临床特点

PINK1型早发性帕金森病在临床上表现为强直，运动迟缓，和静止性震颤的多种组合，常使得它与原发性帕金森病难以鉴别。

该病通常起病于30至40余岁，进展缓慢，起病时主要表现可能是下肢肌张力障碍 。 临床症状具有异质性， 可能存在腱反射亢进，行为异常或精神病性症状。 和所有年轻起病的帕金森病患者一样，左旋多巴治疗导致的异动也较为常见。

诊断及辅助检查

PINK1 型早发性帕金森病 的诊断 主要在早发性帕金森综合征（年龄<40岁）的患者中被考虑，尤其怀疑是 常染色体隐性（ 常染色体隐性遗传 ）遗传的患者。编码PINK1蛋白的PINK1基因（ 基因 ）是已知的导致该病的唯一致病 性变异基因 。变异的检出频率因家族史和发病年龄不同而有所不同。

只有在PINK1的 两个等位基因（ 等位基因 ） 上都检出致病性变异时，才能确诊PINK1型早发性帕金森病。即两个致病等位基因相同的纯合性（ 纯合性 ）患者或拥有两个不同致病等位基因的复合杂合型（ 复合杂合 ）患者。

治疗

对症治疗：该病通常对左旋多巴和其他多巴胺能治疗反应良好。深部脑刺激术（DBS）可用于左旋多巴治疗效果不佳的病人。使用多巴胺能治疗和降低左旋多巴剂量可以减少左旋多巴诱发的异动和症状波动。

并发症预防：左旋多巴治疗不应过量，达到满意的临床反应即可。由于受累的（ 受累的 ） 病人往往需要长达数十年的治疗，如无禁忌症，须使用多巴胺受体激动剂来延缓可能的运动并发症的发生。

监测：神经科随访，包括每3至12个月评估治疗效果。

注意事项：神经痛治疗可能会使帕金森症加重。

遗传咨询

PINK1型早发性帕金森病为常染色体隐形遗传（常染色体隐性遗传） 。 每个先证者（先证者 ）的兄弟姐妹 有25％的概率受累（ 受累的 ） ，有50％的概率成为携带者 （ 携带者 ），25％的概率不受影响。 如果在一位受累的家庭成员中确定了两种致病性等位基因，可能需要进行对高危亲属的携带者检测和对孕妇的产前检测。

临床诊断

PINK1型早发性帕金森病与原发性帕金森病在临床上往往难以鉴别。两者都可出现强直、运动迟缓和静止性震颤。

以下发现支持PINK1型早发性帕金森病 (基于一篇纳入了81位双等位基因（ 双等位基因的 ）致病性变异患者的系统评价)：

• 早发（年龄<40岁）或青少年发病（年龄<20岁），平均发病年龄32.6±12.1岁 [Kasten et al 2010a]
• 震颤（49％），这是最常见的首发症状[ Kasten et al 2010a]； 肌张力障碍（通常为下肢），可能是首发症状或在疾病进展期间（38％）发生； 腱反射亢进（42％）
• 强直（93％），运动迟缓（91％），震颤（85％）和姿势不稳（65％）。症状 在79％的患者中呈非对称性 [Kasten et al 2010a]
• 口服左旋多巴有明显且持续的疗效，常伴有左旋多巴诱发的症状波动和异动（异常的不自主运动）[ Nishioka et al 2010]. 可观察到睡眠改善(53%) [Li et al 2005, Kasten et al 2010a]
• 疾病进展缓慢
• 家族史呈常染色体隐性（ 常染色体隐性遗传 ）遗传

检查

临床问诊和查体无法清晰地区分PINK1型早发性帕金森病、PRKN或DJ-1变异以及原发性帕金森病患者。

检测策略

对于 怀疑常染色体隐性遗传的帕金森病史家（受累的（ 受累的 ） 同胞）或 起病很早（ <35岁） 的单发（ 单发的 ） 病例， 推荐进行 PINK1 和其他 体引起常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传 ） 帕金森病的基因（ PRKN ， DJ-1 ）的致病性变异检测 [Harbo et al 2009]。

临床表现

男女受累的（ 受累的 ）概率相同 。 即使在具有相同 致病性变异（ 致病性变异 ）的个体中，发病年龄变异度也很高 [Hedrich et al 2006]，通常在30至40多岁发病 [Bonifati et al 2005, Ishihara-Paul et al 2008, Marongiu et al 2008, Valente & Ferraris 2010]。一项研究 Marongiu et al [2008] 显示，两个等位基因受累的患者平均发病年龄为41岁。

运动迟缓和震颤是最常见的表现。 某些患者中的症状是对称的。 肌张力障碍和腱反射亢进也可能存在 [Bonifati et al 2005]。

除帕金森综合征之外， PINK1 型早发性帕金森病患者也容易患精神病。 分别在约30％和15％的 受累（ 受累的） 患者中 发生异常行为和/或精神病性症状（特别是抑郁和焦虑） 。 其他特征包括幻觉和痴呆 [Kasten et al 2010a, Ricciardi et al 2014]。 非运动症状的发生也很频繁 [Ricciardi et al 2014]。

总体而言，体格检查的临床体征也很多变 。

对左旋多巴的平均反应比其他形式的帕金森病要好 [ Valente & Ferraris 2010]；然而左旋多巴诱导的异动发生率要比其它帕金森病更高 [ Nishioka et al 2010]。

疾病的进展很缓慢。

神经影像  CT和MRI检查通常是正常的。

磁共振波普分析 (MRS) 显发现两例患者的基底节肌醇水平增高，提示可能有星形胶质细胞增殖 [ Prestel et al 2008]。

对于具有单个 PINK1等位基因 （ 等位基因 ）突变的 无症状杂合子， 基于体素的形态学分析显示其壳核和苍白球的灰质体积增加，这一结果和Parkin型早发性帕金森病相似。 [ Binkofski et al 2007, Reetz et al 2010]。

一项18F-dopa-PET研究显示4例纯合（ 纯合性）患者和3例无症状杂合（ 杂合的）对照的突触前纹状体摄取分别下降了85%和20%-30% [ Khan et al 2002]。另一项多巴胺D2受体配体11C-raclopride的PET研究显示在一例纯合致病性错义（ 错义）突变的受累（ 受累的）患者中，其双侧壳核突触后的11C-raclopride摄取是正常的 [ Yamashita et al 2008]。

神经病理  PINK1致病性变异（ 致病性变异 ）患者的神经病理资料很有限 [ Poulopoulos et al 2012]。只有一例31岁发病的复杂杂合（ 杂合子 ）(7号外显子（ 外显子 ）缺失（ 缺失 ）且剪接位点（ 剪接 ）突变 的患者的大脑活检资料 [ Samaranch et al 2010, Poulopoulos et al 2012]。 病理学研究表明在黑质致密部出现路易小体出现和神经元丧失 而蓝斑不受累，这在原发性帕金森病（PD）中是不典型的。 脑干网状结构和Meynert基底核也受累（ 受累的 ） ，不过这其中 不含tau蛋白或TDP43阳性内含物。 在PD脑库的研究 Gandhi et al [2006] 中， 四名杂合的（ 杂合的 ）PINK1 致病性变异的PD患者 ， 其病理发现与经典PD 相似， 路易小体分布在脑干和皮质区域，黑质致密部有神经元丧失和 阶段I至V的 神经原纤维缠结。

基因型 - 表型相关性

尚未观察到致病性变异（ 致病性变异 ） 与发病 年龄，临床表现或疾病进展 之间的相关性 。

有非常早期起病的 PINK1 和线粒体DNA（mtDNA）共同致病性变异的的 患者的 报道 [Piccoli et al 2008]。 两种基因致病性变异的组合可能加速了疾病的发病。

外显率

外显率呈年龄依赖性，双等位基因变异的患者呈完全外显。

患病率

该病的患病率无确切统计， 在欧洲和非洲， PINK1 相关的帕金森病很少见。

总体而言，PINK1变异是早发性帕金森病的罕见原因 [ Marongiu et al 2008]。

迄今为止， 许多不同地区已经报道了 PINK1 纯合子、复合杂合子（受累（ 受累的 ） 个体）和 杂合的健康携带者[ Healy et al 2004, Valente et al 2004a, Bonifati et al 2005, Li et al 2005, Chishti et al 2006, Fung et al 2006, Hiller et al 2007, Guo et al 2008, Ishihara-Paul et al 2008, Piccoli et al 2008, Camargos et al 2009, Biswas et al 2010, Keyser et al 2010, Zhang et al 2011]。

初步诊断评估

为了对PINK1型早发性帕金森病患者的个体化诊断和确定疾病程度，建议进行以下评估：

• 使用统一帕金森病评定量表（UPDRS）评估量表评估非典型症状的存在/严重程度 [Goetz et al 2008]
• 评估治疗反应及其潜在并发症
• 评估认知或行为问题
• 临床遗传学咨询

对症治疗

迄今为止，PINK1型早发性帕金森病的治疗与原发性帕金森病没有什么不同，尚无具体的指导方针或建议。

PINK1型早发性帕金森病是帕金森病症状的较轻类型，其对左旋多巴和其他多巴胺能激动剂的反应良好。

• 治疗反应通常是显著的，即使在长病程中，低剂量的左旋多巴依然持续有效。PINK1型早发性帕金森病患者的反应可能比原发性帕金森病患者更好 [Valente & Ferraris 2010]。
• 主要问题是早期出现左旋多巴诱发的异动（异常的不自主运动）和症状波动，使用多巴胺能治疗联合降低左旋多巴剂量可以减少症状波动。
• 有报道在PINK1型早发性帕金森病中使用深部脑刺激术（DBS） [Moro et al 2008, Johansen et al 2011]。

主要症状的预防

没有方法被证明能消除已发病患者的症状或预防未发病患者的症状出现。

并发症的预防

左旋多巴治疗不应过量，达到满意的临床反应即可。由于受累的（ 受累的）病人往往需要长达数十年的治疗，如无禁忌症，须使用多巴胺受体激动剂来延缓可能的运动并发症的发生。

监测

监测神经科随访，包括每3至12个月评估治疗效果。

注意事项

神经痛治疗可能会使帕金森症加重。

高危亲属评估

由于缺乏预防性治疗或措施，在出现症状前进行遗传诊断在医学上无必要。

高危亲属进行遗传学咨询事项参见遗传咨询（ Genetic Counseling ）。

妊娠管理

没有专门针对PINK1型早发性帕金森病妇女妊娠管理的报告。然而，一般来说，怀孕可能会加剧帕金森病的症状[Shulman et al 2000, Scott & Chowdhury 2005]。左旋多巴会穿过胎盘，（理论上）可能对胎儿发育有不利影响，因为一些动物模型显示怀孕期间施用高剂量左旋多巴可能引起死胎和出生缺陷，包括骨骼畸形 [Scott & Chowdhury 2005]。不过根据文献中记录的30多例病例，人类怀孕期间进行左旋多巴治疗尚未导致胎儿不良反应 [Scott & Chowdhury 2005]。

在调查研究中的治疗方法

搜索 ClinicalTrials.gov 获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

PINK1早发性帕金森病呈常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传 ）方式。

家庭成员患病风险

先证者（ 先证者）的父母

• 受累的（ 受累的 ）患者的父母一定是杂合子 (即 PINK1致病性变异（ 致病性变异）的携带者）。
• 杂合子的发病风险尚不明确， 但是有一些帕金森患者被证实带有单个PINK1致病性突变（ 致病性变异 ） [Hedrich et al 2006, Klein & Lohmann-Hedrich 2007, Klein et al 2007, Ishihara-Paul et al 2008, Lesage & Brice 2009, Tan et al 2009, Kasten et al 2010a]。

先证者（ 先证者）的兄弟姐妹

• 每个先证者（先证者 ）的兄弟姐妹有25％的概率受累（ 受累的），有50％的概率成为携带者（ 携带者），25％的概率不受影响。
• 每个未受累的兄弟姐妹成为PINK1致病性变异（ 致病性变异 ）携带者（ 携带者 ） 的概率是 2/3。
• 杂合子的发病风险尚不明确， 但是有一些帕金森患者被证实带有单个PINK1致病性突变 [Hedrich et al 2006, Klein & Lohmann-Hedrich 2007, Klein et al 2007, Ishihara-Paul et al 2008, Lesage & Brice 2009, Tan et al 2009, Biswas et al 2010, Keyser et al 2010, Kasten et al 2010a, Zhang et al 2011]。

先证者（ 先证者）的后代

• 先证者的后代一定是PINK1致病性变异（ 致病性变异 ）的杂合子（携带者）。
• 后代受累的风险取决于一般人群中杂合子的频率，这是未知的。不过 根据目前的知识，杂合子的比例可能小于1％，使后代受累的风险小于0.25％。 和其它常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传 ）疾病一样, 如果先证者和其爱人有亲缘关系，后代受累的风险会增高。

先证者（ 先证者）的其他亲属 每个先证者父母的兄弟姐妹有 50% 的概率成为PINK1致病性变异（ 致病性变异 ）携带者（ 携带者 ）。

携带者检测

高危亲属的携带者检测需要先对家族中的PINK1致病性变异进行鉴定。

遗 传咨询相关问题

为了早期诊断和治疗，高危亲属的评估参见治疗—高危亲属评估（ Evaluation of Relatives at Risk ）部分。

家庭计划

• 检测遗传风险、确定携带状态和讨论产前检测的最佳时间是怀孕之前。
• 对受累的（受累的）青年、携带者或有携带者风险的个体提供 遗传咨询（遗传咨询）（包括对后代和生殖选择潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是对DNA进行存储（通常从白血细胞提取），以备日后使用。因为检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在将来会会有所提升，所以受累的（受累的）个体需要考虑将DNA储存于DNA库。

产前检测和植入前基因诊断

如果 PINK1 致病性变异已在受累的（ 受累的 ） 家庭成员中被确定，可能需要对高危妊娠进行产前检查 和植入前基因诊断 （植入前遗传诊断）。

对于 不影响智力和有一定治疗条件的疾病（如PINK1型早发性帕金森病）进行产前检查并不常见。医疗专业人员和重视产前检测的家庭内可能会进行检测，特别是为了妊娠终止而不是早期诊断。虽然大多数中心会尊重父母关于产前检测的选择，但是需要对这些问题进行适当的讨论。

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