临床特点. 脊髓小脑性共济失调6型（SCA6）的特点是成人发病，慢性进行性小脑性共济失调、构音障碍和眼球震颤。平均发病年龄为43-52岁。初始症状是步态不稳、蹒跚、不平衡（约90%）和构音障碍（约10%）。最终所有患者都有步态共济失调、上肢不协调、意向性震颤和构音障碍。吞咽困难和呛咳常见。 视觉障碍可能为复视、注视移动物体困难、水平注视诱发眼球震颤和垂直眼球震颤。反射亢进和伸肌跖反应发生率高达40%-50%。基底节神经节征，包括肌张力障碍和眼睑痉挛，发生率高达25%。精神活动功能通常是保留的。

诊断/检测.

CACNA1A基因是唯一一个已知的可导致SCA6的基因。SCA6的诊断建立在使用分子遗传学检测检出CACNA1A基因异常的CAG三核苷酸重复扩增。患者有20-33个CAG重复。分子遗传学检测可在99%以上的受累的个体中检出扩增。

管理.

对症治疗: 乙酰唑胺消除发作性共济失调；前庭抑制剂以减轻眩晕和/或振动幻视；眼科咨询屈光或手术治疗复视；氯硝西泮治疗REM睡眠障碍；安全和便利的居家环境改造；使用拐杖、行走工具以防止跌倒；物理治疗以补偿和将力量最大化；针对构音障碍的语言治疗和交流设备；使用加重的餐具和挂衣钩；视频食道检查以确认最不可能引发吸入性的最安全行为和食物一致性；当吞咽困难造成麻烦时需进行喂养评估；控制体重，因为肥胖会加剧行走困难；CPAP治疗睡眠呼吸暂停。

监控: 每年或每半年接受神经专科医师的评估；驾驶能力需定期由专业人士评定。

需要避免的媒介/环境: 增加不协调性的镇静催眠药（乙醇或某些药物）。
其他: 震颤控制药物通常对控制小脑性震颤没有效果。

遗传咨询.

SCA6是以常染色体显性遗传模式遗传。受累的个体的后代有50%的概率遗传到CACNA1A基因致病性变异。对有家族成员确诊的高风险孕妇进行产前诊断是可能的；然而，对（典型的）成年发病型疾病要求进行产前诊断并不常见。

临床诊断

对成人发病的、缓慢进展性小脑性共济失调、构音障碍和眼球震颤的个体，应怀疑脊髓小脑性共济失调6型（SCA6）。由于SCA6的症状不特异，对SCA6的诊断基于分子遗传学检测.

分子遗传学检测

基因.CACNA1A基因是唯一一个已知的可导致SCA6的基因。
等位基因大小

.CACNA1A基因外显子47的CAG重复的多态性是不稳定的，并在SCA6患者中扩增。以下是CACNA1A基因的等位基因大小:

• 正常等位基因. 18个或更少的CAG重复[Shizuka et al 1998]
• 意义存疑的等位基因. 19个CAG重复。19个CAG重复的等位基因的意义不明，由于以下相关报道：
  • 一个有19-CAG重复的等位基因在减数分裂时扩增至已知的致病性范围[Mariotti et al 2001, Shimazaki et al 2001]. 在这种情况中，该等位基因被考虑为一个“中间等位基因”或“可变的等位基因”（如，它本身不致病，但倾向于扩增至异常范围）。
  • 老年的无症状个体[Ishikawa et al 1997, Mariotti et al 2001]
  • 一名非典型SCA6症状的个体[Katayama et al 2000]
  • 一名共济失调患者检出19-CAG重复纯合性 等位基因 [Mariotti et al 2001]
• 完全-外显率 等位基因. 20-33个CAG重复[Jodice et al 1997, Yabe et al 1998]. 携事(CAG)20 或更多重复的无症状个体，预计在生命的某个阶段会出现症状。最常见的致病性的等位基因有22个CAG重复。

临床检测

• 对致病性变异的靶向分析.CACNA1A基因CAG三核苷酸重复大小的分析可在99%以上受累的个体检出扩增，且特异性几乎是100%。

检测策略

为明确/确立先证者的诊断, 需进行CACNA1A基因的分子遗传学检测以检测CAG重复扩增。可选择进行单个基因检测或选择针对遗传性共济失调多种症状的表型靶向检测的多基因检测包。

预测性检测. 对有风险-无症状的成年家族成员进行预测性检测需事先对该家族进行确诊。见Related Genetic Counseling Issues.

产前诊断和植入前遗传诊断 (PGD) . 对有风险孕妇进行产前诊断和PGD应以家族中已确认相关诊断为前提。

临床描述

脊髓小脑性共济失调6型（SCA6）以成年发病、缓慢进展性小脑性共济失调、构音障碍和眼球震颤为特点。发病年龄范围19至71岁。平均发病年龄在43-52岁之间。发病年龄和临床表现在同一家族中也有变化；有相同的完全外显等位基因大小的同胞可能发病年龄相差达12年，或至少在初始阶段时表现出间断性的病程[Gomez et al 1997, Jodice et al 1997]。将近90%患者的初始症状为步态不稳、蹒跚和不平衡；其余的患者表现为构音障碍。症状进展缓慢，最终所有的患者都表现为步态性共济失调、上肢不协调、意向性震颤和构音障碍。吞咽困难和呛咳是常见的。将近50%患者产生复视。其他患者经历相关视觉干扰，如注视移动物体困难、横向凝视诱发眼球震颤(70%-100%) ，以及垂直眼球震颤(65%-83%)，该症状在其它SCA亚型中只有少于10%患者观察到

[Yabe et al 2003]. 其它已有报道描述的眼球运动异常，包括周期性交替性眼球震颤和反跳性眼球震颤[Hashimoto et al 2003]。反射亢进和伸肌跖反应在SCA6患者中发生率高达40%-50%。基底节神经节征，如肌张力障碍和眼睑痉挛，发生率高达25%。精神活动功能通常是保留的。在一个系列的正式神经心理测试中显示没有显著的认知缺陷[

Globas et al 2003]。具有SCA6的个体没有感觉方面的不适、腿抖动不停、僵硬、偏头痛、原发性视力障碍或肌肉萎缩。寿命未缩短。

妊娠.疾病的严重程度在妊娠期加重。对胎儿发育能力的影响未见报道。

神经病理学.通过对SCA6患者的神经病理学研究证明了选择性浦肯野细胞变性或浦肯野细胞和颗粒细胞的联合变性[Gomez et al 1997, Sasaki et al 1998].

基因型-表型相关性

杂合子个体.尽管SCA6相关症状发病年龄与CAG重复扩增长度呈负相关，即最常见的疾病相关等位基因，已注意到具有22个CAG重复的个体有相同的发病广泛期[Gomez et al 1997, Schöls et al 1998]。在少部分有 (CAG)30 或 (CAG)33的个体中, 起病期比有(CAG)22和(CAG)23的个体更晚[Matsuyama et al 1997, Yabe et al 1998]。最近的一项回顾性研究显示，发病年龄与两个等位基因大小的总和更相关[Takahashi et al 2004].

纯合子个体.已报道有些个体的CACNA1A基因异常扩增为纯合性[Geschwind et al 1997, Ikeuchi et al 1997, Matsuyama et al 1997]. 在其中三个病例中，相比于杂合的个体，纯合子个体的起病更早且疾病稍严重一些[Geschwind et al 1997, Ikeuchi et al 1997]; 在一项研究中，起病年龄与两个疾病的等位基因的总和相关[Takahashi et al 2004]。

外显率

外显率几乎为100%，尽管可能直到70多岁才会出现相关症状。

预期

CACNA1A基因扩增不常见于父母与子女之间传播; 因此，遗传早现在SCA6中尚未见到。发病年龄，严重程度，特定症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或CAG重复大小来预测。

命名法

遗传性共济失调曾一度被称为霍姆斯型小脑皮质变性，后来被称为常染色体显性遗传小脑性共济失调III型（纯粹小脑性共济失调），可能包括SCA6。

患病率

SCA6的患病率似乎因地域而异，大概与奠基者效应有关。以常染色体显性遗传脊髓小脑性共济失调患者的比例估计，西班牙和法国的SCA6患病率为1%-2%, 中国为3%, 美国为12%, 德国为13%，日本为31%。常染色体显性遗传共济失调的总体患病率预计为1:100,000。SCA6的患病率计算为0.02:100,000至0.31:100,000 [Geschwind et al 1997, Ikeuchi et al 1997, Matsumura et al 1997, Matsuyama et al 1997, Riess et al 1997, Stevanin et al 1997, Schöls et al 1998, Pujana et al 1999, Jiang et al 2005]. 在迄今为止最准确的评估中，Craig et al [2004]采用了大量的非选择性基因组的DNA样本; 他们预计致病性的CACNA1A 5:100,000。CACNA1A 扩增在无家族史的共济失调患者中的频率，在一项研究报道为5%[Schöls et al 1998]，在另一项研究报道为43%[Geschwind et al 1997]; 然而，父母的早逝可能阻碍了所有病例的完全确定(see Ataxia Overview).

评估以下初步诊断

为了确定诊断为脊髓小脑性共济失调6型（SCA6）的患者的疾病程度和更适合的治疗，若尚未完成，建议进行以下评估：

• 医疗、神经、家庭和社会史；
• 神经系统检查，包括使用评估量表进行每年的疾病进展评估；
• 脑MRI测量小脑或其它结构的萎缩程度；
• 吞咽评估以评估通气风险和咨询；
• PT评估摔倒的风险，以决定是否有必要使用辅助行走，以及提供运动建议；
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。

对症治疗

管理是支持性的。

• 推荐补充维生素，尤其是热量摄入降低的情况下。
• 乙酰唑胺可以消除共济失调，但不会减缓或延缓整体进程。
• 前庭抑制剂可以减轻眩晕和/或老年黄斑。
• 眼科咨询被指定用于复视或手术治疗复视。
• 尽管运动和物理疗法都不能阻止不协调或肌肉无力的进展，但受累的个体应该保持活动。物理治疗的目标应该是最大限度地提高补偿和力量。
• 拐杖、手杖和步行者有助于防止摔倒。可能需要进行家装改造提升便利，诸如用扶手、升高的马桶座椅和使用配合电动椅的坡道等可能是必需的。
• 言语障碍偶尔会发生，并可能像其他情况一样被管理。言语治疗和通讯设备，如写字板和基于计算机的设备，可能会使构音困难的患者受益。
• 加重的餐具和挂衣钩有助于保持独立性。
• 体重控制是重要的，因为肥胖可以加剧步行和流动性的困难。
• 在吞咽困难变得麻烦之前，视频食道检查可以识别出最不可能引发误吸的最安全的行为和食物的一致性。
• 除非镇静作用在早晨增加了不平衡，氯硝稳固可用于REM睡眠行为障碍（RBD）。注：RBD是在SCA6个体中罕见。
• 持续气道正压可用于睡眠呼吸暂停。

监督

受影响的个体应每年或每半年由神经科医生进行随访，并由理疗师和身体和/或职业治疗师根据需要进行咨询。 驾驶能力应由专业人员定期评估。

应避免的媒介/环境

具有镇静/催眠特性的药剂如乙醇或某些药物可能会导致不协调性的显着增加。

评估风险亲属

请参阅 Genetic Counseling 的有关检测风险亲属的遗传咨询目的。

孕期管理

虽然这种疾病在多年的生育期间很少出现，但在有症状的孕妇中应加强支持失衡的措施。

处于试验中的疗法

Gazulla & Tintore [2007] 建议加巴喷丁和普瑞巴林作为潜在的治疗药物。搜索ClinicalTrials.gov 以获取广泛的疾病和病症临床研究信息。

其他

控制震颤的药物通常不能有效减少小脑震颤。应告知病人及其家属自然史、治疗、遗传模式, 其他家庭成员的遗传风险和消费者导向资源。

遗传模式

脊髓小脑性共济失调6型 (SCA6)的遗传模式为常染色体显性遗传。

家族成员风险

先证者的父母

• 由于外显率为100%, 大多数诊断为SCA6的患者的父母有一方是受累的。
• SCA6的先证者也可能由于 de novo致病性变异导致。由新发致病性变异导致的病例的比例未知。 
• 推荐对无家族史的SCA6患者的父母进行评估，包括临床评估和分子遗传学检测.

注: 由于未能识别家族中患病成员、父母早亡而未出现症状、或受累的父母起病晚等原因，家族史可能为阴性。
 

先证者的同胞

• 受累的个体的同胞的患病风险取决于先证者的父母的基因状态。
• 若父母一方有CACNA1A等位基因 扩增或另一个致病性变异, 则每一位同胞遗传到致病性CACNA1A等位基因并患病的风险概率为50%.
• 若先证者的生物学父母的DNA均未检出致病性CACNA1A等位基因, 则假设先证者有de novo致病性变异且其同胞风险取决于胚系嵌合的可能性。尽管胚系嵌合的情况未见报道，仍是一种可能性。

先证者的下一代。受累的个体的下一代有50%概率遗传到改变了的CACNA1A等位基因, 并发展出疾病。
重复大小的变化. 尽管SCA6等位基因重复片段大小在后代中存在变化，它们相对于其它疾病相关重复扩增是较罕见的。
先证者的其他家族成员. 其他家族成员的患病风险取决于先证者父母的基因状态：若父母一方有致病的CACNA1A等位基因, 则他或她的家族成员有风险。

遗传咨询相关事项

对高风险无症状成年人的检测. 对成人的SCA6患病风险的检测可采用分子遗传学检测描述的相关技术。该检测对于预测无症状成人的起病年龄、严重性、症状类型、或疾病进展速度无效。当检测SCA6高风险个体时，受累的家族成员需首先被检测以确认SCA6的诊断。在没有确认疾病症状或体征的情况下进行致病性变异检测是预测性检测。高风险无症状成年家族成员可能寻求检测，以在生育、经济和事业规划中作出个人决定。其他人可能有不同的动机包括只是简单的“需要知道”。对高风险无症状成年家族成员进行检测通常包括检测前的面谈，以评估要求检测的动机、个人对SCA6的了解、阳性和阴性检测结果的可能影响、和神经功能状态。寻求检测的个人需对他们可能将遇到的关于健康、生活和伤残保险、就业和教育歧视以及社会和家庭互动等的问题进行咨询。其它要考虑的问题是对家族其他成员的风险提示。应当征得知情同意且对记录进行保密。检测结果为阳性的个体需安排长期随访和评估。
 

高风险无症状个体的儿童期的检测. 共识认为，年龄小于18岁且有成年发病性疾病风险的人不应在没有症状的情况下接受检测。反对在18岁以前对无症状个体进行检测的主要观点是，剥夺了他们对于了解或不了解这些信息的选择权，它提高了在家庭和其他社会环境中受到羞辱的可能性，且可能有严重的教育和职业上的影响。另见美国国家遗传师协会关于关于未成年人进行成年发病性疾病基因检测的

立场声明以及美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学协会的政策声明: 儿童进行基因检测和筛查的伦理和政策问题.
 

有明显 de novo致病性变异的家族的考虑. 当先证者为常染色体显性遗传 疾病而父母均无致病性变异或疾病证据, 先征者可能为新发的致病性变异。然而，存在可能的非医学解释，包括非生物学父亲 或母亲 (e.g., 辅助生殖) 或未公开的收养也可探讨。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论在怀孕前进行。
• 向受累的或高风险的年轻人提供遗传咨询 （包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA banking 是存储DNA（通常是从白细胞中提取）以备将来使用。因为检测方法及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会有所进展，所以应考虑对受累的个体的DNA进行存储。

产前检查和胚胎植入前遗传学诊断

一旦在受累的家族成员中发现 致病性变异，对于SCA6风险增加的孕妇行产前检查和 植入前遗传诊断是可能的。医学专业人员和家庭内部在使用产前检查方面可能存在差异，特别是当检测是为了终止妊娠或早期诊断而考虑。虽然大多数中心会考虑有关产前检测的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。

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推荐阅读

• Zoghbi HY, Orr HT. Spinocerebellar ataxias. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). New York, NY: McGraw-Hill. Chap 226. Available online. Accessed 10-2-17.

Revision History

• 18 July 2013 (me) Comprehensive update posted live
• 16 June 2008 (cd) Revision: mutation scanning/序列分析 no longer available clinically
• 21 September 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 8 January 2007 (cd) Revision: errata, Genotype-Phenotype Correlations, Heterozygous individuals
• 12 May 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 11 April 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 25 July 2000 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 23 October 1998 (pb) Review posted to live Web site
• 7 April 1998 (cg) Original submission