损害。截短的蛋白可快速释放到胞外，并迅速降解 [Kamiguchi & Lemmon 1997, Brümmendorf et al 1998].

胞浆结构域中的截短或 突变作用于高度保守区，该区域包含结合和磷酸化位点。胞外 的致病错义变异导致的异常蛋白可能通过改变折叠或运输或通过改变配体结合而失去功能[Kenwrick et al 2000, De Angelis et al 2002, Rünker et al 2003].




参考文献

被引文献

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章节说明

作者说明

Connie Stumpel，荷兰马斯特里赫特临床遗传学教授，马斯特里赫特临床遗传学系主任，临床遗传学家培训项目主任，著有X-连锁 脑积水论文，尤其对畸形学、X-连锁智力障碍和孕前保健感兴趣。

Yvonne J Vos，临床分子遗传学家， 荷兰格罗宁根大学医学中心DNA诊断实验室主任。

修订史

  • 2015/3/5 (我 ) 系统性更新发布到公开网页上
  • 2010/12/23 (我 ) 系统性更新发布到公开网页上
  • 2006/10/20 (我 ) 系统性更新发布到公开网页上
  • 2004/4/28 (我 ) 发表综述
  • 2003/10/14 (css ) 最早稿件