临床特征。

Int22h1/int22h2-介导的Xq28重复综合征是近期被识别的一种 X-连锁 智力障碍综合征，男性患者以认知障碍、行为和精神问题、反复的感染和特应性疾病、肥胖及特殊面容为特征。女性若为该区域杂合的重复，则表现出较轻的表型（学习障碍和特殊面容）或无临床表型。目前已报道了26例（14例男性和12例女性）携带该复发性重复的病例。

诊断/检测。

通过对染色体Xq28区域（参考基因组154.1 Mb至154.6Mb，NCBI Build GRCh37/hg19）0.5-Mb重复（男性是半合子的，女性是杂合的）的检测，可以确立int22h1/int22h2-介导的Xq28 重复 综合征的诊断。

处理。

对症处理： 对于发育迟缓的幼儿，需要早期进行干预，包括言语和物理治疗；智力障碍的学龄期儿童需采用特殊的教育计划。反复的细菌感染应用常规的抗生素进行治疗；反复的耳内感染按常规方法治疗。肥胖患者需要营养咨询和规律锻炼。行为和精神问题按常规方法处理。

监测： 推荐以下监测项目：发育进程和认知能力的评估；行为和精神问题的筛查；听力学和眼科学的常规评估。

高风险亲属的评估： 应该对携带家族性重复但无临床症状的儿童进行发育迟缓的评估和监测，一旦出现相关的临床症状，可以达到早期治疗和支持的目的。

遗传咨询。

Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 以 X-连锁 方式遗传。 受累的男性的父亲既不会患病也不会是Xq28重复的半合子个体。Xq28重复患者的母亲（迄今已接受检测的），均携带杂合的Xq28重复。若母亲为Xq28重复的杂合子，其每次妊娠将该重复传递给子代的概率为50%；继承该重复的男孩将患病；继承该重复的女孩为Xq28重复的杂合子，可能有轻度的表型或无临床表型。若母亲已确诊为Xq28重复的杂合子，可以应用基因组的检测技术进行Xq28重复的产前检查。

提示性表现

具有以下临床表现的男性，应当考虑是否为int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 综合征：

• 认知障碍
• 行为和精神问题：攻击性、注意力缺陷多动症（ADHD）、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、焦虑以及精神障碍
• 反复的呼吸道感染和特应性疾病
• 肥胖
• 特殊面容：前额高、上眼睑饱满、鼻梁宽以及下嘴唇厚（见 图 1A-E ）

图 1.

I

nt22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复的男性（A-E）和女性（F-K）的面容特征。 • A 和 B 是兄弟，年龄分别为 11 岁和 3 岁。 • C, D, 和 E 年龄分别为3 岁，15 岁 和9个月。 （更多...）

具有以下临床表现的女性，应当考虑是否为int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 综合征：

• 学习障碍
• 特殊面容：前额高、上眼睑饱满、鼻梁宽以及下嘴唇厚 （见 图 1F-K）

确立诊断

通过对染色体Xq28区域（参考基因组154.1 Mb至154.6Mb，NCBI Build GRCh37/hg19）0.5-Mb重复（男性是半合子的，女性是杂合的）的检测，可以确立int22h1/int22h2-介导的Xq28 重复 综合征的诊断。

重复的片段从位于F8第22内含子区的低拷贝重复序列（LCR）区域（称为第22内含子同源区1 [int22h1]）往端粒方向延伸至距离int22h1区域0.5 Mb的的另一个LCR区域（称为第22内含子同源区2 [int22h2]）。该重复是由int22h1和int22h2的LCR通过非等位同源重组形成的。

注：文献也报道了一类0.8-Mb大小的Xq28重复，该重复区域与int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 区域有重叠，该类重复个体的临床表现，与int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复个体的临床表现有重叠（见 遗传相关疾病）。

Int22h1和int22h2 之间的重复区域累及数个基因。Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 综合征个体的认知障碍，可能与该重复区域内某个或多个基因的拷贝剂量增加相关，其中最可能的候选基因是 CLIC2 和 RAB39B（见 医学遗传学）。

基因组检测方法 ，包括染色体芯片 （CMA）、或用于靶向重复 分析的定量 PCR （qPCR）和 多重链接依赖性探针扩增（MLPA）、 或其他靶向定量检测方法，可用于确定序列的拷贝数。虽然中期染色体的荧光原位杂交(FISH) 用于检测该重复不是很可靠，但是FISH可以用于明确重复片段是否插入到基因组的其他位置（插入易位）。 注：常规G显带核型分析或其他传统的细胞遗传的显带技术，无法检测int22h1/int22h2-介导的Xq28重复 。

染色体芯片 （CMA） 采用寡核苷酸芯片或SNP (单核苷酸 多态性) 基因分型 芯片可以检测 int22h1/int22h2-介导的Xq28 重复。 该技术鉴别重复片段大小的性能取决于芯片的类型以及芯片上该Xq28区域的探针密度。

注：（1） 大多数int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 个体是通过CMA在发育迟缓或智力障碍的人群中鉴定的。 （2） 2011年以前的CMA 平台未在该区域设置探针，因此是无法检出该重复。 更早期的BAC（细菌人工 染色体）芯片也无法检测该重复。

靶向 重复 分析。 定量 PCR (qPCR), 多重链接依赖探针扩增 （MLPA） 或其他靶向定量检测方法可以用于int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复先证者亲属的检测。

注：（1）如此大小的重复，应用中期分裂相 FISH 检测是不可靠的；如果有合适的正常对照，采用间期核 FISH（iFISH）或许可行。（2） CMA未能检出int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复的个体，不适宜再用靶向方法进行分析。 （3）靶向方法不能作为常规确定重复片段大小的方法。

高风险亲属的评估。先证者的高风险亲属可以采用qPCR, iFISH或其他靶向定量分析方法检测 int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复。确定 再发风险 的重要一点是检测母亲样本（见 遗传咨询）。

临床描述

Int22h1/int22h2-介导的Xq28重复综合征是近期被识别的一种 X-连锁 智力障碍综合征，男性患者以认知障碍、行为和精神问题、反复的感染和特应性疾病、肥胖及特殊面容为特征。女性若为该区域杂合的重复，则表现出较轻的表型（学习障碍和特殊面容）或无临床表型。
目前已报道了26例（14例男性和12例女性）携带该复发性重复的个体。下列临床描述主要基于这26例的临床表型（见

表 2）[El-Hattab et al 2011, Lannoy et al 2013, Vanmarsenille et al 2014, El-Hattab et al 2015]。

认知障碍。 Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复的男性均有认知障碍。 幼儿早期出现发育迟缓。大多数受累的男性需要接受特殊教育。受累的男性表现出轻度至中度智力障碍。杂合的女性表现出轻度认知障碍（确切地说, 12例受累的女性中，有6例表现出学习障碍）或者不表现出认知障碍。

行为和精神问题。受累的男性常常有行为问题，包括：攻击性、注意力缺陷多动症（ADHD）、孤独症谱系障碍和睡眠障碍。目前

仅报道过一个杂合的女性患有ADHD。
此外，精神障碍，包括情绪障碍和精神分裂症，已在两名男性和一名女性中报道。（

表 2）。

反复感染和特应性疾病。 在int22h1/int22h2-介导的 重复 综合征的男性患者中，大约70%的个体易得反复感染，如中耳炎和肺炎。特应性疾病，包括哮喘、湿疹和过敏性鼻炎，在男性患者中也是较常见的。反复感染和特应性疾病尚未在Xq28杂合重复的女性个体中报道过（

表 2）。

生长异常。已报道了4例受累的男性和1例杂合的女性患有肥胖症。已报道了3例受累的男性和1例受累的男性分别表现出身材高大和小头畸形（

表 2）。

典型面容。 男性和女性最常见的面部特征已在 诊断 中描述，并在 图 1 展示。不

常见的面部特征在 表 3 (pdf) 中描述。

其他罕见的临床表现。 手足畸形在男性患者中少见。手指弯曲变形报道过两次；单掌褶、胎儿指尖垫、摇椅足、足外翻、扁平足、跖骨内旋、趾间隔明显、2-3 脚趾并趾、第二趾短和跟腱短在男性患者中分别报道过一次。耳聋在一例受累的男孩中报道过。

斜视、近视和散光在男性患者中分别报道过一次。

动脉导管未闭（PDA）、房间隔缺损（ASD）、食管闭锁伴气管食管瘘、Pierre Robin序列征伴腭裂、隐睾症、包茎、髋关节发育不良、脊柱后侧凸和羊水过多在男性患者中分别报道过一次。

偏侧增生、甲状腺功能减退症和脊柱后侧凸在杂合的女性中分别报道过一次。

杂合子

女性

的 X-染色体失活。 通过X-染色体失活分析显示，在12例int22h1/int22h2-介导的 Xq28 杂合重复的女性中，有9例发生X-染色体失活偏倚; 但是，X染色体失活偏倚并不是一致的，即有些个体是正常的X染色体失活偏倚，而有些个体是Xq28重复的X染色体失活偏倚。此外，X-染色体失活的模式与认知表型之间不存在明显的相关性：在认知功能正常和认知障碍的女性中，均可以观察到随机失活和偏倚失活 [El-Hattab et al 2015]。

外显率

Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 综合征相关的认知障碍，在男性中是完全外显的。在杂合的女性中，认知障碍不完全外显，仅50%的个体表现出学习障碍

[El-Hattab et al 2011, Lannoy et al 2013, Vanmarsenille et al 2014, El-Hattab et al 2015]。

患病率

迄今已报道了26例 Int22h1/int22h2-介导的Xq28 重复 的病例（14例男性和12例女性）[El-Hattab et al 2011, Lannoy et al 2013, Vanmarsenille et al 2014, El-Hattab et al 2015]。该重复的患病率未明确，据估计，在智力障碍的男性中，其患病率是1:1000

[Vanmarsenille et al 2014]。但是，该患病率存在高估的可能。

初步诊断后的评估

推荐以下评估手段来确立int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 综合征个体的疾病状况和需求：

• 行为和精神问题、反复感染和特应性疾病的病史回顾
• 全面的体格检查，尤其关注生长参数，四肢和潜在的脊柱后侧凸
• 神经心理学评估，确定认知水平和行为问题
• 可疑精神病的，需要进行心理评估
• 超声心动图
• 听力学的评估
• 眼科学检查
• 如果存在脊柱后侧凸，需要行脊柱X线检查和骨科评估
• 肥胖患者需要行营养评估和咨询
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症处理

对于发育迟缓的幼儿，需要早期进行干预，包括言语和物理治疗。智力障碍的学龄期儿童需采用特殊的教育计划。反复的细菌感染应用常规的抗生素进行治疗。反复耳内感染的儿童应该转诊至ENT，评估是否需要鼓室造口管治疗。若肥胖影响严重，需要进行营养咨询和规律运动。

以下各项异常，推荐进行常规处理：

• 行为和精神问题
• 脊柱后侧凸
• 心脏畸形
• 听力障碍
• 眼科问题

监测

推荐进行以下常规监测：

• 评估发育进程和认知能力
• 筛查行为和精神问题
• 听力学评估
• 眼科学评估

高危亲属的评估

通过基因组的检测，确定受累个体的无症状的儿童亲属是否携带int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复。应该对携带家族性重复但无临床症状的儿童进行发育迟缓的评估和监测，一旦出现相关的临床症状，可以达到早期治疗和支持的目的。基于 遗传咨询 的目的，可参见

遗传咨询 关于高危亲属检测的相关问题。

尚处研究阶段的治疗方法

检索 ClinicalTrials.gov 可以获取各种疾病和症状的相关临床研究信息。注：某种疾病可能尚无临床试验信息。

遗传方式

Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 以 X-连锁 方式遗传。

家属的风险

 先证者 的父母

• 受累的男性，其父亲既不患病，也不携带Xq28重复。因此，不需要接受进一步的评估/检测。
• 所有携带int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的个体，其母亲（迄今已接受检测的）均携带杂合的Xq28重复。
• 如果一个家系中有超过一个受累的个体，那么受累的个体的母亲是一个肯定杂合子个体。
• 如果一个家系中仅有一个受累的个体（即，一个单发的病例），那么，其母亲可能携带 杂合的 int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 ，或者是该受累的男性的Xq28重复是 新发的重复（其母亲不携带该重复）。 但是，迄今还未报道过新发的int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复。
• 确定再发风险的重要一点是进行母亲样本的检测。推荐采用可检出int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的基因组检测技术，对先证者的母亲进行评估。

先证者 的同胞。 同胞的风险取决于母亲的遗传学状态：

• 如果先证者的母亲携带Xq28重复，那么母亲每一次妊娠将该重复传递给子代的概率是50%。
  • 继承该int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的男性将是 受累的。
  • 继承该int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的女性将是 杂合子，其表型较轻或者无临床表型。 （见 临床描述）。
• 如果先证者是一个单发的病例（即一个家系中的单一事件），并且其母亲的白细胞DNA中未检出int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复，那么先证者同胞的风险低。由于母亲存在 胚系嵌合的可能，先证者同胞的风险还是比一般人群高。但是，所有携带int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的先证者，其母亲（迄今已接受检测的）均携带杂合的Xq28重复。

男性 先证者 的后代。 未报道过 受累的 男性具有生殖能力。

女性 先证者 的后代 。携带int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的女性有50%的概率将该重复传递给子代：

• 继承该int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的男性将是 受累的。
• 继承该int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的女性将是 杂合子，其表型较轻或者无临床表型。（见 临床描述）。

其他家系成员。 其他家系成员的风险取决于 先证者 母亲的遗传学状态。 如果母亲携带int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复，她的家属可能也携带该重复。

遗传咨询的相关问题

为了早期诊断和治疗的目的，可参见管理， 高危亲属的评估 中关于高危亲属评估的相关信息。

生育规划

• 遗传风险的确定和产前检查的可行性分析的最佳时间是怀孕前。同样地，进行家系成员遗传学状态的检测，最佳的时间也是怀孕前。
•  对可能生育int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 子代的高风险青年，有必要进行遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险，以及生育方式的选择）。

DNA样本库 用来储存未来可能使用的DNA（通常是来源于白细胞的DNA）。由于检测方法的的不断改进，以及我们对基因、等位基因变异和疾病的认知将不断完善，应当考虑建立受累的个体的DNA样本库。

产前检查和植入前遗传学诊断

已知为int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复的高风险妊娠。 一旦在一个受累的家系成员中明确了int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复，对于高风险的妊娠，可以选择进行产前检查和 植入前遗传诊断 。

不明确是否为int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复的高风险妊娠。 对于不明确是否为该重复的高风险妊娠，应用染色体微阵列（CMA）分析可以检出该重复。
在医学专业人员和家庭成员中，可能会对产前检查的应用，存在不同的观点。如果该检查的初衷是为了终止妊娠，而不是为了早期诊断，这种分歧会尤为突出。虽然大多数中心会考虑给父母提供产前检查的选择，但是关于产前检查的一些争议需要进行讨论。

分子遗传学发病机制

Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 的断裂点定位于正向的LCRs int22h1（位于F8基因第22 内含子 内）和 int22h2 （int22h1向端粒方向延伸0.5 Mb的位置）内。 该重复是由int22h1和int22h2之间通过非等位同源 重组 机制形成的 [El-Hattab et al 2011]。 第三个同源区域，int22h3，位于int22h1向端粒方向延伸0.6 Mb 的位置。 Int22h3与int22h1反向，尚未报道过由int22h3形成的重复。

在重型 血友病 A 患者中，有将近一半是由于int22h1和int22h2或int22h3之间形成倒位，破坏了F8基因而致病的[Bagnall et al 2005]。 但是，int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 不会破坏F8的完整结构，因此，不会导致血友病A [El-Hattab et al 2011]。
介于int22h1和int22h2之间的0.5-Mb的重复累及数个基因。

Int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复 综合征患者的的认知障碍，可能是由一个或多个基因的拷贝数增加所致；其中最可能的候选基因是 RAB39B 和 CLIC2 （见下述） [El-Hattab et al 2015]。

该区域的关键基因

• CLIC2 编码氯离子通道2（CLIC2）蛋白质。该蛋白质是ryanodine 受体（RyR）的内在稳定剂。因此，它可以通过调节RyR通道的活性，从而调节调节钙信号 [Meng et al 2009]。 已报道在一对患有认知障碍、癫痫和心脏畸形的兄弟，检出CLIC2基因的 错义致病性变异[Takano et al 2012]。
• RAB39B 编码Rab蛋白家族的一员，Rab蛋白家族属于小GTPases。小GTPase为细胞内信号蛋白，在神经元发育和信号转导等一系列细胞进程中参与协调囊泡运输 [Ng & Tang 2008, Stenmark 2009]。
  
  在 X-连锁 智力障碍的家系中，已报道了RAB39B 丧失功能的致病性变异 [Giannandrea et al 2010]。
  
  在两例int22h1/int22h2-介导的 Xq28 重复的病例中，RAB39B存在过表达现象。 在小鼠的原代海马神经元中过表达 Rab39b ，会导致神经元分支和突触数目减少，提示RAB39B 剂量的增加会干扰神经元的发育 [Vanmarsenille et al 2014]。

参考文献

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修订记录

• 10 March 2016 (bp) Review posted live
• 31 July 2015 (aweh) Original submission