临床特征   Noonan综合征伴多发痣 (NSML) 主要特征包括痣、肥厚性心肌病、身材矮小、胸肌畸形和 变形的面部（包括眼间距宽和上睑下垂）的疾病。多发性痣表现为分散的扁平黑褐色斑块，主要位于面部、颈部和躯干上部，黏膜不受影响。一般来说，痣要到 4 到 5 岁才会出现，但到了青春期会增加到数千。一些患有 NSML 的人不会出现痣。大约 85% 的受累患者有心脏缺陷，包括肥厚型心肌病 (HCM)（通常出现在婴儿期，有时是渐进性的）和肺动脉瓣狭窄。不到 50% 的受影响人会出现导致身材矮小的生长迟缓，尽管大多数受影响的人的身高低于同年龄的 25%。大约 20% 的感音神经性听力缺陷并不明显。大约 30% 的 NSML 患者出现智力障碍，通常是轻度的。
诊断/测试  NSML 的诊断依据临床表现， 如果临床表现不充分，则通过分子遗传学检测鉴定其中一个四个基因（PTPN11、RAF1、BRAF 和 MAP2K1）中的一个 杂合的 致病性变异。可能存在至少一个基因突变。
管理  对症治疗：心血管异常和隐睾症的治疗与一般人群相同。听力损失的治疗包括助听器、参加针对听力受损者的教育计划以及考虑植入人工耳蜗。发育障碍通过早期干预计划和个性化教育策略进行管理。

预防继发性并发症：对于肥厚型心肌病患者，可能会减少某些体力活动，以降低心源性猝死的风险。

监测：任何异常，尤其是心血管异常，都可能需要定期随访和终身监测。对于听力损失，建议由熟悉遗传性听力障碍的医生每年进行两次检查并重复测听以确认听力损失的进展。对儿童和青少年的发育进展和生长进行常规监测。

要避免的药物/情况：对于肥厚型心肌病患者，必须非常谨慎地使用生长激素进行治疗，以避免加重心脏病。

妊娠管理：患有肥厚型心肌病或瓣膜功能障碍的女性在妊娠期间可能有发生或加重心力衰竭的风险；应监测这些妇女的心脏状况，尤其是在妊娠中期和晚期。

遗传咨询  NSML 以常染色体显性遗传方式遗传。患有 NSML 的先证者可能因新发致病性变异而患有该疾病；由 de novo 致病性变异引起的病例比例未知。 NSML 个体的每个孩子都有 50% 的机会遗传致病性变异。如果已知受累的家庭成员的致病性变异，则可以对高危妊娠进行产前诊断。

提示性发现

具有以下一项或多项主要特征的个体应怀疑Noonan 综合征伴有多发痣(NSML)：

•      痣
•      心脏异常，尤其是肥厚型心肌病
•      生长不良/身材矮小
•      胸廓畸形
•      畸形的面部特征，包括宽间距的眼睛和上睑下垂

NSML 中经常出现的其他特性：

•      不同程度的认知缺陷
•      感音神经性听力损失
•      隐睾症
•      骨骼异常
•      咖啡牛奶斑

建立诊断

Noonan 综合征伴多发性痣的诊断是在临床上在具有以下临床表现的先证者中建立的，如果临床表现不充分，则通过分子遗传学检测鉴定出在四种基因之一（PTPN11、RAF1 , BRAF 和 MAP2K1) 的杂合的 致病性变异(见 Table 1)。

临床发现

• 多个痣加上其他两个主要特征；或者
• 在没有痣的情况下，其他三个主要特征加上 NSML 的一级亲属 [Sarkozy et al 2008]

分子遗传学检测方法可以包括单基因检测和使用multigene panel:

•  一个multigene panel包括PTPN11、AF1、MAP2K1 和其他可能的基因（见Differential Diagnosis(1) 基因组和诊断敏感性基因组中用于每个诊断的基因可能因实验室而异(2) 一些多基因组合可能包括与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组合最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时限制意义不确定变异和无法解释表型的病理变异的出现(3) 在一些实验室中，panel 选项可能包括一个定制的实验室设计的外显子组分析/或由临床医生定制的表型外显子组(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

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• 根据最有可能识别致病性变异的顺序，进行包括PTPN11、RAF1、BRAF 和 MAP2K1的系列单基因检测。虽然可以考虑基因deletion/duplication analysis，但变异检测频率未知，预计极低。

临床表现

男性比女性更容易受累的而患Noonan 综合征伴多痣（NSML）  [Voron et al 1976]，这可能是由于偏差或受影响的男性胎儿优先存活的结果，正如 Noonan syndrome (NS) 所建议的那样 [Tartaglia et al 2004a].

皮肤科。多发性痣表现为分散的扁平黑褐色斑块，主要位于面部、颈部和躯干上部，黏膜不受影响。一般来说，痣直到四到五岁才会出现，但到了青春期会增加到数千个[Coppin & Temple 1997]。一些患有 NSML 的人不会出现痣。

在多达 70%-80% 的 受累的个体中也观察到咖啡牛奶斑 [Digilio et al 2006]，通常在出现雀斑之前。

有报道皮肤高弹性。

心血管。大约 85% 的受累的个体有心脏缺陷，这与在 NS 中观察到的相似，但频率不同 [Limongelli et al 2007].

多达 70% 的心脏缺陷患者可检测到肥厚型心肌病（NS 患者为 25%）。它最常出现在婴儿期，并且可能是进展的。

大约 25% 的受累的个体出现肺动脉瓣狭窄。在少数 NSML 患者中也观察到主动脉瓣和二尖瓣异常。

除了通常与肥厚型心肌病相关的心电图异常外，还包括传导缺陷（23%）。

面部特征。畸形的面部特征与 Noonan 综合征中所见的特征相似，但通常较为轻微[Digilio et al 2006]。特征包括倒三角形的脸、下倾的睑裂、低位的后旋耳朵、加厚的螺旋和宽阔的眼睛。颈部可能较短，颈部皮肤过多，后发际线较低。

听力。大约 20% 的 NSML 患者存在感音神经性听力缺陷。关于听力受损程度较轻的人的耳聋进展的信息很少。

生长。出生体重通常是正常的，但可能高于 97%。注意到不到 50% 的受累的个体生长迟缓导致身材矮小，大多数人的身高低于年龄的 25%。成人身高和对生长激素治疗的反应等问题尚未在这种疾病中进行研究。

精神运动发育。大约 30% 的 NSML 患者出现智力障碍，通常是轻度的。没有关于这些儿童通常发现的缺陷的具体信息。

泌尿生殖系统。约三分之一的受累的男性存在单侧或双侧隐睾。很少观察到其他异常，包括尿道下裂、尿路缺陷和卵巢异常。

基因型-表型相关性

在导致 NSML 的 PTPN11 致病性变异中没有观察到明确的 genotype-phenotype correlations。

在 NSML 中观察到的两种 RAF1 致病变异（见Table 3）位于与肥厚型心肌病密切相关的突变热点中 [Pandit et al 2007]。值得注意的是， p.Ser257Leu 致病性变异与NS 和 NSML 相关[Pandit et al 2007].

除了两个人的 NSML 之外，三分之一的 NS 和 RAF1 致病性变异患者有其他发现，包括多发性痣、雀斑和/或咖啡牛奶斑，这表明与这些致病性变异相关的皮肤病变色素沉着的易感性.

Koudova et al [2009]报道了一名 NSML 和正常智力的人在 BRAF 中有一个新的序列变化，进一步说明由 BRAF 致病变异引起的表型谱比以前假设的更广泛，并不总是包括智力障碍。

命名法

Noonan 综合征伴多发痣 (NSML) 在较早的医学文献中被称为心肌病性雀斑样痣病。

直到最近，NSML 被称为 LEOPARD 综合征，但由于一些有受累的孩子的家庭认为该词具有冒犯性，因此该名称正在逐步淘汰。

外显率

NSML 的外显率很难确定，因为偏差和可变的表现度，通常具有微妙的表型特征。受影响的成年人只有在更明显受累的婴儿出生后才能被诊断出来。

患病率

NSML 的人群患病率尚不清楚。

发生在 Noonan 综合征伴多发痣、Noonan 综合征和心面皮肤综合征的基因的胚系致病变异个体中的表型重叠强调了这些疾病（以前定义为不同的临床实体）构成了一个表型连续体，但突出了基于表型的管理的有用性。

PTPN11

Noonan syndrome（NS）（身材矮小、先天的心脏缺陷、宽颈或蹼状颈、胸肌畸形、不同程度的发育迟缓、隐睾症和特征性面容）是一种 常染色体显性遗传 疾病，具有多种表现。它显示出与 NSML 的显重叠，但受累的个体不太可能出现大量色素沉着病变、雀斑和咖啡牛奶斑块或耳聋。大约 50% 的 NS 患者报告了 PTPN11 外显子 2-14 的致病性变异。这些报告证实 NSML 和 NS 是等位基因疾病，但特定的 genotype-phenotype correlations与 PTPN11 中的某些致病变异存在，导致在 NSML 中观察到的色素变化和 HCM 的更高患病率。 NS 具有遗传异质性，在 KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF 和 RIT1 中也发现了致病变异（<20% 的病例）。

Noonan 样/多发性巨细胞病变综合征 (NL/MGCLS) 的特征是 NS 的一些主要特征与骨和软组织的巨细胞病变（cherubism）相关。 PTPN11 致病性变异已在 家族性和单发的（即家庭中的一次发生）病例中进行了描述。

Sarkozy et al [2004] 报道了一名女性，其早期表型是典型的 NS，但随着时间的推移，她出现了 NSML 的听力损失和雀斑特征。因此，NL/MGCLS 可能是过于有限和不准确的术语；多种 PTPN11 致病变异，其中一些编程 NS 的表型和其他的 NSML 表型，也可能编程巨细胞病变的发展。

总体而言，已在患有 NS、NSML 或心面皮肤综合征 (CFCS) 的个体中观察到 NL/MGCLS 相关的 PTPN11 致病变异，包括在没有任何骨参与的情况的家庭。因此，发生巨细胞增殖可能需要额外的遗传因素。与这一观点一致，该性状在遗传上是异质的，有记录的胚系致病变异会影​​响编码参与 RAS-MAPK 信号通路的传感器的其他 NS/CFCS 相关基因 [Beneteau et al 2009, Hanna et al 2009, Neumann et al 2009].

在没有任何其他 NSML 或 Noonan 综合征发现的情况下，作为单个肿瘤发生的散发性肿瘤（包括白血病和实体瘤）通常在 PTPN11 中含有胚系中不存在的体细胞致病变异；因此，这些肿瘤的易感性是不可遗传的。有关更多详细信息，请参阅Molecular Genetics、PTPN11 癌症和良性肿瘤。

RAF1

Noonan syndrome(NS) 也与 RAF1 胚系致病变异有关，患病率在 5% 和 15% 之间[Pandit et al 2007, Razzaque et al 2007]。 NS 或 NSML 的 RAF1 致病变异影响蛋白质三个区域的残基聚集：

•     N端共有14-3-3识别序列（残基256至261；见Table 3）或 外显子3中的相邻残基。该区域内的氨基酸取代约占所有RAF1致病变异的70%。
•     Asp486 和 Thr491 是由 外显子13 编码的激酶结构域激活区段内的残基；这些氨基酸的改变约占 RAF1 致病变异的 15%。
•     外显子16中两个相邻残基（Ser612和Leu613；见Table 3)）的致病变异占RAF1致病变异的15%。这两个残基位于 Ser621 附近的 C 末端，Ser621 是一个磷酸化的残基，对于调节 RAF1 的催化活化很重要。

很大一部分 (70%-90%) 患有 NS 和 RAF1 致病性变异的人患有肥厚性心肌病 (HCM)，这显着高于在一般 NS 人群中观察到的 20% 的 HCM。此外，这种基因型-表型相关性似乎是结构域特异性的，因为 HCM 似乎与影响编码 N 端 14-3-3 共有位点或 C 端的区域的致病变异有关。

在没有任何其他 NSML 或 Noonan 综合征发现的情况下，作为单个肿瘤出现的散发性实体瘤通常在 RAF1 中含有胚系中不存在的体细胞致病变异；因此，这些肿瘤的易感性是不可遗传的。有关更多详细信息，请参阅分子遗传学、RAF1 癌症和良性肿瘤。

BRAF

Cardiofaciocutaneous syndrome(CFCS). MAPK 通路中四个基因（BRAF、KRAS、MAP2K1 和 MAP2K2）的致病性变异已在 CFCS 个体中得到证实[Niihori et al 2006, Rodriguez-Viciana et al 2006]。 BRAF 在 50%-75% 的 CFCS 患者中发生突变 [Niihori et al 2006, Rodriguez-Viciana et al 2006, Sarkozy et al 2009].

CFCS 和 NSML 有相似的心脏表现；然而，在 CFCS 中，智力障碍通常更严重，结构性中枢神经系统异常的可能性更高；更复杂的皮肤病理学;以及更严重和持久的胃肠道问题。在 CFCS 中，面部外观往往更粗糙；长头畸形和眉毛缺失更常见；蓝眼睛不太常见。

对具有 BRAF致病性变异的 CFCS 患者的临床特征进行分析，表明其具有广泛的表型变异性，但均表现出典型的变形的面容、心脏缺陷以及皮肤和骨骼异常。在大多数情况下观察到的中度至重度智力障碍通常与癫痫发作或肌张力减退有关。色素变化包括牛奶咖啡斑、痣和雀斑是常见的 [Niihori et al 2006, Rodriguez-Viciana et al 2006, Sarkozy et al 2009].

Noonan syndrome(NS).BRAF 在 NS 中很少发生突变（约 2% 的受累的个体） [Sarkozy et al 2009]。在 NS 中观察到的 BRAF 致病变异在很大程度上与在 CFCS 中发生的那些不重叠，表明 基因型-表型相关。

在没有任何其他 NSML 发现的情况下，作为单个肿瘤发生的散发性实体瘤通常不存在BRAF胚系致病变异；因此，这些肿瘤的易感性是不可遗传的。有关详细信息，请参阅 Molecular Genetics、BRAF 癌症和良性肿瘤。

MAP2K1

Cardiofaciocutaneous syndrome(CFCS)。已在 CFCS 患者中报告了 MAP2K1 的致病性变异[Rodriguez-Viciana et al 2006, Nava et al 2007, Dentici et al 2009]。 MAP2K1 在大约 10%-15% 的 CFCS 患者中发生突变 [Dentici et al 2009]。

具有 MAP2K1 致病性变异的 CFCS 患者的临床特征属于“经典”CFCS 表型，特别是关于 变形的特征、身材矮小、外胚层发现和认知缺陷的存在 [Rodriguez-Viciana et al 2006, Nava et al 2007, Dentici et al 2009].

Noonan syndrome(NS).MAP2K1 在 NS 中很少发生突变[Nava et al 2007, Chen et al 2014]。三个受累的个体具有以前未在 CFCS 中报道的致病性错义变异 (p.Asp67Asn)，表明基因型-表型相关。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有努南综合征伴多发性痣(NSML) 的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 完整的身体和神经系统检查
  
• Witt et al [1986]绘制Noonan syndrome生长参数图 （NSML 的特定生长图尚无）
  
• 通过超声心动图和心电图进行心脏评估
  
• 眼科评估
  
• 听力评估，包括使用适合年龄的测试（例如 ABR 测试、听觉稳态反应 [ASSR] 测试、纯音测听）对听觉敏锐度进行全面评估
  
• 肾脏超声检查；如果发现尿路异常，则进行尿液分析
  
• 脊柱和胸腔的临床和影像学评估
  
• 如果存在神经系统症状，则进行脑和颈椎 MRI 检查
  
• 多系统发育评估
  
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师      
  

治疗表型

心血管异常和隐睾症的治疗通常与普通人群相同。

听力损失的治疗可能包括以下内容：

•     佩戴合适的助听器
  
•     参加适当的听力障碍教育计划
•     考虑植入人工耳蜗，这是重度耳聋患者的一种有前途的康复选择
•     认识到，与许多临床病症不同，重度至重度先天的耳聋的管理和治疗主要涉及社会福利和教育系统，而不是医疗保健系统 [Smith et al 2005]
  

任何发育障碍都应通过早期干预计划和个性化教育策略来解决。

男性隐睾症的治疗通常与普通人群相同。

预防继发性并发症

对于肥厚型心肌病患者，可能会减少某些身体活动，以降低心源性猝死的风险。

对于在婴儿期被诊断出的个体，早期干预可能会减缓智力和发育障碍的进展。

监测

如果在任何系统中发现异常，应计划定期随访并可能需要终身监测，尤其是心血管异常。

对于听力损失，建议由熟悉遗传性听力障碍的医生每年进行两次检查并重复测听以确认听力损失的程度。

根据常规儿科护理对智力和发育障碍进行监测尤为重要，因为这些问题在 NSML 患者中的患病率较高。

由于受累的儿童生长不良的患病率较高，因此按照常规儿科护理对生长延迟进行监测很重要。

要避免的药物/情况

对于肥厚型心肌病患者，必须非常谨慎地使用生长激素进行治疗，以避免加重心脏病。

评估有风险的亲属

对有风险的亲属进行评估是适当的，以便尽早确定那些将从开始治疗和预防措施中受益的人。

•     如果已知该家族中的PTPN11、RAF1、BRAF或MAP2K 致病性变异，分子遗传学检测可用于明确高危亲属的遗传状况。
  
•     如果家族中的致病性变异未知，彻底的体格检查，特别注意 NSML 的特征，可能会明确高危亲属的疾病状态。
  

有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅 Genetic Counseling。

怀孕管理

对于受累的妇女，应在怀孕期间监测心脏状况。那些患有肥厚型心肌病或瓣膜功能障碍的人在怀孕期间可能有发生或加重心力衰竭的风险，尤其是在妊娠中期和晚期。

正在研究的疗法

搜索美国的Clinical Trials.gov 和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传方式

Noonan 综合征伴多发痣 (NSML) 以 常染色体显性遗传方式遗传

家庭成员的风险

先证者的父母

•     一些被诊断患有 NSML 的人有一个受累的父母。
•     先证者NSML 可能因de novo PTPN11、RAF1、BRAF 或 MAP2K1 致病性变异而导致疾病。
•     如果在先证者中发现的致病性变异不能在父母任何一方的 DNA 中检测到，两种可能的解释是父母中的 胚系嵌合或先证者中的de novo致病性变异。尽管没有种系嵌合体的报道，但仍有可能。
•     对有明显de novo 致病性变异的 先证者的父母的评估建议包括彻底的体格检查，特别注意 NSML 的特征。
•     由于未能识别家庭成员的疾病，一些被诊断患有 NSML 的个体的家族史可能看起来是阴性的。因此，除非对先证者的父母进行适当的评估和分子遗传学检测，否则无法确认明显的阴性家族史。

注意：如果父母是第一次发生致病性变异的个体，她/他可能具有 体细胞嵌合致病性变异，并且可能是轻度/最少受累的.

先证者的同胞

•     先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。
•     如果先证者的父母是受累的，同胞的风险是 50%。
•     当父母在临床上不受影响时，先证者同胞的风险似乎很低。
•     如果在先证者中发现的 PTPN11、RAF1、BRAF 或 MAP2K1 致病性变异在父母任何一方的 DNA 中都无法检测到，则同胞的风险较低但高于一般人群，因为有可能胚系嵌合。

先证者的后代。 NSML 个体的每个孩子都有 50% 的机会遗传致病性变异。

先证者的其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母 受累的，他或她的家庭成员可能处于风险之中。

相关遗传咨询问题

有关评估有风险的亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅Evaluation of Relatives at Risk。

具有明显de novo 致病性变异的家族的注意事项。当 NSML 先证者的父母都没有致病性变异时，PTPN11、RAF1、BRAF 或 MAP2K1 致病性变异很可能是新发出现的。然而，也可以探索可能的非医学解释，包括非生物学父亲或母亲（例如，辅助生殖）或未公开的收养。

家庭计划

•     确定遗传风险和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
•     为受累的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存受累的个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

一旦在受累的家庭成员中鉴定出 PTPN11、RAF1、BRAF 或 MAP2K1 致病性变异，就可以进行产前检测以发现妊娠风险增加和植入前遗传诊断

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致谢

这项工作资助来源：the National Institutes of Health (HL071207) to BDG; and Telethon-Italy (GGP13107), Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC, IG13360) and Ministry of Health (RF-2011-02349938) to MT.

• 2015 年 5 月 14 日（我）实时发布全面更新
  
• 2010 年 11 月 16 日（我）实时发布全面更新
  
• 2007 年 11 月 30 日（我）评论发布
• 2007 年 11 月 13 日 (bdg) 原稿提交