【初稿】 Alpha-1 Antitrypsin Deficiency

Alpha-1 Antitrypsin Deficiency

Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症
英文原文链接

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翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-07-09 02:55:54.

简介

临床特征   Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）在从婴儿到成年的个体中会出现肝功能障碍，并在30岁以上的人群中具有慢性阻塞性肺疾病（肺气肿和/或支气管扩张）。 AATD患者罹患脂膜炎（可能会在腿部和下腹部发生炎性的嫩小结节，似迁移性溃疡）和C-ANCA阳性血管炎（肉芽肿性多血管炎）的风险也增加。表型表达在家庭内部和家庭之间有所不同。在成年人中，吸烟是促进COPD发展的主要因素。非吸烟者的寿命可能正常，但也会发展成肺和/或肝病。尽管有报道，但患有AATD的儿童出现气肿的情况极为罕见。与AATD相关的肝病仅在一小部分儿童中存在，表现为新生儿胆汁淤积。肝病的发病率随年龄增长而增加。在没有新生儿或儿童肝病病史的情况下，可能会发生成人肝病（表现为肝硬化和纤维化）。 AATD患者患肝细胞癌（HCC）的风险增加。

诊断/测试  AATD的诊断依赖于血清中低浓度的α-1抗胰蛋白酶（AAT） 以及在SERPINA1中鉴定 致病性变异或通过蛋白酶抑制剂（PI）分型检测功能缺陷的AAT蛋白变异。注意：SERPINA1等位基因的非常规命名基于电泳蛋白质变异，该变异在已知 （SERPINA1）之前就已经确定。等位基因以前缀PI *（蛋白酶抑制剂*）命名，作为基因的别名。使用此命名法，最常见的（正常）是PI * M，最常见的致病等位基因是PI * Z。

管理 表型的治疗：用标准疗法治疗COPD。对患有肺气肿的个体进行定期静脉输注人血清α-1抗胰蛋白酶（AAT）的增强疗法。对于患有晚期肺部疾病的个体，肺移植可能是合适的选择。肝移植是治疗严重型 （将恢复AAT水平）的明确方法。氨苯砜或强力霉素治疗脂膜炎;如果对此无效，则应使用大剂量静脉内AAT增强疗法。

监测：每6至12个月：肺功能检查，包括使用支气管扩张剂进行肺功能测定和弥散量测量；肝功能检查，血小板计数和肝超声检查，动态成像（例如FibroScan），磁共振成像。

应避免的药物/情况：吸烟（主动和被动）；职业性接触农业，矿物粉尘，气体和烟雾中使用的环境污染物；过量使用酒精。

有风险的亲属的评估：对患有严重AATD的人的父母，年龄更大，更年轻的同胞以及其后代进行评估，以便尽早确定那些将从治疗和预防措施中受益的亲戚。

遗传咨询   AATD以的方式遗传。如果父母双方都是一个SERPINA1致病性变异的 （例如，PI * MZ），则者的每个同胞都有25％的机会患病（PI * ZZ），有50％的机会是杂合子（PI * MZ），并且有25％的机会不会遗传两个致病变异（PI * MM）。在一个亲本为纯合性（PI * ZZ）而一个亲本为（PI * MZ）的较少情况下，每个同胞成为纯合子（PI * ZZ）的风险为50％。除非患有AATD的人的生殖伴侣患病或是杂合子，否则他/她的后代将是致病变异的杂合子。 （杂合子个体的肺部疾病风险可能会增加，具体取决于他们在环境中的暴露程度，例如吸烟。）一旦在家庭中发现了致病性SERPINA1变异，就有可能对有风险的家庭成员进行杂合子测试，以及对风险较高的孕妇进行产前测试。 。


诊断

提示性发现

应该怀疑具有以下证据的人患有Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）：

  •      慢性阻塞性肺疾病（即肺气肿，持续性气流阻塞，慢性支气管炎和/或支气管扩张）； 与/或
  •      以下任何一项：   
    • 任何年龄的肝病，包括婴儿期的阻塞性黄疸
    • C-ANCA阳性血管炎（即肉芽肿合并多血管炎）
    •    坏死性脂膜炎

建立诊断

AATD的诊断取决于：

A.

证明低血清AAT; 另外:

B.

鉴定SERPINA1致病变异; 或

C.

检测功能缺陷的AAT蛋白

低血清Alpha-1抗胰蛋白酶（AAT）的测定

已经使用了多种技术来测量血清AAT浓度。当前最常用的技术是浊度法。

  •     浊度法测定的正常血清水平为20-53 µmol / L或约100-220 mg / dL。
  •     在患有肺部疾病的AATD中观察到的血清水平通常<57 mg / dL。

鉴定SERPINA1中的双等位基因致病变异    分子遗传学检测方法可以包括靶向-的检测（单基因检测，multigene panel)）和综合 检测（, exome array, 的组合，具体取决于。

基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些，而测试则不需要。由于AATD的范围很广，因此具有“Suggestive Findings”中所述独特发现的个体很可能使用基因靶向检测方法进行诊断（请参阅选项1），而未考虑AATD诊断的个体则更有可能使用基因组测试进行诊断（请参阅选项2）。

选项1.当表型和实验室检查结果提示AATD方法的诊断可包括单检测或multigene panel的使用：

  • 单测试。可以首先对常见的PI * Z，PI * S，PI * I和PI * F等位基因进行靶向分析（有关标准命名，请参见 Molecular Genetics）。

          SERPINA1的序列分析可检测其他致病性变异，例如较小的基因内缺失/插入以及 , nonsense和变异。
         注意：根据所使用的测序方法，可能无法检测到单，多外显子或全缺失/重复。如果通过使用的测序方法仅检测到一个或没有

          变异，则下一步是执行针对基因的deletion/duplication analysis，以检测外显子和全基因缺失或重复。

  • 包含SERPINA1和其他感兴趣基因的multigene panel（请参见Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本鉴定出该病的遗传原因，同时限制了的变异和无法解释的基因致病变异。注意：（1）套餐中包含的基因和每个基因所用测试的诊断因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些套餐可能包含与本 GeneReview中讨论的病症无关的基因。 （3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计面板和/或定制的以表型为重点的分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。对于这种疾病，建议使用还包括缺失/重复分析的多基因组（见 Table 1）。

    有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

选择2：当个体具有非典型表型特征而没有考虑AATD的诊断时，综合检测（不需要临床医生确定可能涉及哪些）是最佳选择。外显子组测序是最常用的基因组测试方法; 也是可能的。

如果不能诊断，则可以考虑使用exome array（在临床上可用时）检测 无法检测到的（多个）缺失或重复。

有关全面的测试的介绍，请单击here。有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见here。

注意：SERPINA1等位基因的命名是非常规的，因为它基于电泳蛋白变异，该变异在鉴定出 （SERPINA1）之前就已被鉴定出来[Cox et al 1980]。由于该较早的命名法在文献中已得到充分确立，因此在本GeneReview中使用了它。

编码变异AAT蛋白的SERPINA1等位基因以前缀PI *（蛋白酶抑制剂*）命名，作为SERPINA1（未被发现前）的别名。此处讨论的六个SERPINA1等位基因如下。 （有关其他等位基因的更多详细信息，请参阅 Molecular Genetics 。）

  •    PI*M. 迄今为止，在所有种群中最常见的。 PI * M等位基因的良性变异称为M1，M2，M3等。
  •   PI*Z. 最常见的致病，导致定量和功能上缺乏的AAT蛋白。 PI * Z（即PI * ZZ）的个体患有严重的α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。
  •   PI*S. 致病的，导致AAT在数量和功能上都不足。通常仅在状态下与另一种致病等位基因（例如PI * SZ）且血清AAT水平<57 mg / dL时才具有临床意义。
  •     PI*F. 一种独特的致病性 ，因为产生的蛋白质在结合中性粒细胞弹性蛋白酶时功能受损，但数量上正常
  •     PI*I. 与轻度缺乏相关的
  •     空等位基因（有时指定为PI * QO）。致病的等位基因，不产生mRNA产物或蛋白质不产生

Table 1

AATD中使用的分子遗传测试

基因 1方法方法可检测的致病变异2 的比例
SERPINA1目标基因分析95% 3
测序 4>99% 5
基因靶向 deletion/duplication analysis 6Rare 7
1.
2.

有关在该中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics 

3.

针对致病变异的靶向分析通常专门用于检测致病等位基因PI * Z和PI * S，它们占AATD的95％ [McElvaney et al 1997].

4.

序列分析可检测良性，可能良性，，可能致病或致病。 致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和, 和变异； 通常，不会检测到或全缺失/重复。 有关在解释结果时要考虑的问题，请单击 here。 

5.
6.

 基因靶向的 deletion/duplication analysis检测基因内的缺失或重复。 所使用的方法可能包括quantitative PCR，远程PCR，多重连接依赖探针扩增（MLPA），以及旨在检测单外显子缺失或重复的靶向微阵列。

7.

通过蛋白酶抑制剂（PI）分型检测功能缺陷的AAT蛋白变异   通过血清pH值为4至5的聚丙烯酰胺凝胶（IEF）电泳进行PI分型。注意：在临床实践中，IEF不再普遍使用。

  • 电泳型AAT蛋白质变异 () 根据其迁移方式以字母表示。例如，正常的AAT蛋白（标记为M）在等电场中间迁移。异常的AAT缺乏蛋白（标记为Z）迁移最慢。其他变异已被赋予其他字母符号；根据 的出生地来命名一些罕见的变异。
  • 由于在IEF分析中可以观察到从正常到缺陷的一系列AAT蛋白变异，因此使用包含种常见和五个罕见的AAT蛋白变异图谱以鉴定特定的AAT蛋白 [Greene et al 2013].
  • IEF的局限性包括无法解释由罕见的AAT蛋白变异产生的非典型电泳模式，以及由于SERPINA1致病的 导致的AAT蛋白的缺乏。
  • IEF是用于建立AATD诊断的生化金标准测试，其成本可能低于.

尽管实验室测试的最佳算法尚不明确，可用指南中的建议也有所不同 [Attaway et al 2019],但美国胸科学会/欧洲呼吸学会诊断和管理AATD的指南包括针对AATD进行基因测试的推荐适应症 [American Thoracic Society & European Respiratory Society 2003].

Table 2

基因检测的临床指征

临床适应症用于检测建议推荐强度证据级别
肺所有患有 w/COPD的人，不论年龄或种族All 是强烈中等
所有患有w/不明原因支气管扩张的人是强烈低
肺外所有患有 w/无法解释的慢性肝病患者是强烈低
所有患有 w/坏死性脂膜炎的人是强烈低
所有人w/GPA是强烈低
先证者
开始		患有与 w/AATD相关的任何人的同胞提供测试 & 强烈中等
父母/子女/未成年人同胞/有/AATD相关 任何异常的人的大家庭提供测试 & 弱低
儿科病人不符合常规诊断的儿童
不支持; 可以考虑进行父母测试。––


AATD = alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症； COPD =慢性阻塞性肺疾病； GPA =肉芽肿伴多血管炎

临床特征

临床表现

Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）在从婴儿到成年的个体中会出现肝功能障碍，并会阻塞性肺部疾病和/或支气管扩张，通常在30岁以上的人群中出现。表型表达在家庭内部和家庭之间有所不同。

AATD的严重程度取决于和产生的血清α-1抗胰蛋白酶（AAT）水平。严重缺乏等位基因（PI * ZZ）的个体血清AAT水平低，使他们患慢性阻塞性肺疾病（COPD）的风险增加（参见Table 4）。具有与肝内等位基因相关的个体（例如Z, Mmalton, Siiyama）也容易患上肝病。

对AATD的认识不足通常会导致首次出现症状与AATD的初始诊断之间存在较长的延迟（即5至7岁），许多人报告说，在首次确定诊断之前就看过多位医生。初步诊断时，诊断延迟与临床状况恶化有关[Tejwani et al 2019].

迄今为止，在美国，大约有5,000-10,000个人在SERPINA1中被鉴定为具有 [American Thoracic Society & European Respiratory Society 2003, Strnad et al 2020]。与这些病状相关的表型特征的以下描述基于这些报告。

Table 3

部分AATD功能

特征特征% 建议
COPD（肺气肿，慢性支气管炎）60%-80%无论肺气肿的类型&分布均考虑到AATD的诊断。
支气管扩张~27%90％的w / PI * ZZ&临床证据患者中存在CT支气管扩张 [Parr et al 2007].
新生儿胆汁淤积~11%约65％的人会继续患有严重的肝脏疾病。
肝硬化12%-40%肝病可能是亚临床的。
脂膜炎不常见可能存在于AATD表型而非肺部疾病
GPA不常见但相关患有w/GAT的人中AAT异常的几率约为11 [Mahr et al 2010].

AAT = alpha-1抗胰蛋白酶； AATD = alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症； COPD =慢性阻塞性肺疾病； GPA =肉芽肿伴多血管

肺部疾病  成人发病的肺部疾病   慢性阻塞性肺疾病（COPD），特别是肺气肿和/或慢性支气管炎，是AATD最常见的临床表现。支气管扩张也与AATD相关。

在成年人中，吸烟是促进COPD发展的主要因素。尽管AATD的自然病史各不相同，但部分取决于使患者受到医疗关注的原因（例如，肺部症状，肝脏症状，患者的无症状亲属），但AATD吸烟者的呼吸系统疾病首发年龄分别为40岁和50岁[Tanash et al 2008]。非吸烟者的寿命可能正常，但也会发展成肺和/或肝病。

患有严重AATD的个体可能表现出阻塞性肺疾病，哮喘和慢性支气管炎（例如呼吸困难，咳嗽，喘息和痰液产生）的常见体征和症状[McElvaney et al 1997]。例如，在美国国家心脏，肺和血液研究所注册处，有1,129名AAT严重缺陷的参与者，其中84％的人描述为呼吸困难，76％的人患有上呼吸道感染，并且50％的人报告有咳嗽和痰 [McElvaney et al 1997, Eden et al 2003]。值得注意的是，哮喘患者中AATD的患病率与普通人群中的患病率没有差异[Wencker et al 2002, Miravitlles et al 2003].

大多数患有严重AATD的个体（约95％）在胸部CT上都有支气管扩张的证据，其中27％表现出支气管扩张的临床症状 [Parr et al 2007].

  • 胸部CT显示肺实质丧失和超清。与在绒毛状肺气肿中观察到的通常表现（肺尖的气肿改变比肺底更明显）相比，在三分之二的AATD患者中观察到的模式是在肺底的肺气肿改变比尖点更明显 [Parr et al 2004].
  • 肺功能测试显示呼气气流减少，肺容量增加和扩散能力降低。约60％患有AATD相关性肺气肿的人表现出可逆性气流阻塞，即支气管扩张剂后FEV1和/或FVC增加200 mL和12％。

童年期肺部疾病  虽然有报道，但患有AATD的儿童的肺气肿极为罕见，可能是由于其他未知的影响肺部遗传因素的共存引起的[Cox & Talamo 1979].

跟踪新生儿至32岁AAT严重缺陷的研究表明，大多数成年人不吸烟，并且缺乏肺气肿的生理和CT证据 [Mostafavi et al 2018]。目前尚无长期随访研究。在大多数观察性研究中，表现肺病的个体的平均年龄在五十岁左右[[Seersholm et al 1997，Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症登记研究组，1998]。

PI * MZ杂合子患肺病的风险。 大约2％-3％的北美人是PI * MZ杂合子。 通常不认为非吸烟PI * MZ杂合子的临床肺气肿风险显著增加 [Molloy et al 2014]。 具体而言，基于人群的研究表明，PI * MZ和PI * MM队列之间没有显著的肺活量差异[Al Ashry & Strange 2017]。 但是，吸烟的PI * MZ杂合子患COPD的风险增加[Hersh et al 2004, Sørheim et al 2010, Molloy et al 2014]。 值得注意的是，可能会出现轻微的肺功能异常而没有临床症状。 另外，肺活量测定可能会漏诊至少10％在CT扫描上诊断为COPD和肺气肿的临床患者 [Smith et al 2014, Lutchmedial et al 2015].

PI * SZ患者患肺病的风险。 吸烟且具有PI * SZ基因型且血清AAT水平低于保护性阈值的个体患病的风险略有增加。

Table 4

成人AAT蛋白变异与血清AAT水平和肺气肿风险的关系

AAT蛋白变异流行 (%)血清AAT标准气肿风险
全球NA欧洲实际标准 1 平均 (5th %ile-95th %ile)商业标准 2 平均 (5th %ile-95th %ile)
MM96.393.091.133 (20-53)147 (102-254)Background
MS2.74.86.633 (18-52)125 (86-218)Background
MZ0.82.1-31.925.4 (15-42)90 (62-151)Background
SS0.080.10.328 (20-48)95 (43-154)Background
SZ0.020.10.116.5 (10-23)62 (33-108)20%-50%
ZZ0.0030.010.015.3 (3.4-7)≤29 (≤29-52)80%-100%
Null-Null---00100%


AAT = alpha-1抗胰蛋白酶； NA =北美

1.

µmol/L

2.

mg/dL

    注意：将儿童的血清AAT水平与蛋白质变异相关联的尝试显示出与成人相似的趋势 [Donato et al 2012].
    肝病  儿童期肝病   AATD相关的肝病最常见的表现是新生儿胆汁淤积：黄疸，伴有高胆红素血症，并且在生命的早期和数月中血清氨基转移酶水平升高。

    肝异常仅在部分AATD儿童中发生。在一项针对200,000名瑞典人儿童的后接受AATD随访的研究中，有18％的PI * ZZ儿童发展为临床公认的肝异常，而2.4％的儿童肝硬化在儿童期死亡[Sveger 1976, Sveger 1988, Strnad et al 2020]。肝损害可能进展缓慢[Volpert et al 2000].

    在一项对44例最初表现为肝硬化或门静脉高压症的AATD相关性肝病患儿的随访研究中，结果两例肝移植，7例相对健康存活了23年。[Migliazza et al 2000].

    尚不知道为什么只有一小部分患有早期高胆红素血症的儿童持续的肝脏破坏导致肝硬化。具有PI * ZZ的个体在儿童期发展为严重肝病的总体风险通常较低（〜2％）； PI * ZZ基因型和肝病患儿的同胞患病风险更高。

    •     当的肝脏异常轻微并解决后，具有PI * ZZ的同胞患肝病的风险约为13％。
    •     当的肝病严重时，具有PI * ZZ的同胞患上严重肝病的风险可能约为40％[Cox 2004].

    PI * MZ和PI * SZ基因型与儿童肝病风险增加无关。然而，偶尔会观察到肝酶水平升高。在一项对58位基因型儿童的研究中，他们在生命的前六个月中表现出肝脏受累的迹象，几乎所有人在12个月，5岁和10岁时都具有正常的肝酶值[Pittschieler 2002].

    成人肝病  在没有新生儿或儿童肝病病史的情况下，可能会发生成人肝病（表现为肝硬化和纤维化）。男性比女性更常见肝病。

    20-40岁时患肝病的风险约为2％，41-50岁时患肝病的风险约为4％[Cox & Smyth 1983].

    尸检研究表明，在从未吸烟且未患有COPD的老年人中，肝病的患病率可能高达40％[Eriksson 1987]。在其中一些个体中死于亚临床肝脏疾病。

    肝细胞癌（HCC） 具有AATD和PI * ZZ的个体发生HCC的风险是与肝硬化相关的几倍。这种增加的风险归因于具有保留Z蛋白的受损细胞凋亡的失败，后者会向具有较少保留Z蛋白负荷的肝细胞发送慢性再生信号[Perlmutter 2006].

    肝脏病理学   在消化酶处理（PAS-D）后，使用高碘酸席夫（PAS）染色剂将AATD肝脏内含物显示为各种大小的亮粉红色小球。内含物形成的程度差异很大；肝脏内含物的数量和大小随年龄增长而增加。在12周龄之前未观察到内含物。注意：当对肝病患者进行评估时，肝活检可能显示PAS阳性抗消化酶阳性包涵体，提示AATD但并非病理诊断。

    在患有AATD的婴儿中，内含物可能是细小和颗粒状的，很难在经皮肝活检标本中鉴定出来。它们也可在胆管上皮中观察到[Cutz & Cox 1979].

    肝脏内含物表明存在至少一种PI * Z ；肝脏的组织学检查不能确定地区分PI * MZ杂合子和PI * ZZ纯合子，尽管在PI * ZZ纯合子中夹杂物通常较多。内含物的成分可能在PI * MZ杂合子之间是可变的。

    其他相关疾病    脂膜炎大约每1,000名AATD患者中就有1人发生[Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症研究小组，1998年]。脂膜炎典型地表现为会迁移性溃疡，炎性，嫩皮肤结节 [Stoller & Piliang 2008]。外伤部位（例如腿部，小腹）最常。大概像肺气肿一样，皮肤性脂膜炎是由PI * Z产生的无抵抗的蛋白水解损伤引起的。

    AATD患者似乎对C-ANCA阳性血管炎（例如，多发性血管炎[GPA]肉芽肿病，以前称为Wegener肉芽肿病）的易感性增加[Hadzik-Blaszczyk et al 2018].
    基因型-表型相关

    Table 4总结了与以下SERPINA1基因型相关的肺部疾病风险。

    PI*MM. 该与正常的AAT血清浓度相关，并且不会增加肝脏或肺部疾病的风险。

    PI*MZ. 通常，不认为具有这种的非吸烟者罹患肺部疾病的风险增加； PI * MZ吸烟者和有环境暴露的吸烟者罹患COPD的风险增加[Molloy et al 2014, Al Ashry & Strange 2017].

    PI*SS. 该似乎与临床疾病风险增加无关[Ferrarotti et al 2012]。 S在伊比利亚血统的个体中最常见。

    PI*SZ. 该通常与肝脏或肺部疾病的高风险无关；然而，约有11％的PI * SZ基因型个体的血清AAT水平低于保护性阈值（11μM）。这些人患低位肺气肿的危险性增加，尤其是如果吸烟者则患上支气管炎和慢性支气管炎[Green et al 2015]。

    PI*ZZ. 具有该的个体的AAT血清浓度约为正常水平的10％-20％（血清水平为20-35 mg / dL），并且患有肝和肺疾病的高风险。该基因型存在于95％患有AATD临床表现的个体中。具有PI * ZZ基因型的个体疾病表现多样-并非由于吸烟等已知风险因素的存在而得以解释-表明存在其他尚未发现的遗传疾病修饰因子。

    PI*FF. F虽然很少见，但与结合中性粒细胞弹性蛋白酶功能受损但定量上正常的AAT相关。具有PI * FF或PI * FZ的个体被认为患肺气肿的风险增加[Sinden et al 2014].

    PI*-null（有时指定为PI * QO）。具有该的个体没有可测量的血清AAT，归因于完全缺乏AAT合成。由于蛋白质不会在肝脏中积聚，因此这些人罹患肝病的风险不会增加。但是，他们患肺部疾病的风险很高。

    命名法

    在某些出版物中，术语α-1-蛋白酶抑制剂替代了α-1抗胰蛋白酶（AAT）。

    PI * M用于描述正常等位基因。 给不同的正常等位基因指定数字编号（例如PI * M1，PI * M2）。

    患病率

    AATD是北欧传统人群中最常见的代谢疾病之一，在北美约有5,000-7,000人中有1人，在斯堪的纳维亚半岛中有1,500-3,000人中有1人。 AATD也在世界上所有其他种族亚群中发生（频率较低） [Campbell 2000, Miravitlles 2000, de Serres & Blanco 2012].

    遗传相关（等位基因）疾病

    除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与SERPINA1中的致病变异相关。

    鉴别诊断

    肺部疾病

    鉴别诊断包括引起慢性阻塞性肺疾病（COPD）的疾病，例如肺气肿，慢性支气管炎和支气管扩张。

    Bossé et al [2019] 描述了一个的加拿大法语家庭中肺气肿的疾病，影响蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体6型（PTPN6）。因为严重AAT缺陷 ，这种疾病的肺气肿的接近完全，其以低叶为主，并且可能较早发作（即40-50岁）。与alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）不同，PTPN6型肺气肿是常染色体显性遗传。

    肝病

    参见Table 5，了解在AATD相关肝病的鉴别诊断中应考虑的遗传性疾病。新生儿胆汁淤积的鉴别诊断还包括多种代谢性疾病和其他非遗传性疾病，包括肝外胆道闭锁和妊娠同种免疫性肝病（以前称为新生儿血色素沉着病）。需要考虑的获得性疾病包括慢性病毒性肝炎，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，硬化性胆管炎和原发性胆源性胆管炎。


    Table 5

     α-1抗胰蛋白酶缺乏症与肝脏疾病相关的遗传疾病的鉴别诊断。

    基因(s)疾病MOI鉴别诊断疾病的临床特征
    共同 w/AATD与AATD鉴别
    ABCB11
    ABCB4
    ATPB1
    NR1H4
    TJP2    		进行性 肝内胆汁淤积症（PFIC） (See OMIM PS211600 & ATPB1 Deficiency.)AR
    • 胆汁淤积症可能很明显； 婴儿期表现很常见。
    • PFIC2&AATD中发生肝细胞癌的风险高于其他肝脏疾病。
    • 通常↓或正常的GGT，肝活检组织学表现不同
    • 其他肝外表现可能包括听力减退，腹泻，胰腺炎，发育障碍，脂溶性维生素缺乏症。
    ABCC2

    Dubin-Johnson syndrome (OMIM 237500)

    Dubin-Johnson综合征

    		AR

    直接&间接高胆红素血症婴儿黄疸

    • 肝脏组织学正常（尽管肝脏为黑色）； ALT& AST也正常
    • ↑粪卟啉I排泄
    ATP7BWilson disease

    肝豆状核变性

    		AR
    • 慢性肝病
    • 可能新生儿期后表现症状； 青少年时期常见表现
    • 可能伴有神经&/或精神症状； Kayser-Fleischer在患有肝病的患者中占50％； ↓血清铜蓝蛋白和↑尿铜排泄
    • 急性肝衰竭是伴随溶血 & ↓ 血清碱性磷酸酶。
    • 肝活检显示铜过多积聚和脂肪变性。
    CFTR

    Cystic fibrosis

    囊性纤维化

    		AR
    • 婴儿期胆汁淤积
    • 年龄较大的儿童肝脏疾病可能变得更加明显。
    		胆汁或胆汁栓塞过多导致肝外阻塞
    HAMP
    HJV

    Juvenile hereditary hemochromatosis

    青少年遗传性血色素沉着病

    		AR
    • 症状可以在儿童早期& 青春期进行。
    • 肝病可能并不突出。
    • ↑血清铁蛋白& 转铁蛋白饱和度
    • 心脏受累（心肌病），↓葡萄糖耐量& 性腺功能减退 
    HFE

    HFE hemochromatosis

    HFE血色素沉着症

    		AR
    • 肝病可以相对无症状。
    • ↑肝细胞癌的风险
    • ↑铁蛋白
    • 主要在40岁以后肝脏和其他器官中的铁超载
    JAG1
    NOTCH2

    Alagille syndrome

    Alagille综合征

    		AD
    • 婴儿期症状
    • 胆汁淤积

    综合征伴数个缺陷（心，椎，肾，眼&特征）

    SLC40A1

    Type 4 hemochromatosis
    (OMIM 606069)

    4型血色素沉着症

    		AD可能伴有w/慢性疲劳
    • 变异引起的铁转运蛋白疾病的特征是↑铁蛋白水平，↑巨噬细胞铁，↓转铁蛋白饱和，轻度贫血&最小的肝铁沉积。
    • 变异引起的铁转运蛋白疾病与经典HFE相似。
    SLCO1B1
    SLCO1B3

    Rotor syndrome

    Rotor综合征


    		AR


    直接w/间接& 高胆红素血症婴儿黄疸

    • 肝组织学正常； 正常肝脏颜色，正常ALT & AST
    • ↑尿总原卟啉排泄w /↑粪原卟啉I的分数排泄
    TFR2

    TFR2 hereditary hemochromatosis

    TFR2遗传性血色病

    		AR中度↓ 铁调素水平& 铁超载

    AATD = alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症； AD =； ALT =丙氨酸转氨酶； AR =； AST =天冬氨酸转氨酶； GGT =γ-谷氨酰转移酶； HFE =血色素沉着病； MOI =

    处理

    初步诊断后的评估

    为了确定诊断为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的个体的疾病程度和需求，建议对Table 6 进行汇总的评估（如果未作为诊断的一部分进行）。

    Table 6

    AATD患者初次诊断后的评估推荐

    系统/关注评价建议
    肺肺功能检查

    包括：

    •      肺活量测定法（w/支气管扩张剂后测试）
    •      肺容积
    •     弥散能力
    •    通气措施
    胸部CT对肺气肿的检测比对肺功能检查更敏感
    肝肝活检对于光学显微镜&组织化学，需要在临床上明确定义肝脏疾病的确切性质&程度
    皮肤详细的病史&体格检查脂膜炎评估
    遗传咨询由遗传学专家 1告知患者&家属AATD的性质，MOI&含义，以促进医疗&个人决策

    AATD = alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症； MOI =

    1.

     医学遗传学家，认证遗传顾问，认证高级遗传护士    

    表型治疗

    Table 7

    AATD个体表型的治疗

    表现/关注治疗注意事项/其他
    肺部疾病因肺部疾病而异
    COPD

    标准疗法，包括ICS，LABA，长效毒蕈碱拮抗剂，肺部康复，氧气补充 &疫苗接种（例如流感&肺炎球菌）

    		尽管COPD的炎症反应通常对ICS的反应较差，但一项随机研究表明，在AATD中添加LABA时，ICS可以减轻动态过度充气，改善FEV1，步行距离和呼吸困难 [Corda et al 2008].
    气肿

    定期w/静脉输注人血清AAT的增强疗法

    • 用于那些已存在的肺气肿
    • 这种疗法的最大益处是在个体中w/中等程度的气流阻塞中被观察到（例如，FEV1预测为35％-60％）
    • 增强疗法中断后，住院&COPD恶化可能会发生[McElvaney et al 2020].
    终末期肺部疾病（FEV1 <30％）肺移植可能具有↑短期并发症，可能与移植前增强有关，相对于AATD补充了COPD而言，其长期生存期得到了w/改善 [Kleinerova et al 2019, Spratt et al 2019]
    肝病肝移植治疗严重型将恢复AAT水平
    甲型和乙型肝炎疫苗A & B
    脂膜炎氨苯砜或强力霉素治疗； 如果对此无效，则进行大剂量静脉AAT增强治疗 [Stoller & Piliang 2008]

    AAT = alpha-1抗胰蛋白酶； AATD = alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症； COPD =慢性阻塞性肺疾病； ICS =吸入皮质类固醇； LABA =长效β激动剂

    Table 8

    针对AATD的个人的建议监视

    系统/关注评价频率
    肺部疾病肺功能测试（包括w/带有支气管扩张剂&扩散能力测量的肺活量测定）每 6-12月 [Attaway et al 2019]
    肝病肝功能检查，血小板计数&肝脏超声检查，动态成像（例如FibroScan），MRI

    MRI =磁共振成像

    避免的药物/情况

    避免以下情况：

    •     吸烟（主动和被动）
    •     职业接触（包括暴露于农业中使用的环境污染物，矿物粉尘，气体和烟雾）
    •     过量饮酒

    评估处于危险中亲戚

    Alpha-1基金会赞助的ATS / ERS指南更新[Sandhaus et al 2016]和欧洲呼吸学会的声明[Miravitlles et al 2017]建议对患有严重AATD的患儿同胞，父母和子女进行评估（请参见 Table 2）为了尽早确定那些将从检测，治疗制度和预防措施中受益的人。

    在某些情况下，可能会显示超出一级亲属的家系分析。例如，在较远的家庭成员中存在与AATD相关的疾病（例如，慢性阻塞性肺疾病[COPD]，肝病，脂膜炎）和/或发现的父母患有PI * ZZ将证明进行广泛的家庭测试（即，对父母，同胞和后代以外的家庭成员进行测试）的合理性[Miravitlles et al 2017].

    有关为目的而对高危亲戚进行测试的相关问题，请参见Genetic Counseling。

    怀孕管理

    对于没有临床疾病的妇女和患有肝病的妇女，怀孕期间患有AATD的妇女的治疗应遵循常规护理原则。如前所述，在通常的生育年龄范围内，通常不会出现肺气肿，尤其是不吸烟者。

    正在调查的疗法

    目前正在研究许多针对AATD的新颖疗法。减慢肺部疾病进展的研究包括多种策略：吸入性α-1抗胰蛋白酶（AAT），液体AAT，重组AAT，静脉内增强治疗的替代给药方案（包括双剂量策略），口服中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，使用各种病毒载体和递送途径设计的可用于恢复分泌和急性期反应性的口服纠正剂分子，阻断聚合物形成的分子以及。内窥镜以改善肺功能和功能状态的瓣膜位置也正在研究中。针对与AATD相关的肝病的研究实例包括使用卡马西平或西罗莫司增加自噬，以及使用小干扰RNA抑制异常的AAT蛋白翻译。

    在美国搜索ClinicalTrials.gov，在 EU Clinical Trials Register，以获取有关这些临床研究的信息。

    遗传咨询

    遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。

    遗传方式

    Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）以共显性方式遗传。

    家庭成员的风险

    的父母

    的同胞

    • 如果父母双方是，（例如，PI * MZ），则 个人的每个同胞都有25％的机会患病（即PI * ZZ），有50％的机会为杂合子（即PI * MZ），并且有25％的机会不遗传两个致病变异（即PI * MM）。
    • 如果一个亲本是双等位基因的致病变异的（即PI * ZZ），而另一亲本是的（例如PI * MZ），则每个同胞有50％几率（即PI * ZZ）和杂合的几率50％（例如PI * MZ）。
    • 通常，不吸烟的杂合子不被认为有增加患肺病的风险。但是，吸烟的PI * MZ杂合子发生肺气肿的风险增加（有关杂合子中肺部疾病风险的更多信息，请参见Genotype-Phenotype Correlations）。
    • 应该向所有同胞提供分子遗传学检测，以阐明其遗传状态，并尽早确定哪些人将受益于检测，治疗和预防措施。

    的后代

    其他家庭成员  如果父母是SERPINA1的（例如PI * MZ），那么 父母的每个同胞都具有50％的致病性变异（例如PI * MZ）杂合风险）。

    杂合子检测

    针对高危亲属的目标需要事先鉴定该家族中的SERPINA1致病变异。如果尚未确定该家族中的致病变异，则可以选择通过蛋白酶抑制剂（PI）分型，通过 血清或SERPINA1 进行测试以及 缺损/重复分析。

    注意：测量血清AAT水平对于确定携带者的状态并不可靠，因为大多数中血清AAT水平的范围可能与正常血清范围重叠[Bornhorst et al 2013]。另外，AAT是一种急性期反应物，因此中的血清AAT水平在急性炎症期间可能会升高，从而使诊断变得混乱。

    相关的遗传咨询问题

    有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，亲戚风险评估 》。

    婴儿期患上同胞患上严重肝病的风险。尽管无法根据预测同胞的发病年龄，严重程度，症状类型和AATD的进展速度，但仍可以对同胞婴儿期患上严重肝病的风险进行一些估算[Cox 2004].

    •     如果父母是杂合子（例如，PI * MZ），但是没有生过重度肝病的孩子，那么后代儿童时期患AATD（25％）和重度肝病的后代患病风险（13.6％）小于1％（ 0.64％）。
    •     如果一个人在儿童时期死于严重的肝病，其同胞患AATD（25％）和儿童时期的严重肝病（40％）的风险为10％。
    •     如果患者在儿童时期没有患严重的肝病或肝脏疾病消退，同胞患AATD（25％）和肝病（13％）的风险为3.3％。

      家庭计划  确定遗传风险，阐明遗传状态以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。

      DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑患者的DNA库。

      产前检测和植入前基因检测

      一旦在一个家庭成员中鉴定出SERPINA1致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并对AATD进行植入前基因检测

      注意：产前检查对预测发病年龄，严重程度，症状类型或疾病进展速度没有帮助。美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南或大多数其他可用指南 [Attaway et al 2019]不建议进行胎儿检查，因为疾病的，并且严重缺乏AAT的人可能患有正常的寿命和逃逸疾病，尤其是如果他们从不吸烟[American Thoracic Society & European Respiratory Society 2003]。由于某些AATD儿童在新生儿期会患上严重的肝病，并且其中一些儿童的结局较差，因此某些以前有严重肝病儿童的高危夫妇可能会对 感兴趣（请参阅 遗传咨询相关问题）。咨询问题，婴儿同胞患严重肝病的风险）。

      在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异。虽然大多数中心会考虑使用产前检查是个人决定，但对这些问题的讨论可能会有所帮助。

      资源

      GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或登记册，以保护患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

      • Alpha-1 Advocacy Alliance
        103 Rapidan Church Lane
        PO Box 202
        Wolftown VA 22748
        Phone: 866-367-2122 (toll-free); 540-948-6777
        Fax: 540-948-6763
        Email: alpha1advocacyalliance@yahoo.com
      • Alpha-1 Canada
        13300 Tecumseh Road East,
        Suite 241
        Tecumseh Ontario N8N 4R8
        Canada
        Phone: 888-669-4583 (toll-free); 519-258-1444
        Fax: 519-258-1614
        Email: info@alpha1canada.ca
      • Alpha-1 Foundation
        3300 Ponce de Leon Boulevard
        Coral Gables FL 33134
        Phone: 877-228-7321; 305-567-9888
        Fax: 305-567-1317
        Email: info@alpha-1foundation.org
      • My46 Trait Profile
      • National Library of Medicine Genetics Home Reference
      • NCBI Genes and Disease
      • American Liver Foundation
        75 Maiden Lane
        Suite 603
        New York NY 10038
        Phone: 800-465-4837 (Toll-free HelpLine); 212-668-1000
        Fax: 212-483-8179
        Email: info@liverfoundation.org
      • Canadian Liver Foundation (CLF)
        2235 Sheppard Avenue East
        Suite 1500
        Toronto Ontario M2J 5B5
        Canada
        Phone: 800-563-5483 (toll-free); 416-491-3353
        Fax: 416-491-4952
        Email: clf@liver.ca
      • Childhood Liver Disease Research and Education Network (ChiLDREN)
        Phone: 720-777-2598
        Email: joan.hines@childrenscolorado.org
      • Children's Liver Disease Foundation (CLDF)
        36 Great Charles Street
        Birmingham B3 3JY
        United Kingdom
        Phone: +44 (0) 121 212 3839
        Fax: +44 (0) 121 212 4300
        Email: info@childliverdisease.org
      • National Organization for Rare Disorders (NORD)
        RareCareSM
        Phone: 800-999-6673
      • Alpha-1 Canadian Registry
        Toronto Western Hospital
        399 Bathurst Street
        7th Floor, East Wing, Room 445
        Toronto Ontario M5T 2S8
        Canada
        Phone: 800-352-8186 (toll-free); 416-603-5020
        Fax: 416-603-5020
        Email: alpha1canadianregistry@gmail.com
      • Alpha-1 Research Registry
        Phone: 877-228-7321 ext 252
        Email: alpha1registry@alpha1.org

      分子遗传

      分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —编者。

      Table ATable A.TT

      Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症：基因和数据库

      基因染色体位点蛋白基因座位点HGMDClinVar
      SERPINA114q32 - .13Alpha-1-antitrypsinCCHMC - Human Genetics Mutation Database (SERPINA1)SERPINA1
      SERPINA1

      数据来自以下标准参考文献：HGNC的； OMIM的； UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here。

      Table Bab

      Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症的OMIM条目(View All in OMIM)

      107400SERPIN PEPTIDASE INHIBITOR, CLADE A, MEMBER 1; SERPINA1
      613490ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY; A1ATD

      分子发病机制

      SERPINA1编码alpha-1抗胰蛋白酶（AAT），这是血清蛋白酶抑制剂（serpin）家族的糖蛋白成员。该分子由418个氨基酸组成；前24个是信号肽，而25-418位残基编码成熟蛋白。 AAT可在下呼吸道提供90％以上的抗中性粒细胞弹性蛋白酶的保护。

      病因的机制    AAT疾病的机制可能是功能丧失或功能获得。

      • 肺部疾病  Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）降低了对肺中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用（在吸烟者中增加），导致肺泡壁中弹性蛋白的过度破坏。因此，认为肺疾病是由功能丧失性机制引起的。
      • 肝病 异常的AAT等位基因（例如Z，M malton，S iiyama）在肝细胞内聚合 [Carrell & Lomas 2002]，包括分泌。异常AAT蛋白的积累通过毒性 机制与肝病相关[Kopito & Ron 2000, Perlmutter 2002].

      蛋白质变异，例如PI * S变异，更容易降解。 PI * Z变异在肝细胞和肺泡巨噬细胞内聚合，显示对嗜中性粒细胞具有趋化作用。因此，除了机制外，与肺中Z蛋白变异的聚合物有关的炎症反应还可能加剧肺部的破坏[McElvaney et al 1997].

      SERPINA1特定实验室技术注意事项  经常执行针对PI * Z，PI * S，PI * I和PI * F的目标测试。在临床报告中区分靶向方法与测序方法非常重要，因为靶向分析可检测到约95％的疾病等位基因。

      Table 9a

      值得关注的SERPINA1致病变异

      参考序列DNA核酸改变 蛋白质变化 (Alias 1)评论[参考]
      NM_000285 - .4
      NP_000286 - .3      		c.1096G>Ap.Glu366Lys
      (Glu342Lys)      		PI * Z; 95％的AATD相关疾病是由该的纯合性(i.e., PI*ZZ) 引起的[McElvaney et al 1997]； 在肝脏中聚集[Carrell & Lomas 2002]。
      c.863A>Tp.Glu288Val
      (Glu264Val)      		PI*S; 与其他变异组合常见的（即PI * SZ）   [McElvaney et al 1997]
      c.226_228delp.Phe76del
      (Phe52del)      		PI*Mmalton; 在肝脏中聚集 [Carrell & Lomas 2002]
      c.230C>Tp.Ser77Phe
      (Ser53Phe)      		PI*Siiyama; 在肝脏中聚集 [Carrell & Lomas 2002]
      c.739C>Tp.Arg247Cys
      (Arg223Cys)      		PI*F; 数量正常但结合中性粒细胞弹性蛋白酶功能受损； PI * FF通过分子方法诊断，而不是仅通过血清AAT水平诊断 [Sinden et al 2014].
      c.187C>Tp.Arg63Cys
      (Arg39Cys)      		PI*I; 常见 与w/ 轻度相关[Graham et al 1989]

      AAT = alpha-1抗胰蛋白酶； AATD = alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症

           表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。

           GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。


      1.

       不符合当前命名约定的变异名称； 历史命名法不包括参考蛋白NP_000286 - .3, 的信号序列，因此每个变异的氨基酸密码子数减少了24个氨基酸。

      参考文献

      发布的准则/共识声明

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      本章节注解

      作者注解

      Research Support, Non-US Government

      Research Support, US Government, PHS

      作者

      Loutfi S Aboussouan, MD (2014-present)
      Diane W Cox, PhD, FCCMG, FRSC; University of Alberta (2005-2014)
      Felicitas L Lacbawan, MD; Cleveland Clinic (2014-2020)
      Kamilla Schlade-Bartusiak, PhD; University of Alberta (2005-2014)
      James K Stoller, MD, MS (2014-present)
      Vera Hupertz, MD (2020-present)

      更新历史

      • 21 May 2020 (ha) 全面更新实时发布
      • 19 January 2017 (jks) 修订：阐明杂合子中AAT的血清水平
      • 1 May 2014 (me) 全面更新实时发布
      • 6 February 2008 (cd) 修订:  可用于临床
      • 27 October 2006 (me) 综述发布到实时网站
      • 15 February 2005 (dc)原稿提交