【初稿】 胰腺炎综述

Pancreatitis Overview

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翻译者：弓孟春,刘爽

Initial Posting: 2017-08-29 10:50:38; Last Update: 2017-08-29 10:50:38.

概览

临床特点.

胰腺炎是胰腺的炎症，其从急性（突然发作；持续时间小于6个月）到复发性急性（1次以上急性胰腺炎发作）到慢性（持续时间大于 6个月）进展，症状的范围和病程因人而异。

  • 家族性胰腺炎定义为出于各种原因、在家族的内发生率大于偶然概率的胰腺炎，可以是非遗传性或遗传性的，后者包括 常染色体显性 遗传性胰腺炎和以胰腺炎或胰腺功能不全为主要特征的胰腺炎综合征。大多数 胰腺炎似乎具有复杂的、多基因的或-环境的病因，在影响胰蛋白酶调节的基因中带有可变数目的 致病变异，包括CASR，CTRC和CLDN2。
  • 遗传性胰腺炎（HP）定义为在一个家族中两个及以上世代中出现两个或以上受影响个体 (即, 常染色体显性遗传模式) 或与 PRSS1基因的致病 变异相关的胰腺炎。遗传性胰腺炎的 包括对急性胰腺炎的易感性增加，在部分 受影响的 个体可见慢性炎症、纤维化和慢性疼痛并发症。PRSS1中的杂合致病变异见于60％-100％的遗传性胰腺炎家系中，并且在大多数具有多个世代胰腺炎史的大型家系中可见此变异;SPINK1基因或CFTR基因的 双等位基因 致病变异导致 的胰腺炎. 胰腺炎作为症状之一的综合征包括：皮尔森骨髓胰腺综合征，CEL青少年发病的成人型糖尿病（CEL-MODY）和Johanson-Blizzard综合征。Shwachman-Diamond综合征是一种常染色体隐性遗传病，包括胰腺外分泌功能不全以及其他特征。
  • 特发性 胰腺炎是在病因未明的家系中单次发生的胰腺炎。

诊断/检测.

明确遗传性胰腺炎的诊断和病因有赖于病史、家族史和/或 分子遗传检测（可以是单 测试或多基因面板测试。尽管可以考虑包括PRSS1以及SPINK1、CFTR和CTRC在内的多基因面板，但是应当注意以下两点：(1) 在后三个基因种存在  致病变异不足以引起胰腺炎； (2) 许多临床 意义未明 变量可能被识别。

遗传咨询.

遗传性胰腺炎可以作为罕见遗传综合征的一部分或作为 表现。 家庭成员的受影响风险取决于潜在的病因。与作为孤立表现的胰腺炎风险增加相关的致病性变异可能以 常染色体显性、常染色体隐性  或多 方式遗传; 此类致病变异可以分为引起疾病、赋予易感性或调节疾病三类。

疾病管理.

临床表现的治疗: 遗传性胰腺炎的管理目前与非遗传性胰腺炎的管理类似。 急性胰腺炎的治疗重点通常是疼痛管理以及停止吸烟和酒精使用以延缓疾病进展的速度，同时降低并发症（包括胰腺癌）的可能性。慢性胰腺炎的治疗重点是通过控 制胰腺疼痛、消化不良和糖尿病改善生活质量。全胰腺胰腺切除术与胰岛自体移植（TPIAT）只应作为管理具有严重胰腺炎症状之患者的终极手段。

预防原发表现: 预防遗传性胰腺炎（无论何种遗传原因）原发表现的能力有限。

以下建议（从幼儿期开始）对患有遗传性胰腺炎（或有风险）的个体预防急性胰腺炎的发作有所帮助：低脂肪饮食、少量多餐、充分水化，使用抗氧化剂以及戒烟戒酒。

应当避免的药剂/情况: 酒精和烟草、脱水、生理和情绪压力

高危亲属的评估: 推荐为有PRSS1相关遗传性胰腺炎高危的亲属提供家系特异性  致病变异的 ，以便进行早期诊断，预防以及症状管理。

定义

胰腺炎 是胰腺的炎症，其从急性（突然发作；持续时间小于6个月）到复发性急性（1次以上急性胰腺炎发作）到慢性（持续时间大于 6个月）进展，症状的范围和病程因人而异。

急性胰腺炎  在符合两个下述表现时可被诊断 [Banks et al 2006]:

急性胰腺炎的表现可以从持续一至三天的模糊腹痛到持续数天至数周的严重腹痛、全身性炎症和多器官衰竭，甚至可能需要在重症监护病房进行住院治疗。

持续的损伤会加重纤维化，并使临床表现从急性胰腺炎进展为慢性胰腺炎。

慢性胰腺炎 是持续的胰腺炎性疾病，其特征在于不可逆的形态学改变，通常引起疼痛和/或永久性功能丧失 [Etemad & Whitcomb 2001]. 慢性胰腺炎是指引起持续6个月以上的胰腺炎症的各种病症的综合征，其不可逆的胰腺变化可通过以下方式记录：

  • 腹部成像（炎症块；胰腺实质和导管钙化；假性囊肿）
  • 功能研究（胰腺外分泌功能不全、食物消化不良；胰腺内分泌功能不全、糖尿病、胰岛破坏[3c型])
  •  组织学变化（萎缩，纤维化和/或硬化）

慢性胰腺炎通常表现为从轻度至严重的间歇性或持续性腹痛，可进展为胰腺外分泌功能不全，导致消化不良和/或胰腺内分泌功能不全（葡萄糖不耐受进展为3c型糖尿病）。

疼痛是慢性胰腺炎患者的首要主诉，起源于腹部对胰腺损伤的反应。疼痛的特征、频率和严重程度由于多种原因而高度可变。随着疾病的进展，疼痛可能会转化为持续的神经性疼痛，即使通过脊髓阻滞或全胰腺切除术等重大干预也不能控制疼痛。

胰腺癌的风险在长期患有胰腺慢性炎症的患者50岁后增加。遗传性胰腺炎患者患胰腺癌风险高，因为在他们身上慢性胰腺炎的发作比  散发 形式的慢性胰腺炎早20-30年。早期研究估计一生中患胰腺癌的风险接近40％，但这是在高吸烟率的人群中得到的结果。对于非吸烟者，一生种患胰腺癌的风险可能低于20％ [Rebours et al 2008, Rebours et al 2009].

家族性胰腺炎 被定义为：基于给定的家族规模和限定群体内胰腺炎的发生率，由于任何原因在家族中发病率高于单独偶然预期发生率的胰腺炎。家族性胰腺炎可具有遗传性和/或非遗传性病因; 因此， 胰腺炎包括 常染色体显性  遗传性胰腺炎 (可能具有或没有 PRSS1致病变异) 以及以胰腺炎或胰腺功能不全为特征的胰腺炎综合征。

遗传性胰腺炎 (HP) 定义为在一个家族中两个及以上世代中出现两个或以上受影响个体 (即, 染色体显性 遗传模式 ) 或 具有已知 致病变异的胰腺炎。 [Whitcomb & Lowe 2010].

特发性 胰腺炎。 没有胰腺炎家族史的个体被称为 单发病例 (即，家族中只出现一次胰腺炎). 单发病例中的胰腺炎可能是出于环境、代谢或遗传原因(例如, 常染色体隐性 遗传)。如果在单发病例中没有找到病因，这种胰腺炎就被认为是特发性散发性胰腺炎。 

遗传性胰腺炎的病因

遗传性胰腺炎（HP）是一种胰腺反复损伤的疾病，最常由胰蛋白酶这一胰腺消化酶活化主调节物的调节异常引起。在HP中，炎症由胰腺损伤引发，这一损伤则继发于影响胰蛋白酶调节之基因的 致病变异  [Whitcomb & Ulrich 1999, Yadav & Whitcomb 2010].

在 腺泡细胞应激条件（例如过度刺激、胞内高钙血症等）下，细胞内胰蛋白酶原可能转化为胰蛋白酶， 胰蛋白酶又激活其它消化酶，引起损伤。损伤释放免疫系统激活分子，引起初始急性炎症反应，然后募集组织巨噬细胞和活化的胰腺星状细胞。 反复损伤导致由胰腺星状细胞介导的慢性胰腺炎和纤维化。

遗传性胰腺炎的 是对急性胰腺炎的易感性增加，其中慢性胰腺炎（包括胰腺纤维化、慢性疼痛、消化不良和糖尿病[3c型]）的次要特征发生在至少50％的病历中出现。胰腺癌风险也增加; 非吸烟者和没有深厚胰腺癌史的家族在一生中患胰腺癌的风险小于20％。

致病变异与遗传性胰腺炎相关的基因

PRSS1. PRSS1的 杂合 致病变异 可导致 常染色体显性 遗传的胰腺炎，见于60％-100％的遗传性胰腺炎家系中。 [LaRusch & Whitcomb 2011] (参见 PRSS1-Related Hereditary Pancreatitis).

尽管PRSS1相关的遗传性胰腺炎和非PRSS1相关的遗传性胰腺炎在临床表现上没有显着差异，非PRSS1相关的遗传性胰腺炎的典型发病年龄晚于PRSS1相关的遗传性胰腺炎（通常10年左右）。

 PRSS1编码胰蛋白酶-1（阳离子胰蛋白酶原），这是一种主要的胰腺消化酶，也催化其他胰腺酶原的激活过程（通常发生于肠道）。引发遗传性胰腺炎的PRSS1致病变异通常导致胰蛋白酶过早激活或抵抗降解。注意，PRSS1的 （导致胰蛋白酶基线水平增加50％或更多）也会引起遗传性胰腺炎，但是此类变异并非总是通过临床测试来确定，因而可能尚未被认识到 [Chen et al 2008; Masson et al 2008c; La Rusch et al 2012; Author, personal observation].

SPINK1. SPINK1致病基因编码Kazel 1型丝氨酸蛋白酶抑制剂，其致病突变可导致  常染色体隐性 胰腺炎。

在美国、欧洲和印度，含有containing SPINK1 p.Asn34Ser的高危型单倍型 (NM_003122.3:c.101A>G)常见 , 次要 等位基因频率 frequency 高达3％ 。

I在中国、日本和韩国，SPINK1剪接变异 (c.194+2T>C, 也被称为 IVS3+2T>C) 常见。

SPINK1 可作为由炎症（急性期蛋白）上调的胰蛋白酶抑制剂。由于SPINK1编码一种保护胰腺免受胰蛋白酶反复或持续激活影响的蛋白质，它并不是急性胰腺炎的典型易感 ，而是急性胰腺炎之后慢性胰腺炎的易感基因。目前还不清楚SPINK1 双等位基因 致病变异是否足以单独引起复发性急性或慢性胰腺炎，但是多个在 受影响的家族成员中发现SPINK1 双等位基因致病变异的家系已被记录。 (参见复杂基因型相关的SPINK1讨论。)

CFTR. CFTR的致病变异编码囊性纤维化跨膜传导蛋白，与复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎相关。 事实上，变异对胰腺的作用可以用来定义囊性纤维化，以及评估CFTR变异的严重程度。 CFTR是胰腺导管细胞分泌液体过程中最重要的分子。导管细胞的主要功能是分泌富含碳酸氢盐的流体，其将酶原从胰腺冲洗到十二指肠中。CFTR的功能障碍导致酶原在管道中潴留、激活，并且开始消化周围的胰腺组织，从而导致急性胰腺炎。

CFTR相关疾病的特征取决于两个CFTR等位基因的特定致病变异的功能性结果，以及修饰基因的变异和环境因素的影响。囊性纤维化 由两种严重致病变异引起。最近的数据表明，影响碳酸氢根电导同时维持氯化物电导的CFTR致病变异(例如, p.Arg75Gln (NM_000492.3:c.224G>A) 对胰腺具有重要影响，但对肺部的影响很小，因为CFTR是胰腺的碳酸氢根通道。 [Schneider et al 2011]. CFTR基因型的功能效应由最不严重的致病变异确定；因此，两个碳酸氢盐缺陷(Bicarbonate-defective, BD) 的变异 (CFTRBD / CFTRBD) 或一个BD和一个严重变异 (CFTRBD / CFTRsev)可导致单基因胰腺炎为主的病症。

包括胰腺炎或胰腺功能不全的综合征

几种基因的致病变异与几种罕见疾病相关，其中胰腺炎或胰腺功能不全是这些罕见疾病复杂的一部分[Durie 1996, Lerch et al 2006].

SBDS. Shwachman-Diamond 综合征 (SDS) 是一种罕见的双等位基因 SBDS 致病变异引起的常染色体隐性遗传病，表现为RNA功能受到影响。 临床特征包括身材矮小、骨骼异常、胰腺外分泌功能不全和血液功能障碍，导致多发性感染和骨髓性白血病的风险上升。 [Boocock et al 2003].

线粒体（mt）DNA缺失 . 皮尔森骨髓胰腺综合征是一种由线粒体DNA缺失导致的严重疾病，导致氧化磷酸化缺陷。临床特征涉及严重的输血依赖性巨红细胞性贫血、以慢性胰腺炎为特征的胰腺外分泌功能障碍以及肝、肾功能障碍 [Rötig et al 1990]。有时可见糖尿病和肾上腺功能障碍 [Hopewell et al 1990]. 幸存的儿童会出现Kearns-Sayre综合征(一种具有眼肌麻痹症状的脑肌病)、视网膜变性，共济失调和内分泌异常等症状[Becher et al 1999]。

CEL. 编码羧基酯脂肪酶的CEL基因中的致病变异和串联重复变异与CEL-青少年发病的成人型糖尿病 (CEL-MODY) (OMIM 609812)综合征中胰腺内、外分泌功能障碍和慢性胰腺炎相关。这种疾病表现为糖尿病、胰脂肪瘤病和外分泌功能障碍，而没有囊性纤维化中所见的严重营养不良表现。CEL-MODY遵循常染色体显性遗传模式[Raeder et al 2006]。这种疾病可以作为其他类型的糖尿病和胰腺功能障碍处理。

UBR1. Johanson-Blizzard 综合征 (OMIM 243800) 是一种常染色体隐性遗传病，包括先天性胰腺外分泌炎症及功能不全、多发性畸形（如鼻翼发育不良）以及智能障碍（常见）[Zenker et al 2005]。该疾病由UBR1（一个参与蛋白质合成的）中的双等位基因 致病变异引起，这一变异导致基因表达的丧失或无功能性的表达。

复杂多基因疾病

大多数具有胰腺炎但无单 (例, PRSS1, CFTR, 或 SPINK1) 相关风险的家系规模较小，具有二至四名受影响的个体。这些家系和单发病例（即在家族中只发生一次）越来越多地被发现具有复杂的多基因或-环境疾病，在影响胰蛋白酶调节的基因中具有可变数目的致病变异。

近年来，研究表明至少三分之一的复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎是由复杂的遗传机制引起的[Whitcomb, NAPS2 study 2014, unpublished]。尽管最常见的基因型是SPINK1 / CFTR复合变异，但是现今越来越多的常见、低风险变异被认为在胰腺疾病的发生中发挥重要作用。通用模式似乎是一个增加复发性胰蛋白酶激活风险的  (例如PRSS1, CFTR)变异加上保护胰腺免受活性胰蛋白酶或慢性炎症损害的基因（例如SPINK1）变异的组合。

在一些罕见的情况下，在具有明显常染色体显性遗传模式的家系中并没有发现 PRSS1致病变异。在其中一个这样的家系中，多种PRSS1，SPINK1和CFTR致病变异的不同组合在受影响的成员中被发现 [LaRusch et al 2012]。

确定复杂多疾 病中第二类基因效应的传统方法是计算一个优势比，它反映了某一变异在病人中的频率与该变异在人群中频率的比值。然而，为了使一种变异可作为一种疾病调节子 （例如加剧复发性胰蛋白酶活化的严重程度）被检测到，这一变异必须在人群中常见，以便使造成损害的致病变异和保护功能缺陷的致病变异的共同遗传也是常见 的。因此，这些变异的重要性和效果并不能通过优势比准确地反映，而是由疾病从复发性轻度损伤发展成终末期疾病的可能性反映。

变异可能具有疾病调节作用的其他基因包括以下几个。

CASR 基因编码钙传感受体（CASR），这种质膜受体可以感受胞外钙水平，并激活细胞内多种调节剂的功能。尽管CASR因为功能丧失型或功能获得型变异引起的“钙综合征”在甲状旁腺中被首次发现 [Pidasheva et al 2004], 目前已知这一受体实则遍布全身，被不同的细胞以不同的方式使用：

  • 功能丧失型CASR致病变异通常见于具有CFTR致病变异者的胰腺，提示未能检测胰腺导管中钙水平升高可触发CFTR通道开放和液体分泌。
  • 功能获得型致病变异与酒精性胰腺炎相关，提示腺泡细胞上的CASR致病变异与胞内高钙血症记忆酒精对钙调节的影响相关联 [LaRusch & Whitcomb 2011]。

CTRC 基因编码糜蛋白酶C（CTRC），一种与PRSS1共同合成的低丰度胰腺消化酶 [Beer et al 2013]。CTRC在降解胰腺中过早激活的胰蛋白酶中起重要作用。一些研究已经将CTRC基因的致病变异与慢性胰腺炎联系起来 [Masson et al 2008a, Rosendahl et al 2008, Chang et al 2009]。值得注意的是，功能丧失型CTRC 致病变异似乎不引起慢性胰腺炎，而是见于与其他胰蛋白酶激活变异（包括杂合CFTR或SPINK1变异）的组合 [Rosendahl et al 2013]。

CLDN2 基因编码claudin-2，这是一种可以密封上皮细胞间空隙的紧密连接蛋白，其不同于大多数其他紧密连接蛋白，因为它形成水孔和钠通道（而不是对水或溶 质有渗透性的真紧密连接）。 通常认为在胰腺导管近端中表达的claudin-2蛋白协助将水和钠运输到导管中的过程，以匹配由胰腺导管细胞通过CFTR主动分泌的氯化物和碳酸氢盐。 Claudin-2是动态调节的，并且其表达在炎症中有所上调。

第一项研究胰腺炎的全基因组关联研究（GWAS）在XCLDN2位点附近发现了一个高危型基因 [Whitcomb 2012]。这一高危型变异较为常见（次要为0.26），与酒精相关慢性胰腺炎而非复发性急性胰腺炎强烈相关。这些结果可以部分解释与妇女（女性纯合子频率为0.07）相比，男性中酒精相关性胰腺炎的高发频率（男性半合子频率为0.26）。在所有被诊断为酒精性胰腺炎的男性中，几乎一半具有高危型CLDN2变异。

CPA1基因编码羧肽酶A1，这是除胰蛋白酶原外第二丰富的胰腺消化酶，约占全部分泌蛋白的10%。CPA1的突变与非酒精性慢性胰腺炎相关，尤其是与发病的低龄化相关 [Witt et al 2013]。慢性胰腺炎（与胰蛋白酶活化无关）的风险似乎与由改变蛋白质折叠、触发未折叠蛋白质反应的致病变异引发的内质网应激相关。对944个来自德国的病例以及3,938个对照进行的全部10个CPA1外 显子的序列分析揭示了35种不同的致病变异。实验室中的功能研究显示，许多变异的活性小于预期的20％，而且并非由实验细胞分泌，提示突变异肽是错误折叠 的，导致内质网应激。低活性突变蛋白出现在在3.1％的病例中，而在对照中只有0.1％的出现率（OR = 25）。这一结果在特发性慢性胰腺炎的儿童中尤为普遍，且在其他三组实验中被重复出来。

参见 易患胰腺炎的遗传风险因素 (pdf) 以获取有关胰腺炎遗传风险因素的更多信息；表1-5总结了一些可能导致遗传性胰腺炎或参与多基因遗传的最常见变异（及其表型结果）。

原因未明的家族性胰腺炎

在60％的具有胰腺炎却未发现PRSS1致病变异的家系中，遗传原因至今仍未知。
迄今为止未能确定遗传原因的可能解释：

  • “遗漏”的危险因素。 一些遗传风险因素未能被过去使用的测试方法识别。例如，突变面板或突变筛选可能会错过罕见或极为罕见（ ）的致病变异；经典测序技术可能会丢失深内含子致病变异（例如CFTR c.3717 + 12191C> T）和拷贝数变异（例如PRSS1重复）。大规模并行测序方法可能有助于发现罕见或极为罕见的致病变异，并且提供在新发现的风险基因中寻找变异的机会。
  • 未知的遗传风险因素。即使校正潜在的“遗漏”致病变异时，在尚未发现的基因中存在致病变异仍有可能。当 技术向拷贝数分析和全测序和扩展时，人们在鉴定胰腺炎中新型风险因素上也投入了大量精力。诸如大型全基因组关联研究（GWAS） [Whitcomb et al 2012] 和大规模整体外显子组/基因组并行测序[LaRusch et al 2012] 的技术目前正应用于识别新的遗传性胰腺炎危险因子。
  • 拟表型。环境因素模拟已知遗传疾病的实例对于不生活在一起的多代家庭可能是罕见的。 由于环境毒性是胰腺炎的已知病因，拟表型模拟胰腺炎的可能性无法完全被排除 [Khurana & Barkin 2001, Nitsche et al 2012].

在先证者中明确遗传性胰腺炎的诊断和病因

遗传性胰腺炎的临床表现、形态特征和实验室发现与酒精相关的慢性胰腺炎相同; 因此，明确遗传性胰腺炎的诊断和病因依赖于病史、家族史和/或分子遗传学测试。值得注意的是，确定遗传性胰腺炎的病因可为家庭成员提供复发风险咨询信息，并可能为未来的治疗选择提供信息。

病史

应注意：不明原因的儿童期急性胰腺炎发作记录; 不明原因的胰腺炎复发性急性发作; 慢性胰腺炎的证据; 酒精使用和吸烟史。此外，病史应包括胰腺炎相关综合征的征兆和症状，例如囊性纤维化（CF），非典型CF或Shwachman-Diamond综合征 （SDS）。

病史可能能够排除胰腺炎的其他病因，例如胆汁性胰腺炎、高脂血症、自身免疫性疾病、阻塞性胰腺炎、药物、感染或囊性纤维化（参见CFTR相关疾病）。 

早发型胰腺炎（年龄<30岁）通常提示潜在的遗传病因（即常染色体显性突变或多重复合突变）的存在 [Pfützer et al 2000, Lee et al 2011]，而迟发型胰腺炎可提示具有遗传和环境双重原因的复杂病理。

家族史

在一个家族中两个及以上世代中出现两个或以上患胰腺炎的个体则怀疑是遗传性胰腺炎; 此时获悉三代家族史、留意其他有急性或慢性胰腺炎体征和症状的亲属是适宜的做法。

通过查阅亲属的医疗记录（包括、实验室检查、影像学研究和手术报告的结果），可以完成对亲属的相关临床表现的记录。此外，确定是否任何亲属被诊断患有囊性纤维化（参见CFTR相关疾病）也十分明智。

注意：受影响的家族成员持续和高水平的酒精和烟草使用提示酒精相关的病因，但有证据显示遗传风险与和特发性胰腺炎存在大量重叠，以致过度的酒精使用并不能排除胰腺炎的遗传学原因。

分子遗传学检测

分子遗传学检测适用于胰腺炎和至少满足以下情形之一者：

  • 儿童期原因不明的急性胰腺炎发作记录
  • 原因不明的的胰腺炎复发性急性发作
  • 原因不明的慢性胰腺炎，尤其是在25岁之前出现者
  • 至少一个亲属具有复发性急性胰腺炎、不明原因的慢性胰腺炎或不明原因的儿童期胰腺炎病史。

注意：虽然遗传检测技术在过去十年中大大进步，并且发现了其他遗传风险因素，但遗传性胰腺炎遗传检测的隐私、知情同意和临床适用性问题没有显著改变; 因此，最初的共识文件[Ellis et al 2001]仍然适用，并且指南在本GeneReview合集中也有体现 [Ellis 2004, Solomon & Whitcomb 2012]。

用于胰腺疾病基因检测的现有指南集中在单基因、经典的孟德尔方法; 然而在未来，当胰腺疾病的遗传学复杂性和变异在修饰基因中的作用被更好地理解、并且技术的成本降低时，建议将需要更新。

方法1：单基因检测用于常染色体显性遗传的家族性胰腺炎

目前，对于遗传性胰腺炎的最常见原因——杂合PRSS1致病变异（参见PRSS1相关遗传性胰腺炎），建议采取进行鉴定。当常染色体显性遗传性胰腺炎的证据较强且PRSS1序列分析或多基因面板检测未发现致病变异时，采取缺失/分析以检测已知的PRSS1重复是恰当的（参见方法2）。

值得注意的是，PRSS1与其他胰蛋白酶原基因和假基因具有非常高的同源性，致病变异通常由胰蛋白酶原基因或假基因之间的事件引起（参见Chen & Ferec [2000])）。 不管使用何种测序方法，必须仔细选择和验证引物以扩增正确基因和转录物片段。因此，需要多步法来验证PRSS1致病变异的存在[Masson et al 2008b]。

方法2：多基因面板用于常染色体显性遗传的家族性胰腺炎

使用包含PRSS1、SPINK1、CFTR和CTRC（以及随着被发现和理解而选用的其它基因）的多基因面板可能是恰当的。 这种方法可以发现：

  • 多种遗传风险因素（如CFTR和SPINK1变异）是常见的，可在一个家庭的不同世代中看到这些遗传风险因素的不同组合 [LaRusch et al 2012].
  • 成本的降低使得起初就对多个基因同时进行检测比相继对多个基因进行检测性价比更高。同时进行多基因检测通常还涉及多个临床访谈和咨询环节。

通用遗传检测结果的一般解释

PRSS1. 鉴定杂合PRSS1致病变异可证实遗传性胰腺炎的诊断以及指导治疗，并且使得高危家族成员的变异特异性测试能够进行。参见PRSS1相关遗传性胰腺炎。

SPINK1, CFTR, 或 CTRC。SPINK1，CFTR和CTRC基因具有已知的致病变异子集，而且这些变异组合的发现是疾病关联的强有力证据。如果某人具有一种SPINK1/CFTR/CTRC变异，并且变异与家族中患病个体连锁，则这种变异可能具有致病力且与其他因素相关。

  • SPINK1. 已经在大约20％无PRSS1 致病变异的小型遗传性胰腺炎家系中鉴定了SPINK1致病变异。 p.Asn34Ser的纯合性或复合杂合性赋予常染色体隐性遗传性胰腺炎高风险（参见致病变异与遗传性胰腺炎相关的基因，SPINK1）; 此外，p.Asn34Ser与带有其他基因致病变异者中早发性、更具侵袭性的疾病相关（参见补充基因信息 - pdf）。
  • CFTR. 已经在大约25％无PRSS1致病变异的家系中鉴定出CFTR致病变异。（注意：CFTR缺失在遗传性胰腺炎中的频率尚未研究。例如，CFTR变异p.Arg75Gln，其通过损害碳酸氢盐而不是氯化物的电导而增加遗传性胰腺炎易感性，而与肺部疾病及典型的囊性纤维化无关[Schneider et al 2011, Rosendahl et al 2013]。 然而，p.Arg75Gln的优势比为1.5，在一般人群中较高，而且作为一个隐性性状，等位基因仅在第二致病变异存在时时才显著（参见补充基因信息）。

    具有胰腺炎症状和杂合CFTR致病变异（不含SPINK1，CTRC或CASR致病变异）的个体应当评价CFTR相关病症的其他表现，例如存在未检测到的第二致病CFTR变异时会有支气管扩张、男性不育和慢性鼻窦炎体症状。

    具有与非典型囊性纤维化（CF）一致的CFTR双等位基因致病变异的个体应该在确定囊性纤维化的诊断之前被转到囊性纤维化中心进行正式的功能检查（例如汗液检查）。
  • CTRC. 在少数患有特发性慢性胰腺炎的人中鉴定出的致病变异通常与另一种胰蛋白酶激活变异相关（参见复杂多基因疾病，CTRC；补充基因信息）。
  • CPA1. 致病变异通常是导致错误折叠的氨基酸替代物，而这在没有功能研究的情况下难以预测。有关特定变异的信息，请参见 Witt et al [2013] 。

其他基因。 一般来说，近期发现其他基因中与胰腺炎相关的变异：

  • 是相对低风险的等位基因（例如，优势比<2）
  •  并未在独立队列中被识别，
  • 没有功能研究来证实一个看似合理的分子机制。

注意: 通常，在遗传性胰腺炎家系中仅鉴定出SPINK1，CFTR或CTRC的单一致病变异; 该变异通常（但不排他地）不与家族中的患病者连锁。 虽然这些变异可能是遗传性胰腺炎的风险因素，但更多的未被发现的修饰因子也在疾病中有所参与。 值得注意的是，大多数带有单个上述基因致病变异的个体并不会患上胰腺炎。

有关SPINK1、CFTR和CTRC的更多信息，请参阅胰腺炎易感的遗传风险因素和补充基因信息（pdf）。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的本质、遗传性和影响的信息，以帮助他们 做出明智的医疗和个人决策的过程。 以下部分涉及遗传风险评估，以及使用家族史和遗传测试来阐明家庭成员的遗传状况。本节并不能解决个体可能面临的所有个人、文化或伦理问题，亦不能替代遗传 学专家的咨询业务。—ED.

遗传模式

急性和慢性胰腺炎可作为综合征的一部分或作为表现存在。

胰腺炎作为孤立的临床表现

与孤立性胰腺炎的风险增加相关的变异可以以常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或多方式遗传；这些变异可以分为致病性（引起疾病）、赋予易感性或修饰疾病三类。在带有PRSS1等位基因变异的人群中，胰腺炎可能由于不外显、收养或父亲的问题表现为散发；在具有CFTR、SPINK1、CTRC和其他基因的等位基因变异的人群中，胰腺炎可能由于家系规模小、偶然因素或同源阵列中的非外显性表现为散发。

对于所有情况，基因测试只能确定一个人是否带有一个赋予疾病高风险的变异。遗传检测不能确定个体是否会患病、发病年龄或疾病严重程度。

对 家庭成员患胰腺炎风险的评估取决于几个变量：遗传风险因素、吸烟、酒精使用、性别和发育差异以及未知的环境和遗传风险因素。发育差异的的一个例子是胰腺分 裂，胰腺导管的不完全发展导致患者有两个导管系统，大多数胰腺分泌物通过高阻抗乳头排出）。因此，风险评估需要针对每个个体和他/她的家庭。

常染色体显性遗传。PRSS1相关的遗传性胰腺炎以常染色体显性方式遗传。

常染色体隐性遗传。由CTRC，CFTR或SPINK1的双等位基因致病变异引起的胰腺炎以常染色体隐性方式遗传。

二基因遗传。由双杂合性（即在两个分开的遗传基因座中均存在杂合 致病变异）引起的胰腺炎采取二基因遗传方式。

多 遗传。 在任何胰腺炎相关基因的组合中鉴定多种风险变异提示疾病的复杂性；应一一处理。遗传因素的特定组合可以是上位显性的，而其他的是可加和的。没有可用的系统方法来预测大多数此类复杂基因型的影响。

疾病和预后的严重程度取决于变异的数量以及特定变异与病因、环境和随机因素之间的关系；然而，多基因性胰腺炎不太可能以常染色体显性方式遗传。

单一变异。 CTRC、CFTR或SPINK1的单一变异可以是在具有明显遗传性胰腺炎的家系中唯一鉴定出的致病变异，变异专性与疾病连锁，并且影响该家族的疾病表现。然而，由于大多数带有已知胰腺炎相关基因致病变异杂合子的个体是健康的，疾病的发生可能是出于其他的未知因素。

对于未鉴定出已知致病变异的家族，无法提供额外的风险信息。

相关的遗传咨询问题

参见管理，风险亲属评估部分来获取有关评估高危亲属以进行早期诊断和治疗的信息。

DNA银行指储存DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于检测方法以及人们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会在将来得到提高，所以应当考虑将受影响的个体的DNA进行存储管理。

产前检测

如果已经在受影响的家族成员中鉴定出了致病变异，则可以在提供对该疾病/检测或定制产前检测的临床实验室对妊娠风险增加的孕妇进行定制产前检测。

注意：由于降低以及无法基于遗传检测结果预测疾病的自然病程或严重程度，产前检查的释读通常是不确定的。

对遗传性胰腺炎之类疾病的产前检测需求并不多见。医学专业人士和家族内部成员对于使用产前检测的观点可能存在差异，尤其是如果检测是处于终止妊娠而非早期诊断的考虑时。尽管大多数中心会认为产前检查的决定是父母的选择，但恰当的做法是对这些问题进行讨论。

植入前遗传学诊断（Preimplantation genetic diagnosis，PGD）可能是已鉴别出致病变异的家族的选择。

Resources

GeneReviews员工出于为患者及其家属的利益考虑，挑选了以下疾病特定和/或伞式支持组织，以及注册中心。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关入选标准的信息，请单击此处。 

  • 国家胰腺基金会 (National Pancreas Foundation，NPF)
    101 Federal Street
    Suite 1900
    Boston MA 02210
    Phone: 866-726-2737 (免费); 617-342-7019
    Fax: 617-342-7080
    Email: info@pancreasfoundation.org
  • Pancreatica.org
    149 Bonifacio Place
    Monterey CA 93940
    Phone: 831-658-0600
    Email: webmaster@pancreatica.org
  • 胰腺癌行动网络Pancreatic Cancer Action Network
    2221 Rosecrans Avenue
    Suite 7000
    El Segundo CA 90245
    Phone: 877-272-6226 (toll-free); 310-725-0025
    Fax: 310-725-0029
    Email: info@pancan.org
  • 欧洲遗传性胰腺炎和家族性胰腺癌注册处 European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer
    NIHR Pancreas Biomedical Research Unit, Royal Liverpool University Hospital
    5th Floor UCD Building
    Daulby Street
    Liverpool L69 3GA
    United Kingdom
    Phone: +44 (0) 151 706 4168
    Fax: +44 (0) 151 706 5826
    Email: europac@liverpool.ac.uk

管理

初步诊断后的评估

为了明确疾病的程度以及诊断有遗传性胰腺炎的个体的需求，推荐进行以下评估：

  • 胰腺外分泌功能的评价（参见慢性胰腺炎，消化不良）
  • 胰腺内分泌功能的评价（即葡萄糖耐量的评价）
  • 考虑在慢性胰腺炎患者进行胰腺癌监测

临床表观的处理

遗传性胰腺炎的治疗和管理与非遗传性胰腺炎类似。

急性胰腺炎

急性胰腺炎的治疗通常集中于疼痛管理以及停止吸烟和酒精使用，以减缓疾病进展的速度并降低并发症（包括胰腺癌）的可能性。

胰腺疼痛可能由胰腺导管梗阻、胰腺实质高压、胰腺缺血、炎症、神经病症和中枢性疼痛引起 [Fasanella et al 2007, Mullady et al 2011]。 遗传因素被认为在疼痛感知、耐受和药物反应中发挥作用，尽管许多仍然未知或不令人信服。

  • 当胰腺酶替代疗法不足以控制疼痛时，提供镇痛药。
  •  据报道，抗氧化剂在一些患有遗传性胰腺炎[Perrault 1994, Uomo et al 2001]和的非酒精性慢性胰腺炎 [Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011]个体中起到改善疼痛控制的效果。
  • 内镜或外科手术可能有助于治疗阻塞性疼痛[Clarke et al 2012]。
  • 全胰腺切除术与胰岛自体移植有时在发生严重疼痛和/或炎症、不能通过其他方法控制的患者中被考虑[Bellin et al 2011]。

内镜和外科手术也可用于假性囊肿、胆管或十二指肠梗阻、胰腺感染坏死和恶性肿瘤等并发症。

胰腺导管中的阻塞或钙化可以通过诸如内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）的方法缓解，其中胆总管和胰腺导管进行内镜插管后注射放射性成像染料。解除压迫/清除堵塞在很多遗传性胰腺炎患者中减少了疼痛、住院次数和复发情况[Dever et al 2010]。值得注意的是，阻塞时间较短的患者比治疗延迟的患者有更好的预后结果[Clarke et al 2012]。注意：由于行ERCP后存在急性胰腺炎的风险，建议ERCP只用于获得灌流（用于评估狭窄）和治疗干预，而非诊断。

虽然一系列手术方法可用于多种由于狭窄引起疼痛或阻塞的非癌性胰腺疾病，但是在遗传性胰腺炎患者中，胰腺手术不太可能停止潜在的炎症过程。此外，胰腺手术经常使胰岛细胞数量下降，而胰岛细胞是胰腺内分泌功能所必需的量 [Sutton et al 2010, Kobayashi et al 2011]。因为胰岛细胞自动移植（TPIAT）伴随的全胰腺切除术可能是遗传性胰腺炎患者的未来选择，在进行任何胰腺手术之前保留尽可能多的胰岛细胞是一个重要的考虑因素[Sutton et al 2010, Bellin et al 2011].。

胰腺切除术。虽然争议尚存，胰腺切除术已作为提高疼痛不受控制的病人生活质量的最后手段，特别是在年轻人和儿童中 [Sutton et al 2010, Bellin et al 2014]。建议将正考虑转往专科中心的患者接受胰腺切除术。在胰腺内分泌功能尚可的患者中，可以考虑在全胰脏切除术时分离胰岛细胞进行自体移植[Bellin et al 2008]。注意：在长期慢性胰腺炎和糖尿病的老年人进行胰岛自体移植时需谨慎，因为胰岛细胞的数量有限，而且可能会移植恶性细胞。

胰腺全切除术与胰岛自体移植（TPIAT）正越来越多地用于处理胰腺炎的严重临床表现；然而，在大多数情况下，胰腺炎可以在不借助TPIAT的情况下进行管理。因此，TPIAT应当仅作为最后手段使用 [Bellin et al 2014].。参见 Bellin et al [2014]的共识指南（全文）。

在转诊TPIAT之前需要考虑的问题：

  • 该手术是不可逆的。
  • 该手术可能伴有严重、危及生命的并发症（与其他大型手术相同）。
  • 疼痛缓解并非普遍结果。
  • 对糖尿病的保护通常不完全且持续时间可变。
  • 需要终身、全剂量胰腺消化酶替代治疗。

慢性胰腺炎

慢性胰腺炎的治疗集中于通过控制胰腺疼痛、消化不良和糖尿病改善生活质量。

疼痛是复发性和慢性炎症的可变并发症，范围从轻微到严重甚至致残。 疼痛可由炎症、缺血、胰管梗阻、假性囊肿和/或消化不良引起 [Fasanella et al 2007]。

  • 意大利的一项小型研究表明，维生素和抗氧化剂可在遗传性胰腺炎中缓解疼痛[Uomo et al 2001]。两个规模更大的研究发现抗氧化剂有助于在特发性胰腺炎中缓解疼痛[Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011]。
  • 由消化不良产生的疼痛可以通过胰腺消化酶改善 [Dhanasekaran & Toskes 2010, Whitcomb et al 2010, Burton et al 2011]。
  • 如果主胰腺导管阻塞，通常可用内镜治疗试验用于诊断、治疗和预后，以确定长期治疗方案。
  • 据报道，手术对许多患者有帮助；然而，如果正在考虑进行胰岛自体移植，手术应当推迟。
  • 胰岛自体移植已在几个主要的胰腺炎治疗中心开展，可用于控制严重疼痛和延迟糖尿病进展的尝试 [Sutton et al 2010, Kobayashi et al 2011]。由于胰岛自体移植是不可逆的，建议医生和患者与专家中心密切合作。

消化不良由胰腺外分泌功能不全引起，即胰腺不能产生足够的消化酶对食物进行消化。

胰腺外分泌功能不全的临床测量包括观察到脂肪泻（粪便中有脂质和油）、消化不良（腹胀、气体、痉挛和腹泻）、营养不良（如脂溶性维生素缺乏和低白蛋白、前白蛋白或视网膜结合蛋白的蛋白营养不良）。

胰酶缺乏可以通过侵入性或非侵入性检测来鉴定（参见 Lieb & Draganov [2008]综述）。下述方法的前两种在美国的专家中心最为常用：

  • 粪弹性蛋白酶-1分析（ScheBo® Biotech AG; Giessen, Germany）是一种简单且相对便宜的检测，可以对粪便中人弹性蛋白酶-1的量进行评估。这一测试可能因腹泻呈现假阳性，但可以在个体进行胰酶替代疗法时使用。该测试对轻度胰腺外分泌功能不全不敏感 [Amann et al 1996].
  • 胰泌素刺激的胰腺碳酸氢盐分泌试验（ChiRhoStim®, ChiRhoClin, Inc; Burtonsville, MD）需要十二指肠插管以及在约一小时内对胰腺碳酸氢盐分泌的情况进行仔细测量（取决于方法）。这一测试被认为非常敏感，但只能评估胰腺导管功能。
  • 胆囊收缩素（CCK）及其类似物（例如CCK-8）或受体激动剂（例如，cerulean）也已用于腺泡细胞功能评估。
  • 13C-混合甘油三酯呼气试验在美国的可用性有限。该测试测量胰脂肪酶在测试餐后消化肠道中特殊底物的能力 [Domínguez-Muñoz et al 2007].
  • 72 小时粪便脂肪测试用于证明胰腺消化酶补充剂可在胰腺外分泌功能严重不全者的肠道中有效地消化脂肪。这一测试持续超过四至五天，通常在临床研究单位中进行， 测试期间患者使用特殊的高脂肪膳食（每天> 100克脂肪），所有粪便样本被收集和分析。由于复杂和不方便，这项测试并不用于诊断。
  • 苏丹染色可以鉴定粪便中的脂肪，但对胰腺功能不全既不敏感也不特异，因为未消化的油或脂肪可能因为以下原因存在：
    • 天然性质（例如矿物油，olestra），
    • 胰脂肪酶（例如奥利司他）阻断，
    • 肠黏膜的疾病。
  • 扩散加权MRI。使用包括促胰液素刺激的MRI在内的腹部成像技术进行各种“功能”测试已被提倡。虽然扩散加权MRI可能比标准MRI更擅长探测慢性胰腺炎的结构变化 [Akisik et al 2009]，扩散加权MRI却并不能进行功能测评，而且流体体积不能测量碳酸氢盐输出。

胰酶替代疗法可改善具有进食痛、脂肪泻（粪便中含脂肪）和/或腹泻症状的胰腺功能不全者的消化功能[Perrault 1994, Whitcomb et al 2010, Burton et al 2011]。胰酶在脂肪泻病人以及一部分没有脂肪泻症状的病人身上有效地缓解了症状 [Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011].

胰酶替代治疗所需的量取决于饮食和胰腺功能的残余水平（随时间推移而下降）。每餐分泌脂肪酶的正常量约为750,000-1,000,000单位（USP）。 （注意，早期的论文使用IU，1 IU = 3 USP单位 [Pongprasobchai & DiMagno 2005]。）由于最少需要正常胰酶输出量的10％来消化膳食，对于平均身材（70kg）的成年胰腺功能全失患者而言，每餐约需70,000-80,000 USP单位的脂肪酶。对于身材较小的患者和具有残余胰腺外分泌功能的患者，可以在监测症状和营养参数的同时减少用量。

糖尿病是一种常见的疾病，1型和2型糖尿病可以在胰腺炎患者中随即发生。

3c型糖尿病由手术、慢性胰腺炎或其他罕见的胰腺疾病导致的胰腺组织损失引起 [Rossi et al 2004, Cui & Andersen 2011, Andersen et al 2013]。 3c型糖尿病很重要，因为同时损失产生胰岛素的β细胞和产生胰高血糖素的α细胞导致反调节激素的丢失和低血糖的风险。此外，3c型糖尿病似乎与胰腺癌风险增加相关，而且一些抗糖尿病药（例如肠降血糖素）的使用可能是有意义的[Andersen et al 2013]。

慢性胰腺炎与胰岛细胞功能的逐渐丧失相关。 以下可能是有益的 [Cui & Andersen 2011]。

  • 监测葡萄糖耐量
  •  通过胰酶替代疗法实现氨基酸和脂肪酸刺激下的前肠内源性肠降血糖素释放，从而提高胰腺胰岛素分泌水平，可根据需要加入抗糖尿病药物
  • 使营养物进入循环和通过饮食进行的外源性胰岛素治疗同步化，并且通过胰酶替代疗法促进可预测的早期营养物消化和吸收
  • 使用二甲双胍作为口服抗糖尿病药物[Decensi et al 2010]
  • 对慢性胰腺炎患者进行葡萄糖耐受不良的常规筛查; 对管理和转诊的建议近日已经出版 [Rickels et al 2013b].

参见 Rickels et al [2013a] 关于胰腺炎患者糖尿病管理的新共识指南（点击这里查看全文）。

预防主要表现

预防遗传性胰腺炎（无论何种遗传原因）的主要表现的能力有限。

以下建议适用于患有遗传性胰腺炎（或有风险）的个体；从幼儿期开始可以帮助预防急性胰腺炎的发作：

  • 低脂肪饮食。尚无关于膳食脂肪量的正式指南；然而，一些医生推荐低脂肪饮食以使胰腺刺激最小化。如果选择低脂肪饮食，需要额外注意提供脂溶性维生素（A，D，E，K）。
  • 少食多餐。尚无循证指南；然而，少食可以使胰腺外分泌刺激最小化。
  • 水和良好。水合差（例如在运动期间）可导致胰腺炎发作[作者，未出版]。
  • 抗氧化剂。一项小型研究表明抗氧化剂可降低遗传性胰腺炎高危人群患急性胰腺炎的可能性 [Uomo et al 2001]。抗氧化治疗风险低、成本低，因此适合作为第一选择 [Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011].
  • 戒烟戒酒, 是对所有胰腺炎患者的最强烈建议。大量证据表明，来自酒精和烟雾的氧化应激与胰腺炎的进展和疼痛存在固有关联[Schoenberg et al 1995, Petrov 2010, Tandon & Garg 2011]。这一观察为酒精和烟草作为危险因素提供了病理生理学联系，而且表明营养控制可能是重要的预防措施。吸烟也是胰腺癌的一个主要风险因子 [Lowenfels et al 2001]。注意：应强烈敦促带有一个高危型CLDN2变异的男性和带有两个高危型CLDN2变异的女性立即停止饮酒，并在指导下开展有效的治疗计划。

要避免的情况

酒精和烟草使用 会加重所有类型的胰腺炎，无论病因为何 [Lowenfels & Whitcomb 1997]。吸烟和饮酒的组合会使患胰腺炎的风险增加8倍[Yadav et al 2009]。吸烟可使所有形式胰腺炎（包括遗传性胰腺炎）的风险增加一倍[Maisonneuve et al 2005, Yadav et al 2009]。烟草使用也与胰腺癌的早发有关[Lowenfels et al 2001]。

脱水 使急性胰腺炎的发作恶化。保持良好的水合作用有助于减缓病症，特别是在发病期间恶心、呕吐和食欲不振等限制口服摄入时。

生理和情绪压力 会加重胰腺炎 [Applebaum et al 2000]。在遗传性胰腺炎家族中避免这些紧张性刺激可以预防或延迟症状的恶化和疾病的进展。瑜伽和其他放松手段可以提高胰腺炎患者的生活质量[Sareen et al 2007]。一些患者报告说规律运动（如跑步）有助于降低胰腺炎的发作频率[作者，未出版]。

监视

已经考虑在高危胰腺炎患者中进行胰腺癌的监测（见定义，慢性胰腺炎的胰腺癌风险讨论部分）。 然而，长期的慢性胰腺炎导致胰腺瘢痕和纤维化使异常部位的评估十分困难 [Ulrich 2001, Brand et al 2007],，因此建议将相关个体转诊到包含生物标志物研究和其他新技术的监测项目中。
 

亲属的风险评估

推荐为PRSS1相关遗传性胰腺炎高危的亲属提供家族特异性PRSS1致病变异的（参见明确诊断，分子遗传学检测），以便早期诊断以及预防和/或治疗症状 [Applebaum et al 2000, Ellis et al 2001, Fink et al 2007]。 对儿童进行测试适合于有早发性症状的家庭。症状前测试最好在遗传咨询的背景下进行 [Applebaum et al 2000, Ellis et al 2001, Fink et al 2007]。

出于目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

治疗研究

目前，用于治疗遗传性胰腺炎临床表现的化学预防剂（例如钙通道阻滞剂）正在研究中 [Morinville et al 2007]。

搜索Clinical Trials.gov获取关于广泛疾病和病症的临床研究的信息。
 

参考文献

已发表的指南 / 共识声明

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章节注释

作者注释

www.pancreas.org

Whitcomb 博士是一位医师科学家，他致力于理解人类胰腺生理学、病理生理学和胰腺疾病的复杂性。他是遗传性胰腺炎研究和北美胰腺炎研究II（NAPS2）的主要研究 者，NAPS2包括超过25个美国主要胰腺中心。他还是匹兹堡大学和UPMC的胃肠病学、肝脏病学和营养学系主任。他也是pancreas.org的编辑 和网站主管，并且与Sheila Solomon MS，CGC作为Pancreas Education and Research Letter（PEaRL，由患者主导更新）的共同编辑（可通过pancreas.org获得）。Whitcomb博士的工作重点是个性化医学，强调使用二代DNA测序、生物标志物和比较有效性研究进行各种胰腺疾病的早期检测和预防。

可进行基因测试和胰腺疾病早期评估咨询的专业胰腺中心已经建立。[Whitcomb 2012].

修订历史

  • 13 March 2014 (me) Review posted live
  • 20 December 2010 (dcw) Original Submission