小结
临床特点.
21-羟化酶缺陷(21-OHD) 是先天性肾上腺增生症(CAH)的最常见病因，是一类常染色体隐性遗传的疾病，表现为肾上腺皮质将胆固醇合成皮质醇的功能受损。在21-OHD CAH患者中，肾上腺雄激素的生物合成过多导致全部个体均会发生男性化，部分个体会发生失盐。具备严重酶缺乏与出生前男性化的经典型与具备轻微的酶缺乏与出生后男性化的非经典型有所区别。经典型又可进一步分为单纯男性化型（占患病的个体的~25%）和醛固酮合成不足的失盐型（占患病的个体的≥75%）。失盐型21-OHD CAH的新生儿具有发生危及生命的失盐危象的风险。非经典型的21-OHD CAH患者表现为出生后的雄激素过多症；非经典型的女性患者在出生时没有男性化表现。
诊断/检测.
具有特征性的临床特点、高血清17-OHP与高肾上腺雄激素的新生儿可诊断为经典型的21-OHD CAH。非经典型21-OHD的诊断则基于基线血清17-OHP水平与ACTH刺激的血清17-OHP水平或清晨升高的17-OHP水平的比较。CYP21A2双等位基因的致病性变异的发现可确认临床诊断并启动家系研究。
管理.
对症治疗: 经典的21-OHD CAH: 糖皮质激素替代疗法，糖皮质激素是一种需要在应激时升高的激素。失盐型: 盐皮质激素9α-氟氢可的松疗法且常用氯化钠治疗。出生时即发生男性化的女性可能需要接受女性化的生殖器整形手术和/或扩张阴道。有症状的非经典型的21-OHD CAH可能需要治疗。
预防原发病症: 新生儿筛查项目旨在发现患有经典型21-OHD CAH的婴儿，以在患儿发生失盐危象前起始糖皮质激素和盐皮质激素治疗。
监督: 监测:
- 活跃生长的儿童每3-4个月监测糖皮质激素与盐皮质激素替代疗法的效力，其后可不用如此频繁；
- 青春期开始后每3-5年监测男性的睾丸肾上腺残余瘤；
- 成年人监测体重、骨密度、繁殖力、心血管与代谢风险。
亲属风险评估: 具有风险的同胞应当检测17-羟孕酮（17-OHP）以促进早期的诊断和治疗。
GeneReview 范围
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同义词和曾用名参见系统命名法。
诊断
提示性发现
对以下患者应该怀疑21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺增生症(21-OHD CAH)：
- 出生时即男性化的女性，或出生后发生男性化，或青春期性早熟或肾上腺功能初现。男性化会影响成熟、生长（导致身材高大）和性激素敏感区域（外生殖器、皮肤和毛发）（导致第二性征出现）。
- 男性儿童期男性化（如，肾上腺功能早现）。
- 在出生后最初的4周发生失盐危象。未治疗或失盐控制不佳的个体血清钠、氯和总二氧化碳浓度降低，血清的钾浓度升高，尿钠浓度异常升高。
- 新生儿17-OHP浓度升高为新生儿筛查阳性。
注：21-OHD CAH的女性具有正常的46,XX核型；21-OHD CAH的男性是正常的46,XY核型。
新生儿筛查
21-OHD CAH的新生儿筛查有两个目的：
- 识别患有经典型21-OHD CAH的有发生危及生命的失盐危象风险的婴儿，尤其是男性
- 提前诊断女性的两性畸形
注：新生儿筛查极少能发现非经典型的21-OHD CAH [Votava 等 2005]。
国家规定的21-OHD CAH的新生儿筛查在国家新生儿筛查现状报告(pdf)中有所陈述。通过检测新生儿筛查足跟采血法获得的滤纸血斑标本得到17-OHP的浓度。
- 多数的筛查项目仅进行单次筛查测试，不会对17-OHP浓度可疑的样本进行重复检测。参见 Speiser et al [2010] (全文).
- 为改善筛查的效力，一些筛查项目会对第一阶段检测处于检测边界值附近的样本进行第二阶段检测以重新评估，且一部分会进行重复筛查[Sarafoglou等2012, Chan等 2013]。由于免疫学方法具有较高的假阳性率，建议使用液相色谱-串联质谱法进行第二阶段检测[Speiser等 2010]。一些项目会在第二阶段对第一阶段中检测阳性的个体进行不同激素（17-OHP、21-脱氧皮质醇和皮质醇）水平的检测[Janzen等 2007]。美国部分州要求在干血斑的免疫学检测前先使用有机溶剂萃取以增加检测特异性。
注: (1) 在出生后的24h内，婴儿血样中检测结果较高，可能给出假阳性结果。(2) 在低体重新生儿或早产儿中可能观察到假阳性结果。因此，当检测结果为阳性时，使用对出生体重或孕龄进行校正后的标准化数据确定结果。(3) 因 其他无关原因使用地塞米松的新生儿可能产生假阴性结果。
确诊
21-OHD CAH.当有以下实验室发现时可对该新生儿确诊:
- 血清17-OHP 显著升高。
- 肾上腺雄激素升高；21-OHD CAH的男性与女性Δ4-雄烯二酮、21-脱氧皮质醇与孕酮水平升高；患病女性与青春期前男性的睾酮与肾上腺雄激素前体物质（Δ4-雄烯二酮、DHEA）水平升高。
- 血浆肾素活性在失盐型21-OHD CAH患者中显著提高。
注：失盐型21-OHD CAH患者的血清醛固酮水平异常降低，血浆肾素活性（PRA）升高。醛固酮与PRA比值的降低提示醛固酮合成受损，并可用于区分失盐型CAH患者与新生儿阶段后发生单纯男性化型CAH患者[Nimkarn等 2007]。
非经典的21-OHD CAH.先证者满足以下两种实验室检测中的一条即可确诊(见图1与表1)：
- 60-分钟ACTH兴奋试验.基线与通过静脉给予标准250-µg合成ACTH(Cortrosyn™)的单次快速注射后60min的血清17-OHP浓度测量值标注在图1列线图中。
表1.
基于17-OHP水平的婴儿期后21-OHD CAH的诊断
| 经典型 | 非经典型 | 非患者 | |
|---|---|---|---|
| 基线的17-OHP水平 | >10,000 ng/dL 或 300 nmol/L | 200-10,000 ng/dL 或 6-300 nmol/L 1 | <200 ng/dL 或 6 nmol/L 1 |
| ACTH刺激后的17-OHP水平 | >10,000 ng/dL 或 300 nmol/L | 1,000-10,000 ng/dL 或 31-300 nmol/L | <1,000 ng/dL 或 50 nmol/L |
分子检测. CYP21A2基因确认双等位基因的致病性变异(见表2) 可确认诊断并使家系研究成为可能。分子检测方法可包括单基因检测、多基因组套与更为全面的基因组的检测。
- 单基因检测. 在靶向基因缺失/重复分析仅找到一个或未找到致病性的变异的情况下，应优先选择对CYP21A2基因进行测序分析。
注：大片段的基因转换(参见分子遗传学)可导致大片段具有功能的CYP21A2序列被因具有多于一个有害变异因而无功能的CYP21A1P假基因片段所替换[Mao et al 2002]。因此，当靶向分析探测到多个致病性变异时，致病性变异既可能为反式构型 (例如，定位于不同染色体，变异分别来自父母)或为顺式构型(例如，定位于相同染色体并因此只表现为单突变等位基因而非双突变等位基因；很有可能因基因转位导致)。为避免诊断错误，在研究先证者的同时也推荐研究其父母以确认致病性变异，并确定变异是顺式或反式构型。
表2.
用于21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺增生症的分子遗传学检测
| 基因 1 | 检测方法 | 通过此方法检测到携带致病性变异的先证者比例2 |
|---|---|---|
| CYP21A2 | 测序 3 | ~70%-80 4 |
| 靶基因的缺失/重复分析 5 | ~20%-30% 6 |
- 1.
染色体座位与蛋白质见表A. 基因和数据库.
- 2.
- 3.
- 4.
多数来自异质性群体的21-OHD CAH患者为复合杂合子[Krone等 2000, New等 2013]。
- 5.
- 6.
临床特点
临床描述
经典型与非经典型的21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺增生症 (21-OHD CAH)(表 3)。
经典的21-OHD CAH患者出生前在性发育的关键阶段暴露于较强的雄激素如睾酮和Δ4-雄烯二酮可使遗传学女性的外生殖器发生男性化，通常导致出生时性别难以辨别。经典型可进一步分为单纯男性化型(占~25)与醛固酮合成不足的失盐型(占≥75%)。因21-OHD CAH导致的失盐型CAH新生儿具有发生危及生命的失盐危象的风险。
非经典型的21-OHD CAH患者仅有中等程度的酶缺乏并在出生后表现为高雄激素的体征；非经典型女性在出生时不表现出男性化。
表3.
经典型与非经典型21-OHD CAH患者的临床特征
| 特点 | 21-OHD CAH | |
|---|---|---|
| 经典型 | 非经典型 | |
| 胎儿期男性化 | 见于女性 | 无 |
| 出生后男性化 | 男性和女性 | 多样的 |
| 失盐 | 占全部个体的~75% | 无 |
| 皮质醇缺乏 | ~100% | 罕见 |
经典的单纯男性化型21-OHD CAH
宫内肾上腺雄激素生成过多导致核型为46,XX的女性在出生时生殖器男性化。在患病的女性，过多的雄激素会导致不同程度的阴蒂肥大、阴唇皱襞融合、泌尿生殖窦的形成。由于抗苗勒氏管激素(AMH)不被分泌，患病女性的苗勒氏管可正常发育为子宫和输卵管。单纯凭借患病女性出生时的男性化程度不可能区分经典的单纯男性化21-OHD CAH与经典的失盐型21-OHD CAH。
出生后，经典男性化型21-OHD CAH的男性与女性如果不接受糖皮质激素的替代治疗均会发展出雄激素过多的体征，包括阴毛与腋毛的早生、痤疮、快速线性生长与骨龄超前。未经治疗男性会发生进展性的阴茎肥大与小睾丸。未经治疗女性则发生阴蒂肥大、多毛症、男性型秃发、月经异常与生殖力下降。
21-OHD CAH的幼儿最初的生长速度较快；然而，由于骨骺过早融合，其预期身高与成人期身高均较低。即使在很小时即开始采用皮质醇替代治疗且过多的肾上腺雄激素得到控制，21-OHD CAH患者也通常不能达到期望的成年期身高。骨龄可提前于生理年龄。
青春期发育.因采用适合的糖皮质激素治疗而使过多生成的肾上腺雄激素得到抑制的男孩和女孩，青春期通常开始于恰当的生理年龄。然而，在疾病得到很好控制的人群中也会有例外发生[Trinh等 2007]。
需要注意的是在部分之前未做治疗的儿童中，开始使用糖皮质激素替代治疗会引起青春期早熟。过多肾上腺雄激素分泌使下丘脑垂体轴对雌激素产生抑制，而糖皮质激素的治疗可解放这种抑制作用而发生中枢系统的青春期早熟。
生殖.对多数得到恰当治疗的女性，在初潮后可有正常的月经并可能怀孕[Lo等 1999]。然而，被报道的总体生育率较低。报道称这些原因包括：不合适的阴道入口导致不满意的性生活、阴道的性交疼痛[Gastaud等 2007]、因雄激素水平高而导致卵巢功能紊乱、以及对性别认知与选择性伴侣的性心理行为。长期排卵停止、孕激素升高和异位子宫内膜着床也常被认为是生育力下降的原因[Witchel 2012]。
在男性，生育力下降的主要原因是睾丸肾上腺残余瘤(TART)，其被认为起源于异位的肾上腺组织。此外，低促性腺素性功能减退症可因LH分泌受到肾上腺雄激素及其芳香化产物分泌过多的抑制作用导致[Ogilvie等 2006a]。
肾上腺髓质.在经典的21-OHD CAH患者中，皮质醇缺乏也可影响肾上腺髓质的发育和功能，导致较未患病个体较低的肾上腺素和3-甲氧基肾上腺素浓度[Merke等 2000]。
经典的失盐型21-OHD CAH.当21-羟化酶功能严重受损时，用于远端肾小管重吸收钠的肾上腺醛固酮分泌不足，导致发生失盐以及皮质醇缺乏和雄激素过多。肾性失盐的婴儿喂养困难、体重减轻、生长发育停滞、呕吐、脱水、低血压、低血钠和高血钾性代谢性酸中毒并进展为肾上腺危象(氮质血症、血管萎陷、休克和死亡)。肾上腺危象的发生时间可早至出生后的1-4周。
在新生儿筛查中未被发现的男性患者为失盐型肾上腺危象的高危人群，因为他们正常情况下是具有男性生殖器的，故不能预警医疗专家他们的病情；他们经常在出生后未被诊断疾病即出院，并在家中发生失盐危象。反之，失盐型的女性的两性生殖器通常能够促进早期的诊断和治疗。
尽管当发生显著的失盐危象时，儿童会被定义为失盐者，但一定程度的醛固酮缺乏在所有类型的21-OHD CAH患者中均有体现，受到肾上腺在肾素刺激下生成醛固酮的能力所决定[Nimkarn等 2007]。
非经典型的21-OHD CAH
非经典型21-OHD CAH可发生于出生后的任何时间，表现为雄激素过多包括痤疮、阴毛早生、生长过速、骨龄超前，并且与经典型21-OHD CAH类似，骨骺过早融合导致成年身材矮小[New 2006]。非经典型21-OHD CAH患者可发生轻微的皮质醇合成降低，但临床上不显著。
非经典的21-OHD CAH女性.预测患病的女性未来是否会表现出男性化比较困难[Kashimada等 2008]。 非经典型21-OHD CAH女性出生时生殖器正常；出生后的症状可包括多毛、前额脱发、月经不调与不育。约60%非经典型21-OHD CAH的成年女性仅表现为多毛；约10%表现为多毛和月经紊乱；约10%仅表现为月经紊乱。很多非经典型21-OHD CAH女性会发生多囊卵巢。2.2%-10%的高雄激素女性患有非经典型21-OHD CAH[New 2006, Escobar-Morreale等 2008, Fanta等 2008]。未经治疗的女性不育率据报道为50%[Pang 1997]。
非经典的21-OHD CAH男性.目前几乎没有关于非经典型21-OHD CAH男性患者的报道。这些患者可表现出胡须早生和阴茎肥大而睾丸相对较小。通常，这些男性没有性腺机能受损；他们倾向于表现为精子计数正常[New 2006]。双侧肾上腺皮质意外瘤曾被报道为一个非经典型CAH男性患者的唯一表现[Nigawara等 2008]。
性别角色行为.出生前雄激素暴露对非经典型21-OHD CAH女 性的外生殖器与儿童期行为具有使其男性化的影响。儿童期玩耍行为的改变与女性性别认同度下降及在成人期对异性兴趣降低相关。成年女性患者更可能具有性别焦 虑，并较少对异性产生兴趣且对自身女性性别的认同度下降。出生前的雄激素暴露与成年女性自我报告的女性气质降低相关，而与自我报告的男性气质增加无关[Long等 2004]。
双性恋与同性恋率在所有类型的21-OHD CAH的女性中都有所升高，且与出生前的男性化程度有关。双性恋/同性恋的性取向与全面测量的非性行为的男性化水平相关，并可被出生前的雄激素化与儿童期行为的男性化独立预测[Meyer-Bahlburg等 2008]。
相反，男性21-OHD CAH的患者在儿童期的玩耍行为、核心的性别一致性或者性取向没有普遍的改变[Hines等 2004]。
发病机制.当21-羟化细胞色素450的功能不足，皮质醇通路被阻断，会导致17-羟孕酮(17-OHP)的积累。过多的17-OHP分流至未损害的雄激素通路，在该通路中17,20-裂解酶将17-OHP转化为Δ4-雄烯二酮。由于盐皮质激素通路也需要21-羟化酶的活性，盐皮质激素缺乏(失盐)是该病最严重类型的特征之一。
缺乏类固醇产物会损害由垂体所分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)的负反馈控制，进而导致对ACTH对肾上腺皮质的长期刺激，最终引起肾上腺增生。
基因型-表型相关性
New等 [2013]的一项新近研究纳入了最大的21-OHD CAH患者队列证明对于表型的预测并没有之前所认为的那么确切。50%的基因型能够明确直接的基因型-表型相关性。对于单纯男性化型，预测是最不可靠的，同一种基因型会表现为广泛的表型异质性。然而，针对失盐型与非经典型，表型与部分基因型被注意到存在强相关性。例如，Val281Leu致病性变异仅与非经典型相关。对该型患者，表型反映出两个等位基因中症状较轻的致病性变异的特点。基于其残余酶活性，等位基因可以分为影响严重的和影响轻微的(表4)。
在产前诊断时，区分经典型与非经典型的基因型对于做出产前处置决定非常重要。
经典的21-OHD CAH.经典型的21-OHD CAH基因型预期是CYP21A2基因的两条等位基因均存在影响严重的致病性变异，这些变异已有体外表达研究证明其可导致酶活性的完全丧失。
注：单核苷酸变异c.293-13A>G或c.293-13C>G属于经典型21-OHD CAH最为高频的致病性变异，会导致内含子的提前剪切与翻译阅读框的移动。尽管多数以上任何一个位点为纯合的个体(>90%)均表现为失盐型21-OHD CAH，但失盐的严重性有所差别。剪切改变的增多可解释基因型-表型的不一致性，剪切部位变异能够阻断正常剪切，使这些蛋白虽然能够合成但活性各异[Higashi等 1988]。
在致病性变异单核苷酸变异 p.Ile173Asn与另一个严重变异的复合杂合型患病的个体中，76%表现为单纯男性化表型，23%表现为失盐表型[New等 2013]。影响转录调节或下游蛋白翻译的微小变异也可能导致21-OH酶活性降低。
非经典的 21-OHD CAH. 非经典型CAH个体预期携带两个影响轻微的变异或一个影响轻微的变异和一个影响严重的变异。约有2/3的非经典型21-OHD CAH患者是复合杂合型。定位于外显子1的致病性的错义变异p.Pro31Leu与外显子7的p.Val282Leu能够降低酶的活性且通常与该型相关。然而，一个影响轻微的变异也可能被观察到存在表型差异：
表4.
根据残存酶活性对常见CYP21A2基因的致病性变异进行分类
| 酶活性 | 表型 | CYP21A2 致病性变异 |
|---|---|---|
| 0% | 严重 (经典型) | 全-基因 缺失 (无效变异) 大片段-基因转换 p.Gly111ValfsTer21 p.[Ile237Asn;Val238Glu;Met240Lys] p.Leu308PhefsTer6 p.Gln319Ter p.Arg357Trp |
| <1% 1 | c.293-13A>G c.293C>G | |
| 2%-11% | p.Ile173Asn | |
| ~20%-50% | 轻微 (非经典型) | p.Pro31Leu p.Val282Leu p.Pro454Ser |
临近基因缺失.CYP21A2与TNX的临近基因缺失将导致同时表现出Ehler-Danlos综合征, 过度活动型与21-OHD CAH[Burch等 1997, Schalkwijk等 2001]。
系统命名法
21-OHD CAH过去曾用名称包括肾上腺性征综合征(AG综合征)与先天性肾上腺皮质增生。
非经典型的21-OHD CAH此前曾被称为“减弱的”或“晚发病”型。
失盐型的 21-OHD CAH曾被称为“盐份丧失型CAH”。
患病率
经典的21-OHD CAH. 通过全世界不同人群中650万的新生儿筛查数据显示经典型21-OHD的总发病率为1:15,000活产儿。[van der Kamp & Wit 2004].
特定人群的患病率：
- 阿拉斯加的尤皮克爱斯基摩人为1:300
- 沙特阿拉伯为1:5,000
- 欧洲和北美为1:10,000-1:16,000
- 日本为1:21,000
- 新西兰为1:23,000
非经典的21-OHD CAH. 非经典型21-OHD CAH在纽约市一般异质性人群中的患病率估计为1:100。非经典型具有种族特异性的患病率，在阿什肯纳兹犹太人最高，为(1:27)。其他非经典型患病率高的种族患病率分别为：拉丁裔(1:40)、斯拉夫裔(1:50)与意大利裔(1:300) [Speiser et al 1985].
遗传学上相关的(等位基因的)疾病
除去以上GeneReview中所讨论的内容，目前尚没有其他与CYP21A2致病性变异有关的表型。
鉴别诊断
The production of cortisol in the zona fasciculata of the adrenal cortex occurs in five major enzyme-mediated steps. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) results from deficiency in any one of these enzymes; impaired cortisol synthesis leads to chronic elevations of ACTH and overstimulation of the adrenal cortex resulting in hyperplasia. The five forms of CAH are summarized in Table 5. Impaired enzyme function at each step of adrenal cortisol biosynthesis leads to a unique combination of retained precursors and deficient products. The most common enzyme deficiency, accounting for more than 90% of all CAH, is 21-hydroxylase deficiency (21-OHD).
肾上腺皮质束状带合成皮质醇包括五个主要的酶介导步骤。这些酶中的任意一种酶发生缺陷都会导致先天性肾上腺增生(CAH)；皮质醇合成受损可导致ACTH水平长期增高，并过度刺激肾上腺皮质，导致增生。表5中总结了五种CAH类型。在肾上腺的皮质醇生物合成中每一步骤中酶功能的受损将导致独特的前体物质累积和产物缺乏组合。占全部CAH中90%以上的最常见的酶缺陷类型是21-羟化酶缺陷(21-OHD)。
表5.
导致CAH的酶缺乏
| 占CAH% | 缺陷的酶 | 底物 | 产物 | 雄激素 | 盐皮质激素 |
|---|---|---|---|---|---|
| 未知 1 | 类固醇合成快速调节蛋白 (STAR) | -- | 调节胆固醇跨线粒体膜转运 | 缺乏 2 | 缺乏 3 |
| 未知 1 | 3β-羟化类固醇脱氢酶 (3β-HSD) | 孕烯醇酮、 17-OH 孕烯醇酮、 DHEA | 孕酮、 17-OHP、 Δ 4-雄烯二酮 | 缺乏 2 | 缺乏 3 |
| 未知 1 | 17α-羟化酶 | 孕烯醇酮 | 17-OH孕烯醇酮 | 缺乏 2 | 过多 4 |
| 孕烯醇酮 | 17-OH (17-OHP) | ||||
| >90% | 21-羟化酶 | 孕酮 | 去氧皮质酮(DOC) | 过多 5 | 缺乏 3 |
| 17-羟孕酮 | 11-脱氧皮质醇 | ||||
| 5% | 11β-羟化酶 | 去氧皮质酮 | 皮质酮 | 过多 5 | 过多 4 |
因为基因罕见故未知
2.
男性出生时男性化不足
3.
伴有失盐
4.
伴有高血压
5.
女性出生或之后发生男性化
非经典的21-OHD CAH在女性表现出任何的高雄激素症状时应被考虑。在雄激素过多症的女性中其一般患病率为1%-3%，但在特定人群中患病率要高得多。
细胞色素P450氧化还原酶缺乏症.POR基因突变引起细胞色素P450氧化还原酶缺乏所导致的罕见型CAH并未包含在表5中。尿液中固醇排泄表明两种类固醇生成酶P450C17(17-羟化酶)和P450C21(21-羟化酶)显著的部分性缺乏。需要注意的是，细胞色素P450氧化还原酶对于电子从NADPH转移至这两种酶非常重要。
细胞色素P450氧化还原酶缺乏的表型范围可表现单纯的激 素异常乃至经典的Antley-Bixler综合症(ABS)。POR缺乏的个体具有皮质醇缺乏，可表现为临床表现不显著乃至危及生命。男性新生儿具有两 性生殖器，包括小阴茎和未降至阴囊的睾丸；女性新生儿阴道闭锁、小阴唇融合、大阴唇发育不全和/或大阴蒂。ABS的颅面特征，POR缺乏可导致的最严重表型，可表现为颅缝早闭、后鼻孔狭窄或闭锁、外耳道狭窄和脑积水。骨骼异常可包含桡肱骨结合、新生儿骨折、先天性长骨弯曲、先天性指屈曲、关节挛缩、蜘蛛指与畸形足。遗传模式为常染色体隐性。
管理
初次诊断后的评估
在已诊断为21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺增生症(21-OHD CAH)的患者中确立疾病的程度与患者需求，推荐进行下列评估：
评估失盐
- 血浆肾素活性(PRA)
- 血清电解质
区分经典型与非经典型21-OHD CAH
- 基线17-OHP、Δ4-雄烯二酮、皮质醇与醛固酮
- 通过ACTH刺激实验比较刺激后与基线的17-OHP水平
评估女性出生前的男性化程度
- 仔细进行外生殖器与其孔口的体格检查
- 阴道X射线片以评估尿道与阴道的解剖结构
评估男性与女性出生后的男性化程度
- 通过骨龄评估骨成熟
- 血清中肾上腺雄激素水平（非结合的脱氢表雄酮[DHEA]、Δ4-雄烯二酮和睾酮）
对新诊断的21-OHD CAH患者推荐其向医学遗传学家和/或遗传咨询者进行咨询。
对症治疗
21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺增生症的临床治疗指南已经发表[Speiser et al 2010](全文)。
尽可能快的对21-OHD CAH做出诊断以开始治疗，并阻止因皮质醇与盐皮质激素缺乏产生的可能的影响是势在必行的。
一个包含儿科内分泌、儿科泌尿学/外科、医学遗传学和心理学专家的多学科团队对于诊断和治疗具有两性生殖器的个体至关重要 [Hughes等 2006]。一个CAH综合护理中心的开拓项目已经开始实施[Auchus等 2010]。美国已经指定了两个可提供从诊断到生长发育所有阶段的多学科照护的CAH综合护理中心。
经典的21-OHD CAH
糖皮质激素替代治疗. 糖皮质激素替代治疗的目标是替代缺乏的类固醇、使肾上腺性激素和糖皮质激素过多的影响降到最低、防止男性化、改善生长并促进生殖[Clayton等 2002]。
- 片剂的醋酸氢化可的松用于治疗生长发育中的儿童。不建议使用口服醋酸氢化可的松悬浮液。CAH治疗主要涉及糖皮质激素的替代治疗，通常使用醋酸氢化可的松(10-15 mg/m2/24小时)分为2到3次口服给药[New等 2013]。儿童的糖皮质激素治疗要在抑制肾上腺雄激素分泌与避免因治疗导致的库欣综合症间进行平衡，从而维持正常的线性生长率和正常骨成熟。
注：糖皮质激素的过度治疗可导致库欣样特征，应予以避免。这种情况通常发生在血清17-OHP浓度减低到该年龄生理范围时。在接受治疗的患者中可接受的血清17-OHP范围比正常要高(100-1,000 ng/dL) ，使雄激素维持在该性别与青春期状态的适当范围。 - 在应激时期（例如，外科手术、发热疾病、休克、重大创伤），所有经典型21-OHD CAH的患者均需要增加糖皮质激素的剂量。通常，需要通过口服或者在口服不能耐受时通过肌肉注射给予常规剂量的2-3倍。
- 考虑到紧急情况下的类固醇给药量，患病个体应当携带个人医疗信息。
- 经典型21-OHD CAH患者需要终身给予糖皮质激素治疗。线性生长完成后，可以使用更强的糖皮质激素（例如，泼尼松和地塞米松），这些激素在儿童期可能会抑制生长。
盐皮质激素替代治疗. 使用9α-氟氢可的松 (Florinef®)（口服0.05-0.2 mg/日）与氯化钠（在配方或食物中添加1-2 g/日）治疗对失盐型21-OHD CAH个体的治疗是必要的。
- 所有经典型患者在新生儿期和幼年时都应给予9α-氟氢可的松与补充氯化钠治疗[Speiser等 2010]。
- 补充氯化钠对于婴儿期后不是必须的；盐皮质激素每日需求量同样可随年龄增长降低。
女性化整形手术.依据 2006年LWPES/ESPE(Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/European Society for Paediatric Endocrinology)联合共识声明[Lee等 2006](全文)：
“外 科手术仅适用于严重男性化的患者（Prader III-V）且在适当时应与泌尿生殖窦共同通道修复术联合实施。由于性高潮功能与勃起感觉可能因阴蒂手术而被干扰，手术过程必须在解剖学上能够保留勃起功 能与阴蒂神经支配。相比外观的美观，功能方面的预后更应当被强调。通常认为在患者幼年时期出于美容的目的的手术缓解了父母的忧虑并增进了孩子与父母间的联 系；但这种想法缺乏系统性的证据。”
内分泌学会的临床实践指南[Speiser等 2010](全文)提出：
“在婴儿期[应该]考虑[C]阴蒂与会阴的重建，并由中心中有经验的外科医生与具有相似经验的儿科内分泌学家、精神卫生专家和社会工作服务联合实施。”
- 尽管目前没有针对进行女性化手术最佳年龄与最佳方法的随机对照研究，推荐的过程是使用尿生殖窦的完全或部分性的游离进行保留血管神经的阴蒂整形术与阴道成形术。
- 当必要时，整形手术通常在青春期后期实施，因为需要用常规的阴道扩张以维持一个能够显露的阴道。
性早熟.真性性早熟可发生于21-OHD CAH，并可通过促黄体生成素释放激素的类似物（LHRH）治疗。
睾丸肾上腺残余肿瘤.肾上腺残余肿瘤对增强的糖皮质激素治疗的应答可能缩小肿瘤体积并改善睾丸功能[Bachelot等 2008]. 对于内科治疗无效的男性可考虑采用保留睾丸手术，但结局并不被看好，可能因小管的长时间阻塞造成[Claahsen-van der Grinten等 2008]。可考虑采用辅助生殖技术(ART)达到生育目的[Sugino等 2006]。
从青少年期到成人期的过渡.改善对21-OHD CAH患者照护可使其获得好的预后与正常预期寿命。然而，一项英国21-OHD CAH患者的前瞻性横断面研究显示以下内容[Arlt et al 2010]：
- 患者的寿命显著较短且具有较高的体重指数。
- 女性经典型CAH患者的舒张压较高。
- 在研究人群中，代谢异常常见，包括肥胖（41%）、高胆固醇血症（46%）、胰岛素抵抗（29%）、骨质减少（40%）和骨质疏松（7%）。主观健康状况显著受损且生育力受损。
从儿科个体向成人医疗照护的过渡是确保理想的终身治疗的关键步骤，旨在获得健康以及正常预期寿命与生活质量[Reisch等 2011]。
- 对成年CAH患者的照护需要多学科的参与，包括专业人士的心理支持[Ogilvie等 2006a]。
肾上腺切除术. 双侧肾上腺切除术是治疗因无效变异的纯合导致的严重21-OHD CAH的患者以及具有激素替代疗法控制不佳史的严重的21-OHD CAH患者的治疗方法[Van Wyk等 1996, Meyers & Grua 2000]。这些患者被认为可如Addison病患者一样被更为成功地治疗；然而，手术后的药物依从性极其重要。因而，仅对内科治疗失败的患者考虑采取双侧肾上腺切除术；也需考虑到手术后依从性差的风险[Speiser等 2010].
接受了肾上腺切除术的成年人仅有小样本系列人群被报道(参见综述 Bachelot等 [2008])，最大的一项包含5个人[Ogilvie等 2006b]。行肾上腺切除术的三个主要指征为：不育、男性化和肥胖。在所有被报道的病例中，这三点均有改善。由于术后ACTH可能的升高可使肾上腺残余组织恶化，因而仍有待于更多长时程随访数据以明确接受了肾上腺切除术患者的结局。
非经典的21-OHD CAH
I非经典的21-OHD CAH患者不总需要治疗。很多在一生之中都是没有临床表现的，或者在青春期中、青春期后或分娩后表现出症状。
- 需要治疗的高雄激素症状包括儿童的骨龄超前、阴毛早生、早熟青春期、身材高大以及生长发育提前停止；成年男性与女性的不育、囊肿性痤疮和身材矮小；女性的多毛、额秃发、多囊卵巢与月经周期不规律；男性的睾丸肾上腺残余组织[New 2006]。
- 在此前已接受治疗的个体，当症状消退，应提供不继续接受治疗的选择[Speiser等2010]。
传统上，非经典型21-OHD CAH患者比经典型21-OHD CAH患者需要的糖皮质激素量低。
继发并发症的预防
身材矮小. 糖皮质激素过度治疗而产生的生长抑制或不适当的糖皮质激素治疗导致的骨骼成熟超前可引起身材矮小。观察性研究的线索提示接受糖皮质激素治疗的CAH患者的最终身高低于正常人群，且低于根据父母身高估算的预期身高[Muthusamy等 2010]。关于治疗CAH患者身材矮小的讨论可参见在研疗法章节。
监测
当儿童处于旺盛生长时期，应每3-4个月进行以下评估。其后，评估频率可减少。评估的频率应因个体的需求而不同[Speiser等 2010]。
糖皮质激素替代治疗的有效性通过以下检测进行监测：
- 在婴儿期接近每3个月检测清晨血清17-OHP浓度、Δ4-雄烯二酮和睾酮，其后每3-6个月进行检测。（在部分情况下，检测24小时尿中的孕三醇、17-酮类固醇水平可帮助衡量激素控制情况。然而，尿液收集过程不如单次抽血简便易行。）
- 线性生长、体重增加、青春期发育、可的松与雄激素过多的临床表现
- 骨龄以评价骨的成熟度（每间隔6-12个月）
盐皮质激素替代治疗的有效性通过以下检测进行监测：
- 血压
- 清晨在固定体位下（通常直立）检测血浆肾素活性或直接进行肾素的测量
监测男性睾丸异常. 在青春期后需要通过超声或MRI对睾丸进行周期性的影像学检查，并每3-5年重复。
监测成人的生育力与代谢风险.应对患病的成人的以下项目进行周期性测量和/或监测：
- 生殖力与生育力
- 体重
- 脂质谱
- 血压
- 骨密度
影像学研究. 不推荐常规进行肾上腺影像学或骨密度检查[Speiser等 2010]。
应避免的试剂/情况
如发烧、伴有脱水的肠胃炎、接受全麻的手术、重大创伤等生理应激可导致经典型CAH个体发生肾上腺危象。在这些情况下建议加大糖皮质激素的剂量。
亲属风险评估
若未在出生前检测21-OHD CAH的情况，应对先证者新生的同胞进行评估以促进早期诊断和治疗。
- 除进行新生儿筛查外需对血浆17-OHP浓度进行检测。
- 若该家系中的致病变异已知，应进行分子遗传学检测。
孕期管理
患有经典的21-OHD CAH的孕妇. 经典失盐型21-OHD CAH的怀孕妇女在怀孕期间需要由内分泌学家进行严密的监控。由于肾上腺睾酮在怀孕期间有升高的趋势，维持剂量的糖皮质激素与盐皮质激素通常需要提高。尽管母亲的肾上腺产生过多睾酮，女性胎儿的生殖器并未发生男性化[Lo等 1999]。
在研中的疗法
性别难辨的患病女性胎儿. 通过对胎儿DNA进行分子遗传学检测，21-OHD CAH缺陷可在子宫内诊断。通过在妊娠早期对母亲起始地塞米松治疗并持续到生产，以抑制胚胎雄激素产生，可能减轻或消除女性胚胎的两性畸形。出生前的治疗仍须被认为是试验性的，并且必须只能在正式IRB认证的临床试验的背景下进行应用。对患病的女性胎儿进行更早期诊断的非侵入性的孕前诊断方法已开发，这些方法有可能避免对于男性与非患者女性胎儿的不必要的产前治疗[New等 2014, Tardy-Guidollet等 2014]。
治疗身材矮小. 对于有显著生长不足的21-OHD CAH患者仅注射人生长激素或合并使用促性腺激素释放激素（GnRH）有可能用于改善身高的预后[Lin-Su等 2011]。芳香酶抑制剂可用于减慢骨龄的发展。然而，这些方法都是试验性的治疗方法，不应该在正式获批的临床试验之外应用[Speiser等 2010]。
可通过检索ClinicalTrials.gov网站以获取多种疾病与情况下的临床试验信息。注：有可能没有这种疾病的临床实验。
遗传咨询
遗传咨询是为个体和家庭提供遗传病本质、遗传性与影响信息的过程以帮助他们做出医学与个人的决定。以下章节内容包含遗传风险评估和通过家族史与遗传检测明确 家庭成员遗传状态。这一章节不能涵盖个体可能面临的所有个人、文化或伦理学问题，也不能替代向遗传专家进行咨询的过程。—ED.
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的兄弟姐妹
- 杂合子是没有临床表现的，但17-OHP水平在ACTH刺激后较具有两个正常等位基因的个体可轻微升高（见发现携带者）。
先证者的后代
- 若其伴侣被发现不是一个携带者，则孩子患21-OHD CAH的风险显著降低。
发现携带者 (杂合子)
分子遗传学检测. 对于有患病风险的亲属进行携带者检测需要事先确定该家系中CYP21A2基因的致病性变异。
注：另外可能的误诊原因包括CYP21A2基因重复 [Koppens等 2002]。一项研究报道其研究人群中有7%的CYP21A2的等位基因是重复[Parajes等 2008]。常见的重复单体型为在同一染色体上包含p.Gln319Ter致病性等位基因与一个正常的CYP21A2 等位基因[Kleinle等 2009]。这可导致在对非肯定携带者进行携带者筛查时得到假阳性结果。在同一染色体上同时携带一个功能性基因与一个包含致病性变异的重复拷贝的个体可能会被不正确地列为携带者，从而导致不正确的产前诊断[Lekarev等 2013]。这些个体可通过缺失/重复分析或单体型分析确认。
激素检测. 尽管携带者在ACTH刺激下可能较非携带者具有较轻微增高的血清17-OHP水平，杂合子与非携带者间仍然存在重合的部分。因而，分子遗传学检测是携带者检测的优选方式。
遗传咨询的相关问题
见管理章节，对于有患病风险的亲属进行评估以达早期诊断与治疗目的的相关信息见亲属风险评估。
家庭计划
- 确定遗传风险、明确携带者状态与讨论产前检测可行性的最佳时间是怀孕前。
DNA储存 是将DNA（通常提取自血液白细胞）储存起来以作为未来之用。这是因为未来检测方法学以及我们对于基因、等位基因变异以及疾病的理解很可能会有所发展，储存的患病的个体的DNA应被重新考虑。
产前检测
高风险妊娠.若一个家庭成员的CYP21A2基因的致病变异被确认，通过临床实验室或提供常规产前检测的实验室对高风险妊娠进行分子遗传学的产前检测便成为可能。用于更早诊断患病的女性胎儿的非侵入性产前诊断方法已经被开发，并有可能避免给予男性与未患病女性胎儿的不必要治疗[New等 2014, Tardy-Guidollet等 2014]。
低风险妊娠.随着产前超声使用越来越广泛与分辨率的改善，胎儿的生殖器和/或肾上腺异常可比过去更频繁地被检测到[Saada等 2004]。Pinhas-Hamiel等 [2002]在进行产前超声检查的10000人中发现了16个性别难辨的胎儿。16个中有3个最终被诊断为21-OHD CAH。
如果在常规超声检查中有外生殖器难辨的记载，应对胚胎进行核型、SRY基因FISH检查，并应对穆勒氏结构进行超声评估。核型为46，XX、SRP-阴性且具有正常子宫表现的胚胎应增加对经典型21-OHD CAH的考虑。羊膜穿刺或绒毛膜采样可适用于CYP21A2基因的分子遗传学检测。生化学孕前检测曾被研究但被发现并不适合该疾病的诊断。
21-OHD CAH的产前诊断对于新生儿的医疗管理与其家庭21-OHD CAH相关医疗与社会问题的准备均有价值。
植入前遗传诊断（PGD）可作为部分已确定致病性CYP21A2基因变异的部分家庭的选择。
资源
GeneReviews的工作人员为患者与其家庭选择了以下疾病-特异的和/或umbrella support组织和/或注册处。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。选择标准的相关信息请点击此处。
- CARES基金会（先天性肾上腺增生研究教育与支持）2414 Morris AvenueSuite 110Union NJ 07093电话: 866-227-3737 (toll-free); 908-364-0272传真: 908-686-2019Email: contact@caresfoundation.org
- 因21-羟化酶缺陷导致的先天性肾上腺增生：患者及其家属指南The Johns Hopkins Children's Center600 North Wolfe StreetBaltimore MD 21287电话: 410-955-5000
- 国家图书馆医学遗传学参考
- NCBI基因与疾病
- 通过筛查基金会拯救婴儿。P. O. Box 42197Cincinnati OH 45242电话: 888-454-3383Email: email@savebabies.org
分子遗传学
分子遗传学与OMIM表中的信息可能与GeneReview中信息有所不同：表中可能包含更多新近的信息。—ED.
表A.
21-羟化酶-缺陷型先天性肾上腺增生症：基因与数据库
表B.
21-羟化酶-缺陷型先天性肾上腺增生症的OMIM入口（在OMIM中查看全部）
基因结构.肾上腺21-羟化酶的功能基因CYP21A2，定位于染色体 6p的人类白细胞抗原（HLA）基因簇中距无功能的假基因CYP21A2P约30kb的位置。CYP21A2和CYP21A2P，后者因包含多个有害的变异而是无活性的，二者具有较高的核苷酸序列同源性（外显子间同源性为98%，内含子间为96%）。功能基因与假基因均包含10个外显子。具体的基因和蛋白信息小结参见 表A，基因。
良性等位基因变异. 表6中显示了功能基因CYP21A2的5个良性变异。
Pathogenic allelic variants.CYP21A2 and CYP21A2P occur in a region of other repeated (duplicated) genes arranged in tandem. This arrangement facilitates 重组 events between repeated sequences. Such recombination events are a major cause of CYP21A2 pathogenic variants that result in 21-OHD CAH. Recombination resulting from 不等互换 during meiosis between the functional CYP21A2 homologs can result in gross CYP21A2缺失 or 重复. The high degree of sequence similarity between CYP21A2 and CYP21A2P facilitates 基因转换 [Higashi et al 1988, Tusié-Luna & White 1995, Wedell 1998], a phenomenon whereby a segment of functional CYP21A2 is replaced by a segment copied from the CYP21A2P假基因. Therefore, the segment of the converted CYP21A2 has sequence variants typical of the pseudogene. These variants are pathogenic and inactivate normal CYP21A2 expression and/or translation of normal protein.
致病性等位基因变异.CYP21A2和CYP21A2P基因位于一段其他基因以串联重复（复制）排列的区域。 这种排列加速了重复序列间重组事件的发生。这样的重排事件是产生引起21-OHD CAH的CYP21A2基因致病性变异的主要原因。由减数分裂过程中有功能的CYP21A2同源基因不等互换所导致的重组最终引起显著的CYP21A2缺失或重复。CYP21A2与CYP21A2P基因间的高度序列相似性促进了基因变换[Higashi等 1988, Tusié-Luna & White 1995, Wedell 1998]，即有功能的CYP21A2基因的一段序列被CYP21A2P 假基因的一段序列拷贝所替代的现象。因此，变换后的CYP21A2基因片段包含了该假基因的典型序列变异。这些变异是致病性的且使CYP21A2基因表达和/或正常蛋白的翻译失活。
- 接近20%-30%的突变的等位基因是重复序列减数分裂重组的结果，会导致一段包含CYP21A1P假基因的3'末端、全部毗邻C4B补体基因、CYP21A2基因的5'末端的长度为30-kb的缺失，从而产生了一个无功能的嵌合假基因[White等 1988]。
无功能假基因上的九个致病性的变异通过基因变换从CYP21A2P转移到CYP21A2上使有功能的基因失活[Wedell 1998]。这九个致病性变异，与CYP21A2基因的缺失以及易见的大的基因变换一起，构成了所有致病性CYP21等位基因的近95%[Wedell 1998]。
至今为止已有超过100个致病性变异被报道，包括单核甘酸变异、小的缺失、小的插入和复杂的基因重排。（更多信息参见表A。）
表6.
挑选出的CYP21A2等位基因变异
| 变异分类 | DNA核苷酸改变 (别名 1) | 蛋白质氨基酸改变 (别名 1) | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| 良性的 | c.25_27dupCTG | p.Leu9dup 2 | NM_000500.5 NP_000491.2 |
| c.308G>A | p.Arg103Lys (Lys102Arg) | ||
| c.552C>G | p.Asp184Glu (Asp183Glu) | ||
| c.806G>C | p.Ser269Thr (Ser268Thr) | ||
| c.1482C>T | p.Asn494Ser (Asn493Ser) | ||
| 致病性的 | c.92C>T | p.Pro31Leu (Pro30Leu) | |
| c.293-13A>G (659A>G) | -- | ||
| c.293-13C>G (659C>G) | -- | ||
| c.332_339del （在外显子3的8-bp缺失或707_714del） | p.Gly111ValfsTer21 (G110_Y112delfs) | ||
| c.518T>A | p.Ile173Asn (Ile172Asn) | ||
| c.[701T>A;713T>A;719T>A] | p.[Ile237Asn;Val238Glu;Met240Lys] (I236N, V237E, M239K) (外显子 6突变簇) | ||
| c.844G>T | p.Val282Leu (Val281Leu) | ||
| c.844G>C | p.Val282Leu (Val281Leu) | ||
| c.923dupT (Leu307insT) | p.Leu308PhefsTer6 (F306+T) | ||
| c.955C>T | p.Gln319Ter (Gln318Ter) | ||
| c.1069C>T | p.Arg357Trp (Arg356Trp) | ||
| c.1360C>T | p.Pro454Ser (Pro453Ser) | ||
| 整个基因缺失 | -- | ||
| 整个基因重复 | -- |
系统命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(www.hgvs.org)的标准命名惯例。系统命名法的解释参见快速参考文献。
1.
未遵从当前国际命名惯例的变异命名
2.
正常基因产物。预测其编码蛋白包含494个氨基酸，分子量为55kd。与其他细胞色素P450酶同源性至多达28%。
异常基因产物。基因产物的破坏取决于特异的致病性变异。近20%的致病性变异是减数分裂的重组，缺失了一段长度为30-kb的包含CYP21A1P假基因的3'末端、相邻的整个C4B补体基因以及CYP21A2基因的5' 末端的基因片段，导致生成一条无功能的嵌合体假基因 。
参考文献
已发表的指南/共识
- Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Available online. 2002. Accessed 6-19-17.
- Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Available online. 2006. Accessed 6-19-17. [PubMed: 16882788]
- Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. Available online. 2010. Accessed 6-19-17. [PMC free article: PMC2936060] [PubMed: 20823466]
Literature Cited
- Arlt W, Willis DS, Wild SH, Krone N, Doherty EJ, Hahner S, Han TS, Carroll PV, Conway GS, Rees DA, Stimson RH, Walker BR, Connell JM, Ross RJ., United Kingdom Congenital Adrenal Hyperplasia Adult Study Executive. (CaHASE). Health status of adults with congenital adrenal hyperplasia: a cohort study of 203 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5110-21. [PMC free article: PMC3066446] [PubMed: 20719839]
- Auchus RJ, Witchel SF, Leight KR, Aisenberg J, Azziz R, Bachega TA, Baker LA, Baratz AB, Baskin LS, Berenbaum SA, Breault DT, Cerame BI, Conway GS, Eugster EA, Fracassa S, Gearhart JP, Geffner ME, Harris KB, Hurwitz RS, Katz AL, Kalro BN, Lee PA, Alger Lin G, Loechner KJ, Marshall I, Merke DP, Migeon CJ, Miller WL, Nenadovich TL, Oberfield SE, Pass KA, Poppas DP, Lloyd-Puryear MA, Quigley CA, Riepe FG, Rink RC, Rivkees SA, Sandberg DE, Schaeffer TL, Schlussel RN, Schneck FX, Seely EW, Snyder D, Speiser PW, Therrell BL, Vanryzin C, Vogiatzi MG, Wajnrajch MP, White PC, Zuckerman AE. Guidelines for the development of comprehensive care centers for congenital adrenal hyperplasia: guidance from the CARES Foundation Initiative. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:275213. [PMC free article: PMC3025377] [PubMed: 21274448]
- Bachelot A, Chakthoura Z, Rouxel A, Dulon J, Touraine P. Classical forms of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in adults. Horm Res. 2008;69:203-11. [PubMed: 18204267]
- Burch GH, Gong Y, Liu W, Dettman RW, Curry CJ, Smith L, Miller WL, Bristow J. Tenascin-X deficiency is associated with Ehlers-Danlos syndrome. Nat Genet. 1997;17:104-8. [PubMed: 9288108]
- Chan CL, McFann K, Taylor L, Wright D, Zeitler PS, Barker JM. Congenital adrenal hyperplasia and the second newborn screen. J Pediatr. 2013 Jul;163(1):109-13.e1. [PubMed: 23414665]
- Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Hermus AR, Sweep FC, Hulsbergen-van de Kaa CA. Testicular adrenal rest tumors in patients with congenital adrenal hyperplasia can cause severe testicular damage. Fertil Steril. 2008;89:597-601. [PubMed: 17543962]
- Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, Ritzén EM, Sippell WG, Speiser PW., ESPE/ LWPES CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Horm Res. 2002;58:188-95. [PubMed: 12324718]
- Escobar-Morreale HF, Sanchón R, San Millán JL. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:527-33. [PubMed: 18000084]
- Fanta M, Cibula D, Vrbíková J. Prevalence of nonclassic adrenal hyperplasia (NCAH) in hyperandrogenic women. Gynecol Endocrinol. 2008;24:154-7. [PubMed: 18335331]
- Gastaud F, Bouvattier C, Duranteau L, Brauner R, Thibaud E, Kutten F, Bougnères P. Impaired sexual and reproductive outcomes in women with classical forms of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1391-6. [PubMed: 17284631]
- Higashi Y, Tanae A, Inoue H, Hiromasa T, Fujii-Kuriyama Y. Aberrant splicing and missense mutations cause steroid 21-hydroxylase [P-450(C21)] deficiency in humans: possible gene conversion products. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85:7486-90. [PMC free article: PMC282216] [PubMed: 2845408]
- Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:2841-5. [PMC free article: PMC323402] [PubMed: 3486422]
- Hines M, Brook C, Conway GS. Androgen and psychosexual development: core gender identity, sexual orientation and recalled childhood gender role behavior in women and men with congenital adrenal hyperplasia (CAH). J Sex Res. 2004;41:75-81. [PubMed: 15216426]
- Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA., LWPES Consensus Group. ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;91:554-63. [PMC free article: PMC2082839] [PubMed: 16624884]
- Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2581-9. [PubMed: 17456574]
- Kashimada K, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, Saisho S, Mizutani S. Clinical course of patients with nonclassical 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) diagnosed in infancy and childhood. Endocr J. 2008;55:397-404. [PubMed: 18385531]
- Kleinle S, Lang R, Fischer GF, Vierhapper H, Waldhauser F, Födinger M, Baumgartner-Parzer SM. Duplications of the functional CYP21A2 gene are primarily restricted to Q318X alleles: evidence for a founder effect. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3954-8. [PubMed: 19773403]
- Koppens PF, Hoogenboezem T, Degenhart HJ. Duplication of the CYP21A2 gene complicates mutation analysis of steroid 21-hydroxylase deficiency: characteristics of three unusual haplotypes. Hum Genet. 2002;111:405-10. [PubMed: 12384784]
- Krone N, Braun A, Roscher AA, Knorr D, Schwarz HP. Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase deficiency? Comprehensive genotyping in 155 unrelated, well defined patients from southern Germany. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1059-65. [PubMed: 10720040]
- Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Pediatrics. 2006;118:e488-500. [PubMed: 16882788]
- Lekarev O, Tafuri K, Lane AH, Zhu G, Nakamoto JM, Buller-Burckle AM, Wilson TA, New MI. Erroneous prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to a duplication of the CYP21A2 gene. J Perinatol. 2013;33:76-8. [PubMed: 23269230]
- Lin-Su K, Harbison MD, Lekarev O, Vogiatzi MG, New MI. Final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia treated with growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1710-7. [PMC free article: PMC3206397] [PubMed: 21450983]
- Lo JC, Schwitzgebel VM, Tyrrell JB, Fitzgerald PA, Kaplan SL, Conte FA, Grumbach MM. Normal female infants born of mothers with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:930-6. [PubMed: 10084573]
- Long DN, Wisniewski AB, Migeon CJ. Gender role across development in adult women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17:1367-73. [PubMed: 15526714]
- Mao R, Nelson L, Kates R, Miller CE, Donaldson DL, Tang W, Ward K. Prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency caused by gene conversion and rearrangements: pitfalls and molecular diagnostic solutions. Prenat Diagn. 2002;22:1171-6. [PubMed: 12478627]
- Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, Weise M, Keil MF, Rogol AD, Van Wyk JJ, Bornstein SR. Adrenomedullary dysplasia and hypofunction in patients with classic 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med. 2000;343:1362-8. [PubMed: 11070100]
- Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, New MI. Sexual orientation in women with classical or non-classical congenital adrenal hyperplasia as a function of degree of prenatal androgen excess. Arch Sex Behav. 2008;37:85-99. [PubMed: 18157628]
- Meyers RL, Grua JR. Bilateral laparoscopic adrenalectomy: a new treatment for difficult cases of congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Surg. 2000;35:1586-90. [PubMed: 11083429]
- Muthusamy K, Elamin MB, Smushkin G, Murad MH, Lampropulos JF, Elamin KB, Abu Elnour NO, Gallegos-Orozco JF, Fatourechi MM, Agrwal N, Lane MA, Albuquerque FN, Erwin PJ, Montori VM. Clinical review: Adult height in patients with congenital adrenal hyperplasia: a systematic review andmetaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4161-72. [PubMed: 20823467]
- New MI. Extensive clinical experience: nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4205-14. [PubMed: 16912124]
- New MI, Abraham M, Gonzalez B, Dumic M, Razzaghy-Azar M, Chitayat D, Sun L, Zaidi M, Wilson RC, Yuen T. Genotype-phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:2611-6. [PMC free article: PMC3574953] [PubMed: 23359698]
- New MI, Tong YK, Yuen T, Jiang P, Pina C, Chan KC, Khattab A, Liao GJ, Yau M, Kim SM, Chiu RW, Sun L, Zaidi M, Lo YM. Noninvasive prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia using cell-free fetal DNA in maternal plasma. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1022-30. [PMC free article: PMC4037720] [PubMed: 24606108]
- Nigawara T, Kageyama K, Sakihara S, Takayasu S, Kawahara M, Imai A, Ohyama C, Usui T, Sasano H, Suda T. A male case of nonclassical 21-hydroxylase deficiency first manifested in his sixties with adrenocortical incidentaloma. Endocr J. 2008;55:291-7. [PubMed: 18323673]
- Nimkarn S, Lin-Su K, Berglind N, Wilson RC, New MI. Aldosterone-to-renin ratio as a marker for disease severity in 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:137-42. [PubMed: 17032723]
- Ogilvie CM, Crouch NS, Rumsby G, Creighton SM, Liao LM, Conway GS. Congenital adrenal hyperplasia in adults: a review of medical, surgical and psychological issues. Clin Endocrinol (Oxf) 2006a;64:2-11. [PubMed: 16402922]
- Ogilvie CM, Rumsby G, Kurzawinski T, Conway GS. Outcome of bilateral adrenalectomy in congenital adrenal hyperplasia: one unit's experience. Eur J Endocrinol. 2006b;154:405-8. [PubMed: 16498053]
- Pang S. Congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:853-91. [PubMed: 9429863]
- Parajes S, Quinteiro C, Domínguez F, Loidi L. High frequency of copy number variations and sequence variants at CYP21A2 locus: implication for the genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency. PLoS ONE. 2008;3:e2138. [PMC free article: PMC2364643] [PubMed: 18478071]
- Pinhas-Hamiel O, Zalel Y, Smith E, Mazkereth R, Aviram A, Lipitz S, Achiron R. Prenatal diagnosis of sex differentiation disorders: the role of fetal ultrasound. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4547-53. [PubMed: 12364433]
- Reisch N, Arlt W, Krone N. Health problems in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Horm Res Paediatr. 2011;76:73-85. [PubMed: 21597280]
- Saada J, Grebille AG, Aubry MC, Rafii A, Dumez Y, Benachi A. Sonography in prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia. Prenat Diagn. 2004;24:627-30. [PubMed: 15305351]
- Sarafoglou K, Banks K, Gaviglio A, Hietala A, McCann M, Thomas W. Comparison of one-tier and two-tier newborn screening metrics for congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics. 2012;130:e1261-8. [PubMed: 23071209]
- Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM, Dean WB, Taylor G, van Vlijmen IM, van Haren B, Miller WL, Bristow J. A recessive form of the Ehlers-Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. N Engl J Med. 2001;345:1167-75. [PubMed: 11642233]
- Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC. Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-60. [PMC free article: PMC2936060] [PubMed: 20823466]
- Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37:650-67. [PMC free article: PMC1684620] [PubMed: 9556656]
- Stikkelbroeck NM, Hoefsloot LH, de Wijs IJ, Otten BJ, Hermus AR, Sistermans EA. CYP21 gene mutation analysis in 198 patients with 21-hydroxylase deficiency in The Netherlands: six novel mutations and a specific cluster of four mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3852-9. [PubMed: 12915679]
- Sugino Y, Usui T, Okubo K, Nagahama K, Takahashi T, Okuno H, Hatayama H, Ogawa O, Shimatsu A, Nishiyama H. Genotyping of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency presenting as male infertility: case report and literature review. J Assist Reprod Genet. 2006;23:377-80. [PMC free article: PMC3455103] [PubMed: 17033937]
- Tardy-Guidollet V, Menassa R, Costa JM, David M, Bouvattier-Morel C, Baumann C, Houang M, Lorenzini F, Philip N, Odent S, Guichet A, Morel Y. New management strategy of pregnancies at risk of congenital adrenal hyperplasia using fetal sex determination in maternal serum: French cohort of 258 cases (2002-2011). J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1180-8. [PubMed: 24471566]
- Trinh L, Nimkarn S, New MI, Lin-Su K. Growth and pubertal characteristics in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20:883-91. [PubMed: 17937061]
- Tusié-Luna MT, White PC. Gene conversions and unequal crossovers between CYP21 (steroid 21-hydroxylase gene) and CYP21P involve different mechanisms. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:10796-800. [PMC free article: PMC40699] [PubMed: 7479886]
- van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004;151 Suppl 3:U71-5. [PubMed: 15554889]
- Van Wyk JJ, Gunther DF, Ritzén EM, Wedell A, Cutler GB Jr, Migeon CJ, New MI. The use of adrenalectomy as a treatment for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3180-90. [PubMed: 8784066]
- Votava F, Török D, Kovács J, Möslinger D, Baumgartner-Parzer SM, Sólyom J, Pribilincová Z, Battelino T, Lebl J, Frisch H, Waldhauser F. Middle European Society for Paediatric Endocrinology -- Congenital Adrenal Hyperplasia (MESPE-CAH) Study Group. Estimation of the false-negative rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2005;152:869-74. [PubMed: 15941926]
- Wedell A. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency): implications for diagnosis, prognosis and treatment. Acta Paediatr. 1998;87:159-64. [PubMed: 9512201]
- White PC, New MI, Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83:5111-5. [PMC free article: PMC323900] [PubMed: 3487786]
- White PC, Vitek A, Dupont B, New MI. Characterization of frequent deletions causing steroid 21-hydroxylase deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85:4436-40. [PMC free article: PMC280444] [PubMed: 3260033]
- Witchel SF. Management of CAH during pregnancy: optimizing outcomes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19:489-96. [PubMed: 23108200]
推荐阅读
- Donohoue PA, Parker KL, Migeon CJ. Congenital adrenal hyperplasia. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 159. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.
- Forest MG. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod Update. 2004;10:469-85. [PubMed: 15514016]
- Forest MG, Tardy V, Nicolino M, David M, Morel Y. 21-Hydroxylase deficiency: an exemplary model of the contribution of molecular biology in the understanding and management of the disease. Ann Endocrinol (Paris) 2005;66:225-32. [PubMed: 15988383]
- Gonçalves J, Friães A, Moura L. Congenital adrenal hyperplasia: focus on the molecular basis of 21-hydroxylase deficiency. Expert Rev Mol Med. 2007;9:1-23. [PubMed: 17466088]
- New MI. 21-hydroxylase deficiency: classical & nonclassical congenital adrenal hyperplasia. In: Pediatric Endocrinology. Chap 8a. Updated 4-16-2006. Available online. Registration required. Accessed 6-19-17.
- New MI. An update of congenital adrenal hyperplasia. Ann N Y Acad Sci. 2004;1038:14-43. [PubMed: 15838095]
- Nimkarn S, New MI. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. Horm Res. 2007;67:53-60. [PubMed: 17047340]
- Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:776-88. [PubMed: 12930931]
章节注释
作者历史
Brian Betensky, Weill Medical College of Cornell University (2004-2006)
Prasanna K Gangishetti, MBBS (2016-present)
Maria I New, MD (2001-present)
Saroj Nimkarn, MD (2006-present)
Andrea Putnam, MS; New York Weill Cornell Center (2001-2004)
Mabel Yau, MD (2016-present)
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- 15 April 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
- 26 February 2002 (me) Review posted to live Web site
- 15 June 2001 (mn) Original submission