临床特征.

脊髓小脑性共济失调 2型（Spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）以进行性小脑性共济失调为特征，包括眼球震颤，缓慢的眼球扫视，并且在一些个体中伴有眼肌瘫痪或帕金森综合征。 存在锥体束受累；深肌腱反射在疾病初期活跃，后期则消失。该病的典型发病年龄是在40岁左右，病程通常在10到15年。

诊断/检测.

SCA2的诊断可依靠运用分子遗传学检测手段来进行，检测ATXN2基因异常的CAG三核苷酸重复序列数目。SCA2患者ATXN2等位基因含有33甚至更多的CAG三核甘酸重复。接近100%的受累的个体可以检出上述变异。

管理.

对症治疗： 管理是支持的。患者应坚持活动。 拐杖和助步器有助于防止跌倒；扶手杆、升高的马桶座和适用于轮椅车的斜坡道将是必要的。言语治疗和通信设备（如书写板和基于计算机的设备）将有助于构音障碍的患者。加重型餐具和敷料钩有助于患者保持独立感。 当吞咽困难变成障碍时，吞咽研究视频可以帮助患者辨认那些不易引发误吸的食物的一致性。
继发性并发症预防：建议补充维生素；体重控制有助于最大限度地减少步行和运动的困难。

监测：由运动障碍和共济失调方面经验丰富的医生进行年度体检。

应避免的药物/环境：酒精和已知会影响小脑功能的药物。

遗传咨询.

SCA2是常染色体显性遗传疾病。受累的个体的后代有50%几率遗传具有致病性的CAG三核苷酸重复扩增。CAG三核苷酸重复数量可能会显著增大，尤其在此重复是由父亲遗传给孩子的时候。如果在患病的家庭成员中已通过分子遗传学检测手段进行确诊，那么对家庭中高风险孕妇需进行产前检测。

提示性表现

具有如下临床表现的个体，应怀疑脊髓小脑性共济失调 2型：

• 缓慢进行性共济失调和构音障碍
• 眼球震颤和缓慢的眼球扫视运动
• 家族史符合常染色体显性遗传模式

确诊

SCA2的诊断是建立在证明先证者的ATXN2基因存在杂合的致病性变异基础上（见表 1）。SCA2的临床特征不能用于确诊疾病；因此，该病的诊断取决于分子遗传学检测。分子测试方法可以包括CAG重复序列的检测、 表型靶向检测的应用和更全面的基因组的测试。

• CAG重复序列的检测.ATXN2中CAG重复的基因分型应首先进行检测。
• 也可考虑使用包含检测ATXN2的CAG重复序列和其他感兴趣基因（见鉴别诊断）的表型靶向检测。注意：多基因panel中包含的基因及其检测敏感性随实验室不同和时间而改变。有关多基因panel的更多信息请点击此处。
• 如果单基因检测（和/或表型靶向检测的使用）不能对具有脊髓小脑性共济失调2型特征的个体进行确诊，则可以考虑使用包括外显子组测序、基因组测序和线粒体测序的更全面的基因组的检测。有关全面基因组测序的更多信息请点击此处。

等位基因大小

• 正常长度等位基因.等位基因具有31个或更少的CAG重复序列。
• 临床意义不明确的中间长度等位基因.具有32个重复的等位基因是异常的。将临床表现和家族史进行关联有助于对疾病的确诊。
• 致病性等位基因.具有33个或更多纯CAG重复或重复被CAA重复中断（见注释）[Pulst et al 1996, Charles et al 2007]:
  • 具有33个重复的等位基因被认为是“晚年发病”（50岁之后）。
  • 最常见的致病等位基因具有37到39个重复序列。据报道，最大的CAG重复序列扩增数大于200个[Babovic-Vuksanovic et al 1998] （见预判）。

注意：当等位基因的CAG重复序列扩增被CAA重复序列中断时，并不会减轻由重复序列大小判断的致病性，因为CAA同CAG一样也编码谷氨酰胺[Costanzi-Porrini et al 2000]；然而，中断可能会增强重复序列的减数分裂的稳定性[Choudhry et al 2001]。相反，当等位基因的CAG重复序列扩增缺少这些CAA中断时，可能增加重复序列扩增的不稳定性，并因此增加了向后代遗传更大扩增的风险，使后代表现出症状。
表 1.

注意：具有明确家族史的共济失调患者进行基因检测的检出率明显高于不具有明确家族史的共济失调患者。

• Riess et al [1997]报道了在842个不具有明确家族史的共济失调受累的个体中，检出ATXN2的CAG重复扩增数量异常的仅有2人（分别是41个和49个重复）。
• Cancel et al [1997]报道了在90个不具有明确家族史的橄榄体脑桥小脑萎缩患者中，检出ATXN2的CAG重复扩增数量异常的仅有2人（分别是37个和39个重复）。

临床描述

脊髓小脑性共济失调 2型（Spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）以缓慢进行性共济失调和构音障碍为特征，伴有眼球震颤，缓慢眼球扫视，以及某些个体眼病（眼肌瘫痪）。肌腱反射在生命初期活跃，后期则消失。该病的典型平均发病年龄在40岁左右，病程通常在10到15年。当发病年龄在20岁之前时，该疾病进展加快。
最初的研究来源于古巴，最早的症状包括步态共济失调，常伴有腿抽筋[Orozco Diaz et al 1990]。 超过50％受累的个体发展出运动性或姿势性震颤，肌张力下降，肌腱反射减弱，眼球运动异常，表现为缓慢的眼球扫视进展为核上性眼肌瘫痪。后续报道了对眼动异常的详细分析[Engel et al 2004, Velázquez-Pérez et al 2004]。

在分子水平上确诊ATXN2变异的受累的个体中，Geschwind et al [1997b]发现几乎所有患者都表现出小脑共济失调和缓慢的眼球扫视，以及相对较高的肌张力障碍或舞蹈症（38％）和痴呆（37％）。在一些家系中，轻微的以小脑症状为主的表型表现出分离，而在另一些家系中痴呆和舞蹈病则表现出早期发病。
Cancel et al [1997] 在对来自32个非同源家系的111名个体的研究也得到了相似结果。表现出缓慢的眼球扫视比率为56%，肌纤维自发性收缩为25%，肌张力障碍为9%。作者还将这些发现与疾病持续时间与增加的CAG重复序列长度相关联。

[Furtado et al 2002, Payami et al 2003, Infante et al 2004, Lu et al 2004, Charles et al 2007]已经报道了SCA2患者包括左旋多巴反应性帕金森症的表型。

神经病理学. [Orozco et al 1989]报道了古巴的霍尔金市的七项验尸报告，结果发现小脑浦肯野细胞的数量明显减少。
当浦肯野细胞树突穿过颗粒层时，其树突分枝形成较差，并形成鱼雷状轴突。平行纤维很少。颗粒细胞数量减少，而高尔基体和篮状细胞保留下来，齿状核和其他小脑细胞核中的神经元也保持完好。在脑干中，观察到下橄榄体和桥小脑核中显著的神经元减少。7个大脑中有6个在黑质中也观察到明显的神经元减少。在可用于分析的五根脊髓中，后柱中存在明显的髓鞘脱失，而在脊髓小脑束中存在较低程度的髓鞘脱失。克拉克柱中的运动神经元和神经元的大小和数量都减少。在腰椎和骶骨段，前后根部分脱髓鞘。文献还报道了丘脑和脑桥网状被盖核的变性[Rüb et al 2003, Rüb et al 2004, Rüb et al 2005]。
此外，Orozco et al [1989]指出严重的脑回萎缩，在额颞叶中最为突出。大脑皮层变薄，但没有神经元稀疏。脑白质萎缩和神经胶质过多。苍白球黑质丘脑下核系统的变性主要涉及黑质。一个大脑在第三神经核的部分区域表现为片状损失。Adams et al [1997]报道了在一名患者中的相似发现。一个受累的个体患有白质病变[Armstrong et al 2005]。神经活检显示大量有髓神经纤维的中度损失

[Filla et al 1995]。

基因型-表型相关性

先证者. 一般而言，发病年龄与CAG重复序列长度之间存在明显的负相关性。然而，重复序列长度无法预测个体发病年龄或疾病严重程度。

• 在CAG重复数量少于40次的个体中观察到最宽泛的发病年龄。一些CAG重复数量在33和34次的个体在60岁以后发病。在一项研究中，具有37个CAG重复序列数量的个体发病年龄从20至60岁都有的发病年龄有关[Pulst et al 1996]。
• 对于CAG重复数量较多的，个体发病年龄的可变性较小；重复数量大于45个的个体，发病年龄通常是20岁之前[Imbert et al 1996, Pulst et al 1996, Sanpei et al 1996, Cancel et al 1997, Geschwind et al 1997b, Riess et al 1997, Moretti et al 2004]。

具有肌张力障碍，肌阵挛和肌纤维震颤的患者CAG重复序列数目显著增多，同时CAG重复序列长度和疾病持续时间均影响患者肌肉萎缩、肌束震颤、下肢肌腱反射和震感的减弱，以及缓慢眼球扫视发生的频率。

CAG重复序列增多的ATXN2等位基因的纯合性似乎对发病年龄无影响 [Sanpei et al 1996]。

风险个体。发病年龄，严重程度，特定症状和疾病进展是可变的，并不能通过家族史或分子遗传学（DNA）检测来进行预测。

外显率

见确诊、等位基因大小和基因型-表型相关性。

预判

在SCA2中可进行预判（例如，后代疾病表型更为严重，发病年龄更早）。在传递给后代时，ATXN2中CAG重复数目增多的趋势为后代发病年龄较早提供了生物学解释。

具有完全外显率或外显率降低的等位基因的父本传递最可能表现出减数分裂不稳定性并导致遗传早现。在一个病例报告中，一个具有43个CAG重复并在22岁时发病表现出症状的男性，其后代患有呼吸暂停、肌张力减退和吞咽困难，并具有202个CAG重复的等位基因[Babovic-Vuksanovic et al 1998]。Mao et al [2002] 使用Southern印记技术分析鉴定了四个个体中的大量重复扩增。

命名

先前用于SCA2和其他遗传性共济失调的术语包括Marie共济失调，OPCA和顿挫型弗里德赖希共济失调症。 这些术语不再使用。

发病率

Geschwind et al [1997b]在加利福尼亚大学洛杉矶共济失调诊所的研究发现不同种族的人群发病率表现出多样性，SCA2占常染色体显性遗传小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxias，ADCAs）的13％，而SCA1占6％，SCA3占23％。在德国几个共济失调诊所的系列实验中，SCA2占ADCA家系的14％[Riess et al 1997]。Cancel et al [1997]在对来自不同种族和地域的184个家庭的研究中报道了相似的比率（15%）。在贝勒医学院的共济失调诊所，SCA2 是最普遍的 ADCA（占比18%） [Lorenzetti et al 1997]。

在韩国，SCA2是ADCA中最常见的亚型 [Lee et al 2003]。（另请参阅共济失调概述。）Moseley et al [1998] 报道，在一个学术医学中心的共济失调诊所的患者中，SCA2亚型最常见，其中15%的患者来自常染色体显性遗传家族，2%来自单发的案例（例如在一个家庭中只发生一次）[Moseley et al 1998]。

初次诊断的评估

为了确认脊髓小脑性共济失调2型（spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）的疾病程度和个体确诊需求，建议如下：

• 神经科检查
• 眼科检查
• 认知的基线评估
• 神经影像学检查
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

 对患者的管理仍然是支持性的，因为没有已知的治疗来延缓或阻止疾病的进展。

尽管运动和物理疗法都不能阻止运动失调或肌无力的进展，但患者应保持活动。

拐杖和助步器有助于防止跌倒。

对家中一些可提供便利的装置进行改装，如扶手杆、升高的马桶座和适用于轮椅车的斜坡道将是必要的。

言语治疗和通信设备（如书写板和基于计算机的设备）将有助于构音障碍的患者。

加重型餐具和敷料钩有助于患者保持独立感。

当吞咽困难变成障碍时，吞咽研究视频可以帮助患者辨认那些不易引发误吸的食物的一致性。

据报道，一名患者进行丘脑刺激后严重震颤得到改善[Pirker et al 2003]。另一名患者进行丘脑底核的刺激后病情得到改善[Freund et al 2007]。 

继发性并发症的预防

没有饮食因素可以减轻症状；然而，建议补充维生素，特别是如果卡路里摄入量降低的时候。体重控制是重要的，因为肥胖可以加剧步行和移动能力的困难性。

监测

患者应至少每年在对运动障碍和共济失调有经验的医师进行一次检查。

试剂/环境回避

应避免摄入酒精和已知对小脑功能有影响的药物。

亲属风险评估

有关亲属风险评估相关的遗传咨询，请参阅遗传咨询。

正在研究的方法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于更大范围疾病和病症临床研究的信息。注：可能没有关于该疾病的临床试验。

其他

控制震颤的药物对小脑震颤不起作用。

遗传模式

脊髓小脑性共济失调2型（spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）是常染色体显性遗传模式。

家系成员风险

先证者的父母

•  大多数被确诊为SCA2的患者都有受累的家长。
•  SCA2先证者患病可能是由于健康家长的低外显率等位基因遗传时发生重复扩增所致。
•  对先证者没有表现出症状的父母进行评估的建议包括体检和ATXN2 的分子遗传学检测。
•   
• 虽然大多数被确诊为SCA2的患者都有受累的家长，但可能因为对家族中其他成员疾病的错诊、家长在症状出现前过早死亡或患病家长的发病年龄晚等因素而导致家族史成阴性。

先证者的近亲

• 先证者同胞的患病风险取决于其父母的遗传状况。
• 如果一个先证者的亲本在ATXN2基因中具有异常的CAG 三核苷酸重复扩增，那么胞亲的患病风险是50%。然而发病年龄、病情严重程度、特殊症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或遗传的重复扩增数目来进行预测。
• 如果父母都没有ATXN2等位基因的异常扩增，先证者近亲的患病风险则降低。
•  如果ATXN2等位基因的异常扩增未在亲本的白细胞DNA中检出，胞亲的患病风险低但仍远高于一般人群，这是由于存在胚系嵌合的可能性（目前仍没有生殖细胞嵌合的实例报道，但仍存在可能性）。 

先证者的后代

•  SCA2患者的每个孩子有50％的概率继承ATXN2等位基因的异常扩增。
• 当ATXN2等位基因的异常扩增传递给后代时，CAG 三核苷酸重复扩增数目可能继续增加。这个结果可能会导致预期（后代发病年龄更早，疾病临床表现更严重）。
• 当 重复通过父亲胚系遗传给后代时，可几乎完全观察到更大的扩增[Geschwind et al 1997b, Riess et al 1997]（见预期）。 尽管如此，发病年龄、病情严重程度、特殊症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或扩增的数目来进行预测。 

先证者的其他家族成员

•  其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母中有异常ATXN2等位基因扩增，那么他或她的家族成员具有患病风险。 

遗传咨询相关问题

风险个体.

 发病年龄、病情严重程度、特殊症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或分子遗传学检测来进行预测。
 如果在受累的SCA2的家族成员中已通过分子遗传学检测鉴定了ATXN2的CAG三核苷酸重复异常扩增，那么对该患者的具有患病风险的无症状成年亲属的检测是可行的。

这种检测应该在正式的遗传咨询后再进行。这种检测无法预测无症状个体的发病年龄、病情严重程度、症状类型或病情进展速度。对非特异性或不明确症状的无症状高危个体的检测是预测性检测，而非诊断性检测。
对于小于18岁无症状、在成人后对无治疗手段疾病具有患病风险的个体，进行检测是不适当的，主要是因为它否定了儿童的自主权，同时没有带来令人信服的利益。此外，关于这些信息可能对家庭动态、今后歧视和侮辱风险、这种信息可能引起的焦虑等潜在不利影响，仍有一些担忧。

如果在家庭中明确了SCA2的诊断，则应考虑对每个有症状个体（不论年龄）进行检测。

更多信息请参阅国家遗传顾问协会关于未成年人成年发病的基因检测立场声明，和美国儿科学院、美国医学遗传与基因组学院的政策声明：孩子们遗传检测和筛查中的伦理和政策问题。  
家庭计划

•  确定遗传风险和产前检测可行性讨论的最佳时间是在怀孕前。
• 向受累的或有患病风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生育选择）是合适的。 
• DNA银行用以储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因、等位基因变体和疾病的理解可能会在将来得到完善，所以应考虑对受累的个体的DNA进行存储。

产前检查和胚胎植入前基因诊断

 如果已经在受累的家庭成员中鉴定出ATXN2中异常的CAG三核苷酸重复扩增，则可以对患病风险增加的孕妇提供产前检测，以及对SCA2进行植入前基因诊断。

注：产前检测应考虑ATXN2等位基因的高度扩增的可能性[Babovic-Vuksanovic et al 1998]。

在专业医疗人员和家庭内部之前可能对产前检测的观点存在差异，特别是如果为了妊娠终止而不是早期诊断进行检查。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，但是对这些问题的讨论是适当的。 

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Revision History

• 12 November 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 1 August 2013 me) Comprehensive update posted live
• 5 October 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 25 January 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 31 October 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 13 January 2001 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 23 October 1998 (pb) Review posted to live Web site
• 2 March 1998 (smp) Original submission