【初稿】 APC 相关性息肉病

APC-Associated Polyposis Conditions

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翻译者：施小六,周峻锋

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-12-05 08:03:43.

摘要

临床特征.

APC相关性息肉病包括: 腺瘤性息肉病 ( adenomatous polyposis, FAP), 轻FAP, 胃腺癌和近端胃息肉病(proximal polyposis of the stomach, GAPPS).

  • FAP 是一种易发展为结肠癌的综合征，平均发病年龄为16岁（7-36岁不等），可表现为成百上千的结肠腺瘤性息肉。在35岁时，95%的FAP个体出现息肉，未行结肠切除术治疗将不可避免发生恶变，未经治疗个体诊断结肠癌的平均年龄为39岁（34-43岁）。本病可出现多种肠外表现包括：胃底及十二指肠多发息肉，颅骨肿瘤，牙齿畸形，先天性视网膜色素上皮肥大（ hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE），软组织肿瘤，硬纤维瘤和相关癌症。
  • 轻FAP特征为多发结肠息肉（平均数量为30个），息肉位置更常见于近端结肠，诊断结肠癌的年龄迟于FAP。某些肠外表现，比如胃和十二指肠息肉或肿瘤，表现形式多变。FAP与轻FAP的风险管理也显著不同。
  • GAPPS特征为胃底腺息肉病，患胃癌风险增加。据报道，在大多数个体中，结肠受累有限。

诊断及检查.

APC-相关性息肉病的诊断依靠于。通常，对具有提示性个人史或家族史特征的可疑个体进行检测，发现APC杂合而确诊。

管理.

对症处理: 诊断或怀疑结肠癌或有明显症状（出血/梗阻），是结肠切除术的绝对指征。结肠切除术的相对适应症包括存在多发腺瘤直径大于6mm且不适于内镜下切除，在监管期间腺瘤数目显著增加，腺瘤出现高级别异型增生，或不能充分检查结肠（例如，不计其数的小腺瘤，结肠镜检查条件受限或患者依从性差）。尽管目前没有FDA批准的FAP化学预防剂，多项研究已经表明非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）可使FAP的腺瘤消退并降低息肉负荷。如果息肉出现绒毛状改变或重度异型增生，或直径超过1厘米，或引起症状，则考虑十二指肠腺瘤的内镜或手术切除。出于美容原因考虑可手术去除骨瘤，硬纤维瘤可通过手术切除或用NSAIDs、抗雌激素、细胞毒性化学疗法或放射治疗。

监测:FAP的结直肠筛查开始于10岁至12岁，轻FAP则开始于青少年后期；食管胃十二指肠镜检查开始于20-30岁或在结肠手术之前；定期体检，包括甲状腺触诊、神经系统检查和腹部检查（用于硬纤维瘤）；患甲状腺癌风险增加则应每年行甲状腺超声检查。 通过肝超声检查及测量血清甲胎蛋白浓度来筛查肝母细胞瘤（直至5岁）。筛查胃癌或预防性胃切除术对于GAPPS个体的效果目前未知。

风险亲属评估:应用早期识别高风险成员不仅提高了诊断的准确性，并且减少了未遗传的高风险成员行昂贵筛查的需要。

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APC-相关性息肉病呈常显性遗传。大约75％-80％的个体双亲之一受累。 受累个体的后代有50%可能遗传APC的。如果患者家庭成员中检测到，则可以进行和胚胎植入前遗传学诊断。

 

GeneReview范围

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APC-相关性息肉病: 包含
  • 腺瘤性息肉病
  • 轻FAP
  • 胃腺癌和近端胃息肉病(astric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS)
 

对于同义词及过去使用名称，请参阅命名法

 

诊断

提示性表现

  美国国家综合癌症网络（NCCN）已经出版了一个关于FAP和轻FAP诊断的指南[Provenzale et al 2016]，这些指南包括对APC遗检测的建议。目前尚无针对GAPPS的共识指南。

   根据NCCN指南，在具有以下临床特征的个体中应考虑APC相关性息肉病：

  • 多发结肠腺瘤性息肉（至少10-20个）

  • 多发性结肠腺瘤性息肉的家族史（单一个体中息肉数量> 10个，或息肉数量少，但有1个以上亲属有多发性息肉尤其在年轻时诊断），或下述肠外表现。息肉总数，发病年龄，受累亲属数量，以及是否存在肠外发现可能会决定基于家族史的和/或检测是否必要。

  • 肝母细胞瘤
  • 多焦点/双边先天性视网膜色素上皮肥大( hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE)
  • 硬纤维瘤
  • 乳头状甲状腺癌的筛状-桑椹状变异体

APC-相关性息肉病的其他特征.  以下特征的出现可影响是否需要行APC检测：早发性结肠癌有极少甚至无腺瘤性息肉，牙齿异常（例如，赘生牙），骨瘤，牙瘤，表皮样囊肿，十二指肠腺瘤/癌，胃底腺息肉病，胃癌，胰腺癌，小肠癌和/或髓母细胞瘤。

确诊依据

APC相关性息肉病的诊断通常基于个体的特征性临床表现，并且通过检测到APC的杂合确诊 (见表1)。
 注意：多种术语已被用于描述APC相关性息肉病个体：FAP，轻FAP，Gardner综合征，Turcot综合征或最近提出的胃腺癌和近端胃息肉病（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach,GAPPS）。与这些相关的临床特征包括如下。然而，以上疾病在遗传学上定义为由APC致病变异引起，Gardner综合征和Turcot综合征等术语具有历史意义，不应该再被使用，因为现在已知两者都是FAP疾病谱的一部分。GAPPS最近才被提出，目前的还不是很清楚。FAP和轻FAP的管理指南不同，尚未达成关于精确区分FAP与轻FAP临床诊断标准的共识。

 

腺瘤性息肉病 (FAP) 的诊断通过在个体中行APC发现杂合（见表1）和以下情况之一：

  • 至少100个结肠腺瘤性息肉（年轻个体或患结肠炎个体结肠腺瘤性息肉可能少于100个）。 
    注意：（1）出现100个或更多的结肠息肉不是FAP特有的；APC检测有助于区分FAP与其他结肠息肉病（见鉴别诊断）。 
  • 多发腺瘤性息肉数量少于100个，有一个已诊断FAP的亲属。 
 

轻FAP的诊断通过在个体中行APC发现杂合（见表1）以及：

  • 一个已诊断轻FAP的亲属；和/或
  • 少于100个结肠腺瘤性息肉；或
  • 在较大年龄（> 40岁）出现超过100个结肠腺瘤性息肉。

符合以下条件的个体需考虑诊断胃腺癌和近端胃息肉病 (GAPPS) [Worthley et al 2012]:

  • 胃息肉局限于胃体和胃底
  • 在近端胃中息肉数量超过100个或在有GAPPS的个体中息肉数量超过30个 
  • 胃底腺息肉(FGPs)为主；部分为异型增生区域（或一个成员具有异型增生的FGP或胃腺癌）。
  • 无结肠或十二指肠息肉病的证据 

注意：（1）引起胃息肉病的其他原因应排除，包括使用质子泵抑制剂（内镜切除治疗应用于使用质子泵抑制剂的个体）和其他遗传性病因。（2）上述诊断标准最初是在检测APC的启动子1B区的疾病相关变异来确诊GAPPS之前提出的。鉴于这种新信息，检测APC的启动子1B区的疾病相关变异应当包含在GAPPS的诊断标准中，但是随着更多信息可用，这些诊断标准正在迅速演变。例如，目前已报道GAPPS患者中相当数量个体发现有结肠息肉病 [Li et al 2016]。

分子学检测

分子学检测方法包括单检测和多panel。
 

  • 单检测.检测应包括APC的测序和/分析。如果在最初检测中未发现APC，/检测还应包括对APC调节区的分析（尤其是启动子1B区）。

  • 还可以考虑使用包括APC和其他相关在内的多panel（见鉴别诊断）。注意：（1）panel中包括的数量和各检测的诊断灵敏度随着实验室情况和时间而变化。（2）一些多panel可能包括与该GeneReview中讨论的疾病不相关的；因此，临床医生需要决定如何在避免其他检查的基础上，以最合理的成本使用哪个panel来发现遗传学病因。（3）panel中使用的方法包括，和/或其他非测序检测。

表1.

用于APC相关性息肉病的

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1检测方法通过该方法检测出3的比例2 
APC测序分析 4≤90% 5
靶向 6~8%-12% 7
1.

见表A. 定位和蛋白质的和数据库.

2.

见分子遗传学关于在该中检测到的变异的信息 

3.

检测到APC的可能性高度依赖于结肠息肉病的严重程度和家族史。经典型息肉病的检测率高于轻结肠[Sieber et al 2002, Aretz et al 2005, Michils et al 2005, Aretz et al 2006]，并且在具有息肉家族史的个体中高于上一代无受累成员的个体[Truta et al 2005, Aretz et al 2007, Hes et al 2008]。预期轻个体中少于30％可检测到APC[Lefevre et al 2006]。

4.

序列结果分析包括，可能，意义不明变异，可能致病变异及。可包括小的内/以及,和变异；通常，无法检测到或全/。对于解释结果时需要考虑的问题，请点击此处。

5.

大约20％具有APC新生（即：受累个体无家族史）的个体有体[Hes et al 2008]。在体个体中，对从外周血淋巴细胞提取的DNA进行APC测序，可能由于微弱突变信号而不能检测到[Aretz et al 2007, Hes et al 2008]。这可以（部分地）解释在单纯型病例（即：家族中的单次发生）检测率低于有家族史的病人。

6.

靶向检测内或。可以使用的方法包括：，长片段PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单个或的靶向微阵列。大片段/检测还应包括APC调控区的分析（特别是启动子1B区）[Rohlin et al 2011]。

7.

APC相关性息肉病和息肉数量≥100个的个体中大约8％-12％有部分或全部APC片段[Sieber et al 2002, Bunyan et al 2004, Aretz et al 2005, Michils et al 2005]。在一项研究中，296名腺瘤性息肉数量≥10个的个体中，有19个（6％ ）通过测序、蛋白质截短检测和变性梯度凝胶电泳（一种变异扫描体）未检测到MUTYH（见鉴别诊断）和APC，而由MLPA检测到APC大片段[Nielsen et al 2007b]。

检测特点.关于灵敏度和特异性在内的检测特点见临床实用卡片 [Aretz et al 2011] 。

 

临床特点

临床叙述

APC相关性息肉病包括腺瘤性息肉病（ adenomatous polyposis, FAP），轻FAP以及胃腺癌和近端胃息肉病（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS）。

腺瘤性息肉病(FAP)

在FAP个体中，结肠腺瘤性息肉在20-30岁开始出现; 诊断息肉的平均年龄是16岁（从7-36岁）[Petersen et al 1991]。到35岁时，95％的FAP个体患有息肉。息肉一旦出现，数量迅速增加；结肠中可出现成百上千腺瘤性息肉。未行结肠切除术，结肠癌基本上不可避免。未治疗个体诊断结肠癌的平均年龄为39岁（从34-43岁）。7％的未经治疗FAP患者在21岁时出现结肠癌，87％在45岁时出现，93％在50岁时出现 [Bussey 1975]。虽然罕见，无症状的个体在50岁年龄段发病曾被报道[Evans et al 1993]。家族间和家族内差异是常见的[Giardiello et al 1994, Rozen et al 1999]。

FAP的其他可变特征

表2.

FAP患者肠外肿瘤的终身风险

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部位肿瘤类型患肿瘤的终身风险
小肠：十二指肠或壶腹部癌4%-12%
小肠：十二指肠远端癌罕见
胰腺腺癌~1%
甲状腺甲状腺乳头状癌1%-12%
中枢神经系统通常为髓母细胞瘤<1%
肝脏肝母细胞瘤1.6%
胆管腺癌低，但逐渐增加
胃腺癌西方国家<1%

小肠息肉和肿瘤.  FAP个体中50％-90％通常在十二指肠的第二和第三段发现十二指肠腺瘤性息肉[Kadmon et al 2001] ，并且较少发生于远端小肠[Wallace & Phillips 1998]。目前已经制定了基于息肉数量和大小，组织学和异型增生程度的十二指肠息肉分类系统 [Spigelman et al 1989]。在结肠息肉的数量和上消化道息肉的数量之间未发现明确关联[Kadmon et al 2001] 。

在至少50％FAP个体中观察到壶腹周围区域的腺瘤性息肉（包括十二指肠乳头和Vater壶腹）。该区域的息肉可导致胰管阻塞，导致胰腺炎或胆道阻塞，这两者在FAP中发病频率增加。这些息肉通常很小，并且需要用于可视化的侧视内窥镜。一些理论认为胰胆分泌物（例如，胆汁）影响腺瘤的发生 [Wallace & Phillips 1998]，并且可以解释壶腹周围区域息肉恶变风险增加的现象 [Kadmon et al 2001]。  

大多数发生在十二指肠的病变恶变的终生风险为4％-12％。十二指肠腺癌最常见于壶腹区域。据报道常发生在17-81岁，平均诊断年龄为45-52岁[Wallace & Phillips 1998, Kadmon et al 2001]。发生于十二指肠远端的小肠癌是罕见的。Ruys et al [2010]发现在既往文献报道的FAP中仅有17例空肠癌和3例回肠癌 [Ruys et al 2010]。 

胰腺癌.虽然现存数据有限，一项对197个FAP家族的研究显示，FAP个体和高风险亲属相比普通人群患胰腺癌的相对风险为4.5。FAP个体80岁患胰腺癌风险估计为1％[Giardiello et al 1993b]。 

甲状腺癌和良性甲状腺疾病.  在FAP个体中报道了甲状腺癌发生频率的高度变异性。多篇回顾性研究报道其患病率为0.4％-2％，而前瞻性研究发现患病率更高，为2.6％-11.8％[Cetta 2015]。FAP中女性与男性比率惊人，为80比1，并且大于80％的个体诊断年龄为18-35岁[Cetta 2015]。乳头区的组织学占主导地位，可能呈筛状排列[Jarrar et al 2011, Steinhagen et al 2012]。一种罕见的甲状腺乳头状癌亚型，称为筛状-桑椹状变异，通常与FAP相关[Pradhan et al 2015]。虽然它发生于散发肿瘤，这种甲状腺乳头状癌的变异提示可行APC分子学检测[NCCN 2016].

FAP个体患良性甲状腺疾病比率的数据有限。在一项回顾性研究中，9.1％的FAP个体具有良性甲状腺疾病（甲状腺功能减退，囊肿，甲状腺肿和/或甲状腺炎）[Steinhagen et al 2012]，而前瞻性筛查研究发现38％患有良性甲状腺结节 [Jarrar et al 2011]。样本量大小和研究设计的差异（回顾性与前瞻性筛选研究相比）可能导致研究报道甲状腺疾病发生率的差异。已观察到家族聚集性和女性优势的现象。

中枢神经系统. APC个体患CNS肿瘤通常为髓母细胞瘤。FAP患者中枢神经系统肿瘤的风险显著增加，但绝对风险仅约1％。过去结肠息肉病联合CNS肿瘤包含在Turcot综合征中，但这种区别不再应用于临床。

肝母细胞瘤.FAP中肝母细胞瘤的风险是普通人群的750-7500倍，尽管绝对风险估计低于2％ [Aretz et al 2007]。大多数肝母细胞瘤发生于3岁前[Aretz et al 2007]。

胃息肉和胃癌.FAP个体患胃底腺息肉和腺瘤性息肉的风险均增加[Bülow et al 1995]:

西方国家中FAP个体患胃癌风险低，尽管已被报道 [Offerhaus et al 1999, Garrean et al 2008]。日本和韩国FAP个体胃癌的发生率可能比普通人群高十倍[Garrean et al 2008]。胃腺癌被认为最常发生于腺瘤，但也可从胃底腺息肉发生而来[Zwick et al 1997, Hofgärtner et al 1999, Attard et al 2001]。

FAP非恶性肠外表现

过去结肠息肉病和突出肠外表现如骨瘤，牙齿异常和良性皮肤病变的组合称为Gardner综合征，以纪念第一个描述该症状的Eldin Gardner[Gardner 1951]。现在清楚的是这些家族具有APC，并且应当被分类为FAP。

骨瘤发生于约20％FAP个体中，最常见于颅骨和下颌骨的骨质生长；然而，它们可以发生在身体的任何骨骼中。骨肉瘤通常不会导致临床问题，不会变成恶性；它们可能在发展为结肠息肉之前，于儿童期出现。

牙齿畸形.在约17％FAP个体中报道了埋伏牙，一个或多个先天性牙齿缺乏，赘生牙，牙囊肿（与埋伏牙的牙冠相关的牙源性囊肿）和牙源性肿瘤，而普通人群患病率为1％-2％[Brett et al 1994]。

先天性视网膜色素上皮肥大(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE)是指非年龄依赖性的视网膜离散、扁平的色素性病变，并且不引起临床症状。据报道CHRPE在高达75％FAP个体中发生。CHRPE的可视化可能需要扩瞳后通过间接检眼镜检查眼底。在高风险成员上观察到多发或双侧CHRPE可能表明遗传了FAP，而在普通人群中可检测到孤立病变[Chen et al 2006]。

皮肤良性病变包括表皮样囊肿和发生在身体任何部位的纤维瘤，包括面部。主要是出于美容方面的考虑，几乎没有恶性潜能。多发性淋巴瘤（毛囊的良性肿瘤）虽然罕见，但也有报道[Pujol et al 1995].

硬纤维瘤发生于约10％-30％FAP个体 [Nieuwenhuis et al 2011b, Sinha et al 2011]。FAP个体患硬纤维瘤的风险是普通人群的800倍以上[Nieuwenhuis et al 2011a]。在FAP个体中至少发现7.5％的纤维瘤病变 [Nieuwenhuis et al 2011a]。这些了解甚少的良性纤维性肿瘤由肌成纤维细胞克隆增殖而成，具有局部入侵但不发生转移的特点[Clark et al 1999]。病理学上区别于纤维性病变的加德纳相关性纤维瘤（GAF）据推测为前期病变[Wehrli et al 2001]。 

FAP中硬纤维瘤最常发生于20-30岁，80％发生在40岁之前[Sinha et al 2011]。在FAP个体中大约65％的硬纤维瘤发生在腹部或腹壁内 [Sinha et al 2011]。硬纤维瘤可压缩腹部器官或使腹部手术复杂化。FAP个体中硬纤维瘤发病率和/或死亡率约为5％，报道的腹腔内肿瘤死亡率最高[Sinha et al 2011]。腹部硬纤维瘤可自发发生或在腹部手术后发生[Bertario et al 2001]。怀孕对硬纤维瘤生长或发育的影响是未知的[Sinha et al 2011]。硬纤维瘤发生的独立预测因素包括：APC3'端密码子1399号的，硬纤维瘤家族史，女性，既往腹部手术史[Sinha et al 2011]。硬纤维瘤的阳性家族史与最高风险级别相关，患纤维瘤者风险增加7倍[Sinha et al 2011]。

通过CT扫描 [Clark & Phillips 1996] 或MRI最适于评估硬纤维瘤，目前已经研发了用于FAP中硬纤维瘤的CT评分系统 [Middleton et al 2003]。

据报道，肾上腺肿块在FAP中比在普通人群中发生率高2-4倍[Rekik et al 2010]。肾上腺肿块在普通人群发生率为1％-3％;回顾性分析发现FAP患者中7.4％有肾上腺肿瘤[Marchesa et al 1997]，对107例FAP患者的前瞻性研究通过腹部CT扫描发现13％的肾上腺肿瘤直径≥1.0cm [Smith et al 2000b] 。尽管可能出现功能性损害和发生癌变，大多数肿块为偶然发现的无症状腺瘤[Marchesa et al 1997, Rekik et al 2010]。

轻FAP

轻FAP的特征在于结肠息肉数量（平均30个）少于经典FAP，但是患结肠癌风险显著。相比于经典型FAP，其结肠息肉更倾向于发生在近端结肠。

在轻FAP中，80岁时患结肠癌的累积风险约为70％[Neklason et al 2008]。在轻FAP个体结肠癌诊断的平均年龄为50至55岁-比FAP患者晚10至15年，但早于散发结肠癌患者[Spirio et al 1993, Giardiello et al 1997]。

在具有轻FAP和相同APC的两大家族中[Burt et al 2004, Neklason et al 2008]:

  • 在120个检测到的个体中腺瘤性息肉的平均数目为25个（从0-470个）;
  • 120个检测到的个体中有44个(~37%)经过详细的结肠镜检查具有少于10个腺瘤性息肉;
  • 44个检测到且息肉数目＜10个的个体中有3个患有结肠癌；1/3在30岁前诊断 。

轻FAP的其他表现包括:

胃腺癌和近端胃息肉病 (gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach, GAPPS)

胃腺癌和胃近端息肉病（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS）于2012年首次描述于三个胃底腺息肉病和肠型胃腺癌[Worthley et al 2012]。据报道在这项研究中，GAPPS的个体患胃癌风险高于有正常胃窦、幽门、小肠和结肠的FAP / 轻FAP[Worthley et al 2012]。APC和其他的遗传学检测最初并没有揭示这三个最初的家族的任何 [Worthley et al 2012]。随后，这三个家族结合三个新增的GAPPS家族，发现在APC启动子1B区Ying Yang 1（YY1）结合基序的疾病相关变异 [Li et al 2016]。在六个家族检测到启动子1B疾病相关变异，均发现有GAPPS[Li et al 2016]。

还发现另一个GAPPS家族在APC中具有YYI启动子1B区疾病相关变异[Repak et al 2016]。尽管在每个阶段的内镜监测行多点活检，一名患者发生转移性胃癌[Repak et al 2016]。来自该家族的其他两个成员进行胃镜检查，在每个阶段的多点活检提示胃底腺息肉病，伴低级别和灶性高级别异型增生，但未见侵袭性肿瘤 [Repak et al 2016]。随后两人行胃切除术均提示早期胃腺癌（IA期）[Repak et al 2016]。

据认为，启动子1B区疾病相关变异导致胃而不是结肠息肉病的原因是启动子1B区仅在胃中驱动APC表达; 驱动APC在结肠中表达的启动子1A区通过胃组织的而。因此，GAPPS患者通过启动子1A区在结肠中进行正常APC表达，但是由于启动子1A区的和1B区的突变而使胃中APC表达丧失。

与的关系

尽管相同APC发生于不同个体之间以及家族之间/之内[Giardiello et al 1994, Friedl et al 2001]，但是为了探究-相关性已做出很多努力。一些人提出了基于这些关联的管理策略[Vasen et al 1996]，而另一部分人则认为治疗决策不应该基于决定[Friedl et al 2001]。

虽然目前不是常规使用，但以下相关性分析在未来的管理决策中可能变得尤为重要（见表3中关于本节中讨论的的参考序列）:

在FAP中，未治疗个体结肠腺瘤性息肉病和结肠癌的几乎为100％。

在轻FAP中，对结肠息肉病的研究不足，尽管80岁时结肠癌风险预估为约70％[Neklason et al 2008]。

在GAPPS, 胃肠息肉和癌症的在是未知的。

见临床叙述讨论APC相关性息肉病其他肠道表现和肠外表现的。

命名法

FAP也称为息肉病。历史上用于FAP的术语是腺瘤性结肠息肉病（即APC）;APC现在是指相关。经典型FAP指存在结肠息肉数量＞100个。经典型FAP和FAP可以互换使用。

Gardner综合征是指FAP的结肠腺瘤性息肉病与骨瘤和软组织肿瘤（表皮样囊肿，纤维瘤，硬纤维瘤）相关联[Gardner & Richards 1953]。当这些表现突出时，许多临床医生继续使用术语Gardner综合征。然而，它们可以发生于任何FAP个体中，无论是否存在其他肠外发现。Gardner综合征曾被认为是一个独立的临床疾病; 然而，现在已知APC的既可引起FAP又可导致Gardner综合征。在Gardner综合征中也发现FAP的其他表现（例如上消化道息肉病），此外肠外增生和APC之间也存在一些相关性。见。

Turcot综合征是结肠息肉病或结肠癌和中枢神经系统（CNS）肿瘤的联合。历史上，Turcot综合征用于描述患有CNS肿瘤的FAP或Lynch综合征（见鉴别诊断）。Turcot综合征的分子基础是与FAP相关的APC或与Lynch综合征相关的之一的[Hamilton et al 1995]。在有APC个体中的CNS肿瘤通常为髓母细胞瘤，而具有Lynch综合征的CNS肿瘤通常是胶质母细胞瘤。类似于Gardner综合征，Turcot综合征曾经被认为是一个独立的临床疾病；然而，现在推测所有FAP个体患脑肿瘤风险均增加，尽管终生风险相对较低。因此，Turcot综合征这个历史术语临床意义不大。

轻FAP（也称为轻腺瘤性息肉病）似乎与“遗传性扁平腺瘤综合征”相同[Lynch et al 1992]。

流行病学

FAP在活产婴儿中的患病率约为1：6850-1:31,250（每100,000个体中2.29-3.2个）[Bussey 1975, Järvinen 1992, Bisgaard et al 1994, Bülow et al 1996, Björk et al 1999, Iwama et al 2004, Scheuner et al 2010]。这个频率在全世界范围内相当稳定，男女受累情况相同。

轻FAP可能漏诊，因其与FAP相比，结肠息肉的数量较少，患结肠癌的风险较低[Neklason et al 2008]。

GAPPS的患病率目前未知。

APC相关性息肉病过去约占所有结肠癌的0.5％；这个数字正在下降，因为越来越多高危成员在早期息肉检查和预防性结肠切除术后接受成功治疗。

 

遗传学相关（等位基因）疾病

5q22.已报道在轻腺瘤性息肉病[Pilarski et al 1999]和经典型腺瘤性息肉病 [Heald et al 2007]的个体中有包含APC在内的5q22间质。在所有报告中，这些个体通常有轻度至中度范围内的认知损伤，大多数具有畸形特征[Heald et al 2007]。

鉴别诊断

APC相关性息肉病可以通过、组织病理学和特征与其它遗传结肠癌和其他胃肠道息肉病综合征进行区分。

鉴别诊断中需考虑的遗传性疾病

MUTYH相关性息肉病(MUTYH-associated polyposis, MAP). MAP的结肠与轻FAP相似，但以常隐性模式遗传。MUTYH中的双使个体易患多发性腺瘤或息肉病。如果在结肠息肉病个体中未检测APC致病性变异MUTYH的[Sieber et al 2003]。

双MUTYH已被发现在少数50岁时诊断为结肠癌或几乎没有息肉个体在更年轻时被诊断[Wang et al 2004]。在具有双MUTYH的个体中十二指肠息肉病的发生率在4％-25％；有时也存在肠外表现[Aretz et al 2006]。

在一项研究中，患息肉病而未检测到APC者，MUTYH的检测率因结肠严重程度而异[Aretz et al 2006]；双MUTYH见于:

  • 227个患者中有40个（18％）被诊断：其中息肉数目10-100个者在25岁后诊断，息肉数目超过100个者45岁后诊断;

  • 26个患者中有7个（27％）息肉数目多于100个者在35-45岁被诊断；

  • 41个患者中息肉数目多于100个者在35岁以前未见诊断；
  • 1个患者息肉数目大约1,000个在68岁被诊断。

Lynch综合征(遗传性非息肉病结肠癌 [hereditary non-polyposis colon cancer, HNPCC])由四种错配修复之一 (MLH1, MSH2, MSH6, 和PMS2) 或EPCAM中的杂合引起。Lynch综合征的特征在于患结肠癌和其它部位肿瘤风险增加（例如子宫内膜，卵巢，胃，小肠，肝胆管，上泌尿道，脑，皮肤）。在早发性结肠癌和少数腺瘤性结肠息肉患者中，可能难以区分Lynch综合征和轻FAP [Cao et al 2002]。在这种情况下，肠外肿瘤家族史、肠外表现以及对肿瘤组织的不稳定性（MSI）检测和/或免疫组织化学（IHC）检测可能有助于判断。

尽管罕见，目前已经报道了错配修复中的双。受累个体通常在儿童期患有脑肿瘤、血液系统恶性肿瘤和/或结肠癌或其他Lynch综合征癌症 [de Vos et al 2005, Felton et al 2007]。在大多数个体中可见牛奶咖啡斑和/或腋窝/腹股沟雀斑，并且也存在酷似轻FAP的结肠多发腺瘤 [Felton et al 2007, Jasperson et al 2011]。

MSH3相关性息肉病, 由DNA错配修复MSH3的双引起，以常隐性模式遗传。其特征在于结肠和十二指肠腺瘤，结肠癌，胃癌和早发性星形细胞瘤[Adam et al 2016]。

黑斑-息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)的特征为胃肠道息肉和皮肤粘膜色素沉着，两者都不存在于APC相关性息肉病。PJS息肉是症状性的，最常见于小肠（按发生率从高到低依次为空肠，回肠和十二指肠），但可以在胃肠道任何部位发生。PJS以常显性模式遗传。绝大多数患者行STK11的能检测到。

PTEN错构瘤肿瘤综合征(PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS). Cowden综合征（CS）是PHTS的最常见的表现，与多发性结肠息肉相关，尽管与APC相关性息肉病、错构瘤性息肉，幼年息肉，脂肪瘤不同，以神经节瘤为主；在Cowden综合征中发现患结肠癌风险增加；然而，乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌更常见。满足CS诊断标准的个体约80％可检测到PTEN。

幼年性息肉病综合征(Juvenile polyposis syndrome, JPS)的特征在于错构瘤性息肉的倾向，这通常是APC相关性息肉病和JPS之间的区别。错构瘤性息肉发生在胃肠道中- 特别是在胃，小肠，结肠和直肠中。大多数患有JPS的个体20岁时出现息肉。一些个体在其一生中可能只有4-5个息肉，同一家族的其他人可能有100多个息肉。大多数幼年性息肉是良性的，然而可能发生恶变。JPS以常显性模式遗传。大约20％的JPS个体有SMAD4，20％有BMPR1A;尚未发现有APC。

遗传性混合性息肉病综合征(Hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS)与结肠癌和多种不同类型的结肠息肉(OMIM)的风险增加相关。HMPS的特征性损害是混合性的幼年性-腺瘤性结肠息肉[Rozen et al 2003]。此外，腺瘤、增生性锯齿状腺瘤和混合性增生性腺瘤性息肉均可能发生。HMPS由GREM1上游引起[Jaeger et al 2012]。

1型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1, NF1). 具有NF1的个体可以在小肠，胃和结肠中出现多发肠息肉样神经纤维瘤或神经节瘤。NF1由NF1的引起，并以常显性模式遗传。

NTHL1相关性息肉病(OMIM), 由NTHL1双引起，以常隐性模式遗传。最初报道了来自3个不相关家族的7个腺瘤性息肉病受累个体（8-50个息肉）[Weren et al 2015]，其中四个被诊断为结肠癌（年龄40-67岁），均有多发结肠肿瘤。具有NTHL1相关性息肉病的个体患子宫内膜癌，子宫内膜癌前病变，十二指肠腺瘤和十二指肠癌的风险增加 [Weren et al 2015]。其他有NTHL1双个体也证实有多发原发性肿瘤（结肠癌，混合粘液性和浆液性卵巢囊肿，皮内痣，膀胱癌，脑膜瘤，多发性脂溢性角化病，基底细胞癌，多发结肠腺瘤，鳞状细胞癌和浸润性乳腺癌）[Rivera et al 2015] 。

鉴别诊断中需考虑的情况

Cronkhite-Canada综合征的特征在于广泛的胃肠道错构瘤性息肉病，皮肤色素过度沉着，脱发和指甲萎缩。

结节性淋巴样增生，一种在小肠、胃和结肠中发生淋巴结节增殖性疾病，可能与常见的可变的免疫缺陷综合征有关。

淋巴瘤性息肉病的特征在于胃肠道中发生的原发性淋巴结外淋巴瘤。两种类型包括多发性淋巴瘤性息肉病和地中海型淋巴瘤。

炎症性息肉病的特征在于与炎症性肠病相关的获得性非肿瘤性息肉，最常见的是溃疡性结肠炎。

结肠肿瘤. 大多数不属于的结肠肿瘤与APC的相关[Miyoshi et al 1992, Powell et al 1992, Smith et al 1993]，被认为在结肠肿瘤形成的早期发生 [Fearon & Vogelstein 1990]。

治疗相关性息肉病在最近的报道中被认为是胃肠道息肉病的可能原因 [Yurgelun et al 2014]。五个儿童癌症幸存者，全部接受放射治疗和化疗，据报道有胃肠道息肉病[Yurgelun et al 2014]。然而，尚不清楚化疗/放疗是胃肠道息肉病的原因，还是在这五名患者中巧合存在。

其它

锯齿状息肉病综合征 (以前称为增生性息肉病)，包括多发结肠锯齿状息肉（增生性息肉，固着性锯齿状腺瘤/息肉和传统锯齿状腺瘤），尚不清楚该病是遗传性还是获得性的 [Snover et al 2010]。尽管锯齿状息肉通常占主导地位，但具有锯齿状息肉的个体也通常有多发结肠腺瘤[Kalady et al 2011]。具有锯齿状息肉病综合征的个体也可以有结肠癌家族史，尽管一个家族中有多人满足锯齿状息肉病综合征诊断标准的情况是罕见的。

 

管理

初次诊断后评估

如本节所述，除了临床症状治疗以外，诊断为FAP或轻FAP的个体应根据年龄制定合适建议来进行监测和预防主要表现。目前，尚无GAPPS的共识管理指南。

临床症状治疗

操作参数，包括外科手术的信息，已由以下部门制定：美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[Provenzale et al 2016] (全文)，美国胃肠病学院[Syngal et al 2015] (全文)，美国结肠和直肠外科学会[Church et al 2003b]，美国临床肿瘤学会[Stoffel et al 2015] (全文)和外科肿瘤学会[Guillem et al 2006] (全文)。

结肠息肉.对于FAP个体，建议在腺瘤出现后进行结肠切除术。根据腺瘤大小，存在进展期组织学变化（绒毛结构，高级别异型增生）和腺瘤性息肉数目，可以延迟行结肠切除术的时间。结肠切除术的绝对适应症包括确诊的或疑诊的结肠癌或显著症状（阻塞，出血-尽管无癌症情况下这些情况罕见）。结肠切除术的相对适应症包括多发腺瘤直径大于6mm，不能通过内镜合理切除，在监测间隔腺瘤数目显著增加，高级别异型增生腺瘤出现或结肠检查不充分（例如，不计其数的小腺瘤或结肠镜检查进入/通过受限）。

对于轻FAP个体，结肠切除术可能是必要的，但是在大约1/3个体中，结肠息肉数量有限，定期行结肠镜下息肉切除术的监测是足够的（见监测）。

结肠切除术类型包括如下：

  • 结肠切除术与回肠肛管吻合术（ileal pouch anal anastomosis, IPAA）可以在腹腔镜下操作，也可腹腔镜辅助或开放手术。IPAA可以缝合，留下1-2cm的肛门过渡上皮和低位直肠粘膜；或者可以在肛门粘膜完全切除术后手工缝合。
  • 全结肠切除术与回直肠吻合术（ileorectal anastomosis, IRA）相结合。这是一个单阶段程序。
  • 全结肠切除术与永久性回肠造瘘术 。

具体步骤的选择取决于临床情况。

  • IPAA通常用于直肠息肉负荷高的FAP，或直肠疾病负担不能通过内镜控制时作为IRA后的第二步骤。该步骤的优点是几乎消除直肠癌的风险和肠道功能保存相对良好，但膀胱/性功能障碍风险可能增加，功能结果可能是可变的。
    一项对FAP和回肠贮袋个体的研究发现，57％患者在回肠贮袋中发现腺瘤性息肉。在回肠贮袋腺瘤发展和结肠/十二指肠息肉严重程度之间无明显关联 [Groves et al 2005]。目前已报道了外科过渡区中的癌症[Ooi et al 2003]，但是非常罕见。
  • 当直肠息肉负荷小并且内镜下治疗可控时（通常在轻FAP），通常考虑行IRA。手术技术简单，并发症发生率低。它通常能保持功能良好，并使性功能/泌尿功能障碍的风险最小化。如果存在严重的直肠疾病或患者不能良好依从对术后保留直肠的内镜监测，则不应进行该操作。

  • 除非必须进行直肠切除术（由于直肠息肉/癌负荷），并且有IPAA禁忌症（例如，肠系膜硬纤维瘤阻止贮袋到达盆底，低位直肠癌侵入盆腔，括约肌控制能力较差），否则几乎不需要全结肠切除术联合末端回肠造口术。

小肠息肉. 如果息肉显示出绒毛结构或重度异型增生，直径超过一厘米或引起症状，建议进行十二指肠和/或壶腹部腺瘤的内镜或手术切除[Wallace & Phillips 1998, Saurin et al 1999, Kadmon et al 2001]。

手术选择包括保留胰腺的十二指肠切除术，当乳头未受侵不考虑为癌时为较佳选择。当发病率更高时，常选择胰十二指肠切除术（Whipple手术）这一手术方式，然而，必须考虑十二指肠乳头是否受侵，确认是否癌变。

出于美容原因可去除骨瘤。

硬纤维瘤.有效治疗方法包括手术切除（与高复发率相关），非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），抗雌激素，细胞毒化疗和放疗 [Griffioen et al 1998, Clark et al 1999, Smith et al 2000a, Tonelli et al 2003, Gega et al 2006]。Guillem et al [2006]中有硬纤维瘤治疗方面的综述。

肾上腺肿瘤.Smith et al [2000b]和Ferrández et al [2006] 未发现任何证据来进行FAP中肾上腺肿瘤的筛查。

化疗预防.目前没有FDA批准的用于FAP的化学预防剂。

非甾体类抗炎药. 对舒林酸的非安慰剂对照试验和观察性研究最初是充满希望的，显示息肉大小和数量显著减少。然而，这些初步研究在其设计方面受到限制（非安慰剂对照，受累个体数量有限，一些患者仅保留直肠可供观察）。随后多个对照试验证实了舒林酸治疗期间息肉负荷减少[Labayle et al 1991, Giardiello et al 1993a, Nugent et al 1993]。然而，停止舒林酸后，息肉快速复发或增加 [Labayle et al 1991, Giardiello et al 1993a]。随后的研究评估APC的个体中对息肉的一级预防与安慰剂相比在统计学上未见显著差异[Giardiello et al 2002]。

FDA最初批准塞来昔布用于FAP治疗基于证据表明结肠中息肉负荷降低和息肉大小减少（以及在十二指肠中适当减少）[Steinbach et al 2000, Phillips et al 2002]。然而，由于心血管和脑血管安全性考虑，罗非考昔完全撤离市场，FDA撤销了塞来昔布用于FAP的治疗。

阿司匹林在FAP有极少或无益处[Burn et al 2011, Ishikawa et al 2013]。

当有报道现实舒林酸联合二氟甲基鸟氨酸（塞来考昔）能显著减少异时性腺瘤后， 学者对NSAIDs与其它药物组合的研究兴趣提高[Meyskens et al 2008]。在一项随机安慰剂对照研究中，92名FAP患者参与研究，与安慰剂相比，舒林酸联合厄洛替尼（一种EGF受体抑制剂）在使用6个月后导致十二指肠息肉负荷减少[Samadder et al 2016]。不良事件在治疗组是常见的（87％出现痤疮样皮疹），虽然严重不良事件罕见（2例）[Samadder et al 2016]。当在FAP中将单用塞来昔布与塞来昔布联合二氟甲基鸟氨酸（DFMO）比较时，在特定的内镜视野内息肉负荷没有显著差异（然而，当使用更全面的视频评估时，联合治疗组中息肉负荷减少）[Lynch et al 2016]。

目前正在进行一些化学预防试验（见研究阶段的治疗方法）。FDA已经指出，腺瘤数量和大小的变化不足以用于批准监管，需要临床疗效的证据。引用的临床疗效举例包括降低结肠癌风险或减少手术需求。目前正在进行的试验旨在解决这些目的。

注意：在结肠切除术之前使用NSAID仍然是实验性的（见研究阶段的治疗方法）。

主要症状预防

建议行结肠切除术来降低FAP者患结肠癌的风险。对于轻FAP个体，结肠切除术可能是需要的，但是在约1/3个体中结肠息肉数量有限，定期肠镜下息肉切除术进行监测足以预防结肠癌。因此，结肠镜检查可用于监测以及预防结直肠癌。

当息肉显示出绒毛状变化、重度异型增生、直径超过一厘米或引起症状时，为降低十二指肠/壶腹部腺癌的风险，应考虑内镜或手术切除十二指肠和/或壶腹腺瘤。

监管

多个专业学会根据迄今为止的现有证据以及专家共识发表了指南 [Church et al 2003b, Syngal et al 2015, NCCN 2016]。以下监测建议基于这些专家指南。

已知患FAP个体中

  • 从10岁至12岁开始，每1-2年行乙状结肠镜或结肠镜检查
  • 一旦检查发现息肉，行结肠镜检查

  • 如果息肉出现后超过一年才行结肠切除术，则此后每年进行结肠镜检查。在年龄在10至20岁，腺瘤直径小于6.0mm并且没有绒毛成分或高级别上皮内瘤变的个体中，可以考虑延迟行结肠切除术。

  • 推荐的食管胃十二指肠镜检查（esophagogastroduodenoscopy, EGD）应包括完全可视化的Vater壶腹（如果必要，使用十二指肠镜），但其起始年龄是可变的。美国胃肠病学会建议在23至30岁开始筛查，而NCCN建议从20至25岁或结肠切除术之前开始。根据十二指肠腺瘤负荷，建议每6月至4年进行监测。EGD的频率取决于十二指肠腺瘤的严重程度，Spigelman分期标准可以帮助确定监测频率，Syngal et al [2015](见表9)总结了Spigelman分期标准。NCCN建议在上消化道内镜检查时检查胃（由十二指肠息肉监测确定频率）。胃底腺息肉在FAP中常见，可以发现低级别上皮内瘤变，但很少进展。特定部位的胃息肉筛查或手术应仅在高级别上皮内瘤变情况下考虑，非胃底腺息肉应经内镜下切除。

  • 每年的体检包括评估肠外表现和神经功能缺损（筛查中枢神经系统肿瘤）和自青少年后期开始甲状腺触诊。
  • 甲状腺癌.除了每年甲状腺检查，自青少年后期开始 [NCCN 2016]，若甲状腺结节存在，每年的甲状腺超声可与细针抽吸活检同时进行[Herraiz et al 2007]。即使无临床症状，也应该行甲状腺超声筛查。在一项研究中五个甲状腺癌受累个体中没有一人曾行颈部检查[Jarrar et al 2011]。然而，支持这一建议的数据有限 [NCCN 2016]。
  • 每年腹部触诊.如果有硬纤维瘤家族史，考虑在结肠切除术后1-3年内进行MRI或CT扫描，其后每5-10年进行检查。支持硬纤维瘤筛查和治疗的数据有限。。
  • 小肠息肉和癌.虽然美国胃肠病学会[Syngal et al 2015]不建议常规对十二指肠远端小肠进行筛选，NCCN建议考虑增加小肠CT或MRI显像以观察硬纤维瘤（如果适用），特别是十二指肠息肉病出现进展。
  • 肝母细胞瘤筛查.FAP患者的疗效尚不清楚，Beckwith-Wiedemann综合征中的筛查方案（其中肝母细胞瘤的风险也增加）通常包括频繁（每2-3个月）腹部超声检查和血清甲胎蛋白（AFP）浓度的检测，能够早期发现肝母细胞瘤 [Tan & Amor 2006]。在5岁前，FAP患者筛查肝母细胞瘤建议使用肝触诊、腹部超声和每3-6月测量AFP浓度[NCCN 2016]。

  • 肾上腺肿瘤.Smith et al [2000b]和Ferrández et al [2006]没有发现任何证据来保证FAP中肾上腺肿瘤的筛查。

已行结肠切除术的患者

  • 若行IPAA全结肠切除术，建议每2年对回肠贮袋进行常规内镜监测[Syngal et al 2015, NCCN 2016]。
  • 若行结肠次全切除术+回直肠吻合术，根据息肉数量，每6-12个月监测保留直肠[Syngal et al 2015, NCCN 2016]。癌症可能仍然发生在保留直肠，但是在上述监管下风险较低[Church et al 2003a]。
  • 若行全结肠切除术+末端回肠造口术，建议每2年进行回肠镜检查[NCCN 2016]。

已知患轻FAP的个体中

  • 从青少年期开始，每2-3年行结肠镜检查

  • 一旦发现腺瘤，根据息肉负荷，每1-2年行结肠镜下息肉切除术

  • 结肠切除术. 结肠切除术的绝对和相对适应症与FAP相同（见监测）
  • FAP中上消化道的筛查和监测 (见监测)
  • 每年体检，包括评估肠外表现，神经功能缺损（筛查中枢神经系统肿瘤）和甲状腺触诊，若出现甲状腺结节，考虑超声随访和细针抽吸活检[Herraiz et al 2007]。即使无临床症状，也应该行甲状腺超声筛查。在一项研究中五个甲状腺癌受累个体行颈部体格检查均未发现异常[Jarrar et al 2011]。
  • 由于与FAP相比，轻FAP中硬纤维瘤和肝母细胞瘤的风险较低，因此目前不推荐筛查如上肿瘤。

已知患GAPPS个体中.目前未知在GAPPS个体中是否需考虑胃癌或预防性胃切除术的筛查。胃息肉病发展程度不同，除外胃底腺息肉病进展迅速的报道，在此种情况下胃癌监测可能效果有限[Repak et al 2016]。

应避免的药物/环境

手术和硬纤维瘤风险.有证据表明，腹部手术增加硬纤维瘤的风险，并且在需要两个阶段完成的外科手术中风险可能更高。高风险的硬纤维瘤患者（女性；APC位于密码子1395-1493号者；具有硬纤维瘤家族史者）可以考虑延迟手术，否则推荐行明确结肠癌风险的手术（例如，全结肠切除术+回肠造口术），以便使二次手术可能性最小化。

手术与生殖.相比于回直肠吻合术，全结肠切除术+回肠肛管吻合术后女性的生殖率较低。这个问题应该作为FAP女性患者手术选择的讨论内容[Olsen et al 2003]。

风险亲属评估

推荐高危成员进行检测.早期发现APC相关性息肉病可以采取及时干预，并改善最终结果。因此，对无症状的高危儿童早期临床表现的监测是恰当的，见Syngal et al [2015] (全文), NCCN [2016].

使用（见）提高了诊断的准确性，并减少了对没有遗传到的高危成员进行昂贵筛查的需要。对于APC相关性息肉病风险患者，对比乙状结肠镜筛查的成本分析显示，确诊受累成员更具成本效益[Cromwell et al 1998]。此外，基于受累亲属而诊断APC相关性息肉病的个体，相比基于症状诊断个体的预期寿命显著增高[Heiskanen et al 2000]。

FAP高风险患者的结肠筛查开始于10-12岁，所以通常在10岁前为FAP高危患儿提供。部分父母和儿科医生考虑对受累后代从婴儿期到5岁行肝母细胞瘤筛查，所以出生时行遗传学检测也可能是必要的。轻FAP患者的结肠筛查在青春后期开始，因此也相应推迟。

注意：没有证据表明开始筛选的最佳年龄；因此，开始进行检测和筛查的年龄可根据中心、家族史、肝母细胞瘤筛选和/或父母和/或孩子的需要而变化。

妊娠管理

怀孕/生育/激素使用.有关怀孕对FAP女性影响的信息有限。一项对58名丹麦FAP女性患者的研究中（包括16名接受结肠手术的女性），发现与正常对照人群生育率、妊娠率和分娩率相同[Johansen et al 1990]。一项对162名FAP女性患者的更大规模研究将经历两种类型结肠手术患者术前和术后生育率与正常人群进行对比，发现尚未接受手术以及行结肠切除术+回直肠吻合（ileorectal anastomosis, IRA）的FAP女性患者与正常女性具有相同的生育能力；而行结肠切除术+回肠肛管吻合术（ ileal pouch-anal anastomosis, IPAA）的FAP女性患者生育率显著降低[Olsen et al 2003] 。

在另一项研究中，在接受IRA、IPAA或结肠切除术+回肠造口术的FAP患者中自诉生育问题的患病率相似[Nieuwenhuis et al 2010]。然而，在年轻时行第一次外科手术的患者在术后有更多生育问题[Nieuwenhuis et al 2010]。

极少证据支持硬纤维瘤生长发育与妊娠之间的关联[Sinha et al 2011]。

已行结肠切除术的女性与行他腹部大手术的女性相比，发生产科并发症风险相同，并且更可能需要行剖腹产。

因为抗雌激素药物已经成功应用于硬纤维瘤的治疗，所以认为硬纤维瘤的发展受到在怀孕中重要激素的影响。然而一项研究显示，曾经怀孕的女性发生硬纤维瘤并发症显著少于从未怀孕的女性[Church & McGannon 2000]。

一项对FAP女性患者结肠切除术的研究，未发现怀孕史和结肠息肉严重程度之间的关联；然而，患严重十二指肠疾病的经产妇比例显著高于初产妇[Suraweera et al 2007]。

一些研究表明，在普通人群中雌激素能抗结肠癌。有报道一个女性使用口服避孕药后息肉数量减少[Giardiello et al 2005]。

研究中的治疗方法

目前正在进行（招募完成）多中心试验，比较DFMO+舒林酸与单一药物来评估首次发生FAP相关事件的时间（定义为需要手术或晚期肿瘤或死亡）。见临床试验。

在一项单一对照试验中，ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）可使FAP息肉大小和数量减少20％-30％[West et al 2010]。同类药物的试验正在计划中。

姜黄素是香料姜黄中的主要成分。 在一项对5个受累个体未受控制的系列研究中，与基线水平相比，所有个体在治疗6个月后息肉大小和数量减少[Cruz-Correa et al 2006]。对FAP患者使用姜黄素治疗的一个为期12个月的双中心、双盲随机安慰剂对照试验已完成招募，以息肉大小和数量作为主要结果。见临床试验。

搜索ClinicalTrials.gov获取更多关于疾病和症状的临床研究信息。

 

遗传咨询

是向患者及其家庭提供遗传病的性质、遗传方式及其影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。接下来的部分涉及遗传风险评估，根据家族史和遗传学检测确认家庭成员的遗传状态。 本节不是为了解决个体可能面临的所有个人、文化或伦理问题，或替代遗传学专业人士的咨询—ED.

APC-相关性息肉病以常显性模式遗传。

家庭成员风险

父母

兄弟姐妹.兄弟姐妹的风险取决于父母的遗传状况：

后代.有APC相关性息肉病个体的每个子女有50％的可能遗传APC。

其他成员.其他成员的风险取决于父母的遗传状况：如果父母之一受累或有APC，则成员有风险。

相关问题

高风险无症状个体的检测.有风险的家庭成员可考虑行，适合指导医疗管理（见管理，高风险亲属评估）。

当临床诊断患病的亲属经发现APC时，可确诊高风险成员的遗传状态。

当临床未诊断的亲属行时，检测结果需要谨慎解读。高风险成员中的阳性结果提示APC，也表明相同的方法可以用于评估其他高风险成员的遗传状态。相反，当在检测已知受累的成员之前给高风险成员提供遗传学检测时，在一个高风险成员中未发现并不能排除其他成员有APC的可能。

对于高风险FAP者的结肠筛查始于10岁时，通常在这个年龄提供。对高风险轻FAP者的结肠筛查始于18-20岁，因此，应在大约18岁时提供。

父母通常想在开始筛选之前知道孩子的遗传状态，以避免没有遗传的孩子进行不必要的检查。应注意在检测前对孩子及父母的教育，及制定计划向父母及子女说明结果。尽管大多数孩子在症状前检测后没有显示明显的心理问题，Codori et al [2003]建议这些家庭获得长期的心理支持。

DNA库是DNA的储存库（通常从血液白细胞中提取），以备将来使用。因为检测方法和我们对、变异和疾病的理解可能会在将来得到提升，所以应考虑对受累个体的DNA进行储存。

遗传性肿瘤风险评估和咨询.对于通过或不通过进行肿瘤风险评估来鉴定高风险个体的医学、社会心理学和伦理道德的综合描述，见癌症遗传学风险评估和咨询–保健专业医生 (part of PDQ®, National Cancer Institute).

表面上新生的思考.当患疾病的父母双方均不具有检测到的或临床证据时，可能为新生或亲本体，如成员风险中所述。然而，也可以探索非医学解释，替代父本或母本（例如辅助生殖）和未公开的收养关系。

计划生育

  • 确定遗传风险的最佳时间和讨论产前检测的有效性是在怀孕之前。
  • 向受累或高风险的年轻人提供是合适的。（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）。

和胚胎植入前遗传学诊断

一旦在受累成员中检测出APC，就可以对高风险孕妇进行产前检测和胚胎植入前遗传学诊断[Rechitsky et al 2002, Davis et al 2006, Moutou et al 2007]。在相关问题中讨论的的标准，对高风险的无症状个体的检测也适用于产前检测。应当注意，在高风险胎儿中检测到APC并不能预测疾病发作的时间或严重程度。

关于使用产前检测，在医学专业人员和家庭内部可能存在认识的差异，特别是如果检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会考虑关于产前检测是父母做决定，但是这些问题的讨论是合适的。

 

信息来源

为了此病个体及其家庭的利益，GeneReviews员工挑选了以下疾病特定的和/或伞形支持组织和/或登记处。GeneReviews不为其他组织提供的信息负责。选择这些组织的标准，请点击获取详细信息。

  • Collaborative Group of the Americas on Inherited Colorectal Cancer (CGA)
  • Familial Adenomatous Polyposis Foundation
    P.O. Box 2005
    Park City UT 84060
    Phone:334-740-8657
    Email:info@fapfoundation.org
  • Hereditary Colon Cancer Takes Guts
  • My46 Trait Profile
  • National Cancer Institute (NCI)
    6116 Executive Boulevard
    Suite 300
    Bethesda MD 20892-8322
    Phone:800-422-6237 (toll-free)
    Email:cancergovstaff@mail.nih.gov
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • American Cancer Society (ACS)
    1599 Clifton Road Northeast
    Atlanta GA 30329-4251
    Phone:800-227-2345 (toll-free 24/7); 866-228-4327 (toll-free 24/7 TTY)
  • C3: Colorectal Cancer Coalition
    1414 Prince Street
    Suite 204
    Alexandria VA 22314
    Phone: 877-427-2111 (toll-free); 703-548-1225
    Fax:202-315-3871
    Email:info@fightcolorectalcancer.org
  • Colon Cancer Alliance (CCA)
    1200 G Street Northwest
    Suite 800
    Washington DC 20005
    Phone: 877-422-2030 (Toll-free Helpline); 202-434-8980
    Fax: 866-304-9075 (toll-free)
  • Desmoid Tumor Research Foundation (DTRF)
    P.O. Box 273
    Suffern NY 10901
    Email:marlene@dtrf.org
  • United Ostomy Associations of America, Inc. (UOAA)
    PO Box 66
    Fairview TN 37062-0066
    Phone: 800-826-0826 (toll-free)
    Email: info@uoaa.org
 

分子遗传学

在下面的分子生物学表和OMIM表内的信息可能与GeneReview中其他部分的信息不一致；表格里可能包含更新的信息 —ED.

表 A.

APC相关性息肉病: 和数据库

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定位蛋白特定座HGMD
APC5q22 ​.2Adenomatous polyposis coli proteinAPC @ ZAC-GGM
Colon cancer gene variant databases: Adenomatous Polyposis Coli (APC)		APC
 

数据从以下标准参考文献中整理：来自HGNC的; 位置、位置名称、、基团互补群信息来自OMIM；蛋白信息来自UniProt。再次提供了超链接相关数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请点击此处。

表 B.

APC相关性息肉病OMIM词条 (在OMIM查看所有)

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175100FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS 1; FAP1
611731APC GENE; APC

结构.APC在多个和非中是可变的;初级转录物NM_000038.5有15个编码，编码2843个氨基酸并产生311.8-kd蛋白。最后一个编码很大，包含超过四分之三的。关于和蛋白质信息的详细概述，见表A，。

.在有APC相关性息肉病的家族中发现了至少700种[Béroud et al 2000]。几乎总是引起APC蛋白的过早截短，通常通过单个氨基酸替换或移码。尽管已经发现散布在整个中，但它们主要位于的5'端。最常见的APC c.3927_3931delAAAGA. (更多信息见表A)。

表 3.

选取的APC

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DNA核苷酸改变预测的蛋白质改变参考序列 
c.3927_3931delAAAGAp.Glu1309AspfsTer4NM_000038 ​.5
NP_000029 ​.2
 

关于变异分类的说明：表中所列的变异由作者提供，GeneReviews的员工没有独立验证变异的分类。

 

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类组变异学会的标准命名惯例(www​.hgvs.org)。有关命名的解释，见快速参考。

正常的.APC蛋白已定位于人类上皮细胞的细胞核和膜/细胞骨架[Neufeld & White 1997]。它还显示出同源二聚化[Joslyn et al 1993]，并结合其它蛋白质，包括GSK3b[Rubinfeld et al 1996]，β-连环蛋白[Rubinfeld et al 1993, Su et al 1993]，γ-连环蛋白[Hülsken et al 1994, Rubinfeld et al 1995]，微管蛋白[Munemitsu et al 1994, Smith et al 1994]，EB1[Su et al 1995]和hDLG（一种果蝇盘大肿瘤抑制蛋白的同源物） [Matsumine et al 1996]。APC蛋白产物是肿瘤抑制因子。APC蛋白与糖原合酶激酶3b（GSK-3b）形成复合物[Rubinfeld et al 1996]；此复合物功能为胞浆β-连环蛋白的靶向磷酸化和随后泛素介导的蛋白酶体破坏。β-连环蛋白是参与细胞粘附和细胞内信号转导的蛋白质[Korinek et al 1997, Morin et al 1997, Nakamura 1997, Peifer 1997, Rubinfeld et al 1997]。正常APC蛋白的存在似乎阻止胞质β-连环蛋白的积累并维持正常凋亡，并且还可能通过其调节β-连环蛋白而减少细胞增殖。该途径通常涉及Wingless-Wnt信号通路，其参与数种已知的细胞生长功能 [Krausova & Korinek 2014]。

APC蛋白已显示在有丝分裂期间在着丝粒上累积，有助于动力学-微管粘连，并且在小鼠胚胎干细胞中的中起作用[Fodde et al 2001, Kaplan et al 2001]。APC蛋白可能在不稳定性中起作用，通常在APC功能丧失时观察到其存在。

APC蛋白的其他可能作用包括：调节结肠隐窝的细胞迁移，与E-钙粘蛋白结合的细胞粘附，与GSK3b结合来调节细胞极性，以及与微管束结合相关的其它功能[Näthke et al 1996, Barth et al 1997, Etienne-Manneville & Hall 2003]。Goss & Groden [2000]提供了一篇APC蛋白功能的优秀综述。

异常的.APC的最常导致截短的蛋白质产物。实验已将正常全长APC蛋白定位于人类上皮细胞的膜/细胞骨架和核级分，但表明仅含有突变APC的结肠癌细胞在核级分中未显示截短APC蛋白[Neufeld & White 1997]。

APC产生异常（通常截短的）蛋白质，其不再结合GSK-3b，并且不靶向破坏β-连环蛋白，导致高水平的游离胞质β-连环蛋白。游离β-连环蛋白迁移到细胞核，结合Tcf-4或Lef-1（T细胞因子 - 淋巴增强因子），并且可激活表达如癌c-Myc和细胞周期蛋白D1 [Chung 2000]。APC的所有靶标都尚未知，但可能包括增加增殖或减少凋亡。因为APC在细胞迁移中可能发挥重要作用，异常APC蛋白还可能破坏结肠隐窝中的正常细胞定位。此外，APC可能导致结肠癌中的不稳定性[Fodde et al 2001]。

 

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推荐阅读

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  2. Olschwang S. Familial adenomatous polyposis (FAP). Atlas of Genetics and Cytogenetics Oncology and Haematology. Available online. 1998.
 

Chapter

作者履历

Dennis J Ahnen, MD (2017-至今)
Randall W Burt, MD; Huntsman Cancer Institute (1998-2017)
Kory W Jasperson, MS (2008-至今)
Swati G Patel, MD, MS (2017-至今)
Cindy Solomon, MS; Myriad Genetic Laboratories (1998-2008)

修订沿革

  • 2 February 2017 (sw) 全面更新实时发布
  • 27 March 2014 (me) 全面更新实时发布
  • 27 October 2011 (me) 全面更新实时发布
  • 24 July 2008 (me)全面更新实时发布
  • 21 October 2005 (me) 全面更新发布至网络
  • 20 September 2004 (chs) 修订：新临床方法
  • 27 May 2004 (chs) 修订：-增加遗传性肿瘤分段
  • 15 March 2004 (me) 全面更新发布至网络
  • 23 June 2003 (cd) 修订：术语
  • 18 January 2002 (me) 全面更新发布至网络
  • 18 December 1998 (pb) 综述实时发布
  • 11 September 1998 (ch) 首稿