临床特征.

MBD5 单倍剂量不足 是一种神经发育的疾病，临床表现为发育迟缓/智力障碍（ID），严重的语言功能障碍，癫痫，睡眠障碍，以及异常行为。多数患病儿童完全缺乏语言功能或者只能发单个字节，短语，或者短句。癫痫的发生率为80%；一般2岁左右起病。睡眠障碍发生率80%，可导致白天过度嗜睡。异常行为包括孤独症样行为（80％）和自我伤害和攻击行为（60％）。

诊断/检测.

MBD5 单倍剂量不足 的诊断最常见是通过对先证者 建立以下分子遗传学检测之一进行鉴定：

• 2q23.1区域缺失包含全部或部分MBD5基因（约占受累的 个体90％)
• 涉及MBD5基因一个或多个外显子的基因内 缺失 (~5%)
• MBD5基因的 杂合的 致病性变异 (~5%).

不常见的情况涉及包括MBD5基因的2q23.1区域平衡性复杂 染色体染色体重排导致。

管理.

临床症状的治疗：建议采用多学科参与的方法，涉及临床遗传学，神经病学，儿童发育，行为治疗，营养/喂养，言语和语言治疗以及职业和物理治疗方面的专家。早期干预计划对于婴幼儿以及个性化的教育计划对于学龄儿童都是有益的。应尽早介入言语治疗（包括非语言交流方法）。癫痫发作，行为问题和睡眠障碍以常规方式治疗。

监测：定期进行神经发育和行为评估，以协助管理认知和行为的问题.

遗传咨询.

MBD5 单倍剂量不足以 常染色体显性遗传方式遗传。 特别是新发( de novo )的 2q23.1 区域 缺失突变; 某些情况下，MBD5基因的致病性缺失或MBD5基因变异可遗传自轻度 受累的的亲本. 涉及2q23.1区域的染色体 不平衡很少发生亲子间传递。一旦在受累的家庭成员中发现导致MBD5单倍剂量不足的遗传变异，就可以进行妊娠高风险产前检测以及植入前遗传诊断。

提示性发现

MBD5 单倍剂量不足,作为一种神经发育疾病，个体有以下可疑症状：[Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014, Mullegama & Elsea 2016]:

神经方面

• 智力障碍（ID），通常为中度至重度
• 运动发育迟缓
• 严重言语功能障碍
• 癫痫
• 睡眠障碍
• 肌张力低下
• 喂养困难，通常与肌张力减退有关  

行为方面

• 注意力短暂
• 类似孤独症的行为，包括注视缺陷，注意力不集中和重复行为
• 自伤和/或攻击性行为

 建立诊断：

先证者 MBD5 单倍剂量不足诊断最常见通过对先证者建立以下分子遗传检测之一进行鉴定： (见 Table 1):

• 2q23.1区域缺失包含全部或部分MBD5基因（约占 受累的 90％）
• 涉及MBD5基因一个或多个外显子的基因内 缺失  (~5%)
• MBD5基因的 杂合的致病性变异 (~5%)
• 不常见的涉情况及包括MBD5基因的2q23.1区域平衡性复杂染色体 重排导致。

分子遗传检测方法可以包括 基因组范围的检测 (染色体芯片分析 [CMA] 或更全面的基因组范围检测)和 基因-靶向检测（多基因检测包或单基因检测）的联合应用。

基因靶向检测包需要临床医生预先获知可能参与致病的基因,而基因组的范围的检测不需要。由于很多遗传性疾病都有智力障碍，癫痫和异常行为的表型，因此大多数患有MBD5 单倍剂量不足的儿童是通过建议的检测(染色体微阵列分析CMA和/或多基因检测包）或可考虑的检测（更全面的基因组测序技术）来诊断。

临床描述

MBD5 单倍剂量不足 是一种神经发育的疾病，临床表现为发育迟缓/智力障碍（ID），严重的语言功能障碍，癫痫，睡眠障碍，以及孤独症样的异常行为。 [Jaillard et al 2009, van Bon et al 2010, Talkowski et al 2011, Noh & Graham 2012].

发育迟缓   单倍剂量不足 的儿童出生后第一年内都会出现发育迟缓，包括粗大和精细运动发育，同时接受性和表达性语言发展以及社交技能获得性方面发育延迟。但儿童通常能获得新技能，没有精神运动退化的证据。超过70％的MBD5单倍剂量不足患病儿童运动协调性差和广泛性/共济失调的步态。走路的平均年龄为两到三岁。 [van Bon et al 2010, Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014].

语言发育严重受损 [van Bon et al 2010]。多数报道受累儿童缺乏言语能力 [Talkowski et al 2011] 或者有单个字或短语（2-3字） [Bonnet et al 2013] 或者句子（2-6个字） [Hodge et al 2014].

癫痫  超过80%的MBD5单倍剂量不足患病儿童患有癫痫 [Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014].

癫痫发作通常发生在2岁左右。 [Jaillard et al 2009, van Bon et al 2010, Williams et al 2010, Chung et al 2011, Talkowski et al 2011, Motobayashi et al 2012, Noh & Graham 2012, Bonnet et al 2013, Shichiji et al 2013, Hodge et al 2014].

癫痫发作类型尚未得到很好描述，每个患病个体中仅观察到一种癫痫发作类型。癫痫发作类型包括失神发作术和全身性强直 - 阵挛性，失张力，睡眠相关和惊恐诱发的失张力发作 [Jaillard et al 2009, van Bon et al 2010, Williams et al 2010, Chung et al 2011, Talkowski et al 2011, Motobayashi et al 2012, Noh & Graham 2012, Bonnet et al 2013, Hodge et al 2014].

有少数病例做了脑电图研究（EEG），EEG模式是非特异性的; 然而，少数有报道有局灶性尖峰和尖峰波复合物 [van Bon et al 2010, Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014].

睡眠障碍 超过80％的 受累的 儿童有睡眠障碍，表现为经常夜间醒来，睡眠早期明显夜惊，以及早醒 [Jaillard et al 2009, van Bon et al 2010, Williams et al 2010, Chung et al 2011, Talkowski et al 2011, Noh & Graham 2012, Bonnet et al 2013, Hodge et al 2014, Mullegama et al 2014]。

许多人表现为白天嗜睡 [Mullegama et al 2015b].

异常行为  在 MBD5 单倍剂量不足 患病儿童观察到的以及综合征性孤独症的其他形式的异常行为包括如下： [Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014]

• 注意力短暂和孤独症样行为（注视缺陷，注意力不集中和重复行为） [Tan et al 2014] 和刻板和重复行为（例如，磨牙，咬手和重复的手部运动）可见于 80％的受累的个体。
• 多于60％的受累个体有自伤和攻击行为。
• 大约9％的受累个体观察到其他行为包括焦虑，多动，不适当的快乐行为和社交退缩。

其他发现  [Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014]

• 喂食困难和便秘可能与肌张力减退有关，见于超过90％的受累个体中。
• 轻微变形的特征  (见于多数 受累的个体) 可能包括宽阔的前额，粗/高拱形的眉毛，外耳异常（例如，前向大耳垂，耳朵突出，耳朵杯状），短鼻子，凹陷或宽鼻梁，嘴角下弯，外翻的朱红色下唇，帐篷状薄朱红色上唇
• 骨骼畸形 (报道有65个MBD5 单倍剂量不足患病儿童有骨骼畸形)包括小手小脚（约75%），第五手指弯曲变形（约70%），短指（约41%），手和脚第五指短（40%），脚大拇趾间隙大（33%） [Talkowski et al 2011]
  至少两个 受累的 个体中提到其他肌肉骨骼异常，表现为髋关节发育不良，关节松弛和脊柱侧凸。
• 心脏畸形 (见于约 ~10%受累个体) 包括房间隔缺失，室间隔缺失以及肺动脉瓣狭窄。

基因型-表现型相关性

目前研究认为MBD5 单倍剂量不足是由于涉及MBD5基因大片段或微小缺失以及MBD5基因的致病突变导致的MBD5剂量减少引起的。. 尽管没有 基因型-表型 相关性可区分携带致病性突变的个体与携带涉及MBD5基因缺失的个体，但是携带包含多个基因的较大缺失的受累个体可能表现出更严重的表型。.

外显率

所有携带一个 de novoMBD5 等位基因失活个体都表现MBD5 单倍剂量不足 的临床特征; de novo inactivation of one MBD5 等位基因; 然而，临床表现呈现表型异质性和 可变的表现度。

在某些情况下，先证者的MBD5变异是以 常染色体显性遗传 方式遗传自轻度受累的 的父母，这类变异是MBD5 缺失或 重复 或 错义 变异：表明相关临床症状的 外显率 和/或 可变的表现度  [Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014].

命名法

首次发现MBD5 单倍剂量不足 是利用 比较基因组杂交 (array-CGH)在智力障碍（ID）和“类似Angelman综合征”的个体中发现2q23.1区域的复发性缺失 [Jaillard et al 2009].

最初被称为2q23.1 缺失综合征; 后来发现2q23.1区域重叠更小的缺失也表现相同的临床症状，说明MBD5单倍剂量不足 是这类疾病的致病原因。 此外，随后发现MBD5基因 杂合的 致病变异也支持使用MBD5单倍剂量不足这个术语 2q23.1 缺失综合征;  此外，随后发现MBD5基因杂合致病变异也支持使用MBD5单倍剂量不足这个术语。

OMIM仍然对于MBD5 单倍剂量不足使用旧的术语，智力低下，显性遗传(OMIM 156200)。

发生率

MBD5 单倍剂量不足 的患病率尚不清楚。因为许多具有MBD5单倍剂量不足的个体可能未被诊断，所以患病率可能高于迄今观察到的。

据报道在孤独症谱系障碍的4808个个体（来自3个人群队列）中发现约1％是MBD5 单倍剂量不足 ，其中评估了包含MBD5的CNVs和MBD5的基因变异，发现这些变异在对照中不存在 [Talkowski et al 2011]。

MBD5 单倍剂量不足 是世界范围内发生的，存在于所有种族群体中。

初步诊断后评估

为了确定被诊断患有 MBD5 单倍剂量不足的个体的疾病程度和个性医疗需求，建议进行以下评估:

• 体质和神经系统检查
• 发育评估，包括物理治疗师和/或职业治疗师的评估
• 语音评估包括喂养评估和营养咨询
• 听力评估（作为语言发育延迟儿童常规评估的一部分）
• 脑电图（如果怀疑癫痫发作）
• 心脏评估
• 睡眠史
• 行为评估
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床治疗

建议采用多学科方法来管理所确定的表型并处理具体问题。通常涉及以下领域的专家：临床遗传学，神经病学，儿童发育，行为治疗，营养/喂养，言语和语言治疗以及职业和物理治疗。

神经病学

• 受累婴儿受益于早期干预计划.
• 学龄期受累儿童受益于个性化的教育计划.
• 语言发育不良或缺失的高风险个体，早期引入非语言交流方法（例如手语和计算机辅助技术）的言语治疗是合适的
• 抗癫痫药物（AEDs）如丙戊酸盐，氯硝西泮，唑尼沙胺和clobazam似乎可有效降低癫痫发作的发生率 [Jaillard et al 2009, van Bon et al 2010, Williams et al 2010, Chung et al 2011, Talkowski et al 2011, Motobayashi et al 2012, Noh & Graham 2012, Bonnet et al 2013, Hodge et al 2014]. No information is available on response to specific AEDs.

行为

• 严重智力障碍和/或孤独症谱系障碍相关的行为问题的常规管理.
• 可以使用针对性睡眠健康方法（制定每日时间表）和使用常规药物如褪黑激素，可乐定和曲唑酮的组合方法来管理睡眠障碍 [Mullegama et al 2015b].
• 常规管理是避免便秘的必要条件（可能影响行为）.

临床监控

适当的监控包括:

• 定期进行神经发育和行为评估，以协助管理认知和行为问题;
• 由临床遗传学家定期重新评估，以提供有关MBD5 单倍剂量不足的新建议和信息。

亲属的风险评估

为了遗传咨询的目的检测有风险亲属，请参阅 遗传咨询 。

正在评估的疗法

在 ClinicalTrials.gov 中可搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。

遗传方式

MBD5单倍剂量不足以常染色体显性遗传 方式遗传。目前多数报道的病例有以下因素引起:

• 新发（de novo）的包含部分或者全部MBD5基因的 2q23.1区域缺失(约占先证者~90% )
• MBD5基因内缺失 (约占先证者~5%)
• MBD5致病性变异(约占先证者~5%)
• 极少情况下，涉及MBD5基因2q23.1 区域平衡的复杂染色体重排

亲属的发病风险

先证者的父母

• 90%被诊断患有MBD5单倍剂量不足的患儿是由于de novo 2q23.1区域缺失。
• 一些被诊断患有MBD5 单倍剂量不足的个体遗传了有轻度受累的亲本包含MBD5的部分或全部缺失以及MBD5的致病变异。 [Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014].
• 为了准确评估再发风险, 建议通过分子遗传学检测对父母进行评估，以明确先证者中发现的遗传变异或2q23.1区域平衡易位的来源。
• 如果先证者中发现的遗传变异不能在父母任何一方的白细胞DNA中检测到，则可能该变异是de novo 致病性变异 或者父母的嵌合（需要把这种可能性传达给家庭）。
• 被诊断患有MBD5单倍剂量不足的一些个体的家族史可能看起来是阴性的，这是因为不能识别受累的家庭成员具有较温和表型 (i.e., 可变的表现度) 或外显率低的病症。因此，建议即使有阴性家族史，也许要通过先证者父母的分子遗传学检测来进一步确认 [Talkowski et al 2011, Hodge et al 2014].

先证者的后代. 患有MBD5单倍剂量不足的个体的子代的有50％概率获得先证者的遗传变异。

其他家庭成员. 其他家庭成员的发病风险取决于先证者父母的遗传状况：如果父母有 2q23.1区域 缺失, MBD5缺失或MBD5 致病性变异, 他或她的家人可能有风险。

先证者同胞

相关的遗传咨询

家庭计划

• 在怀孕前，确定明确遗传风险的最佳时间并讨论产前诊断是否可行。
• 对具有发生MBD5 单倍剂量不足风险的年轻父母提供适当的 遗传咨询 (包括讨论后代发病风险和生殖选择) 。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。 因为未来在检测方法和对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以建议考虑 受累的个体储存DNA。

产前检测和植入前遗传诊断

一旦家庭成员中发现了MBD5 单倍剂量不足受累的个体，由于MBD5单倍剂量不足的发生风险提高，建议孕期进行产前检测以及 植入前遗传诊断 。

医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检测的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会考虑将产前检测的决定作为父母的选择，但对这些问题的讨论是需要的。

文献引用

• Bonnet C, Ali Khan A, Bresso E, Vigouroux C, Béri M, Lejczak S, Deemer B, Andrieux J, Philippe C, Moncla A, Giurgea I, Devignes MD, Leheup B, Jonveaux P. Extended spectrum of MBD5 mutations in neurodevelopmental disorders. Eur J Hum Genet. 2013;21:1457 - 61. [PMC free article: PMC3831065] [PubMed: 23422940]
• Camarena V, Cao L, Abad C, Abrams A, Toledo Y, Araki K, Araki M, Walz K, Young JI. Disruption of Mbd5 in mice causes neuronal functional deficits and neurobehavioral abnormalities consistent with 2q23.1 microdeletion syndrome. EMBO Mol Med. 2014;6:1003 - 15. [PMC free article: PMC4154129] [PubMed: 25001218]
• Chung BH, Stavropoulos J, Marshall CR, Weksberg R, Scherer SW, Yoon G. 2q23 de novo microdeletion involving the MBD5 gene in a patient with developmental delay, postnatal microcephaly and distinct facial features. Am J Med Genet A. 2011;155A:424 - 9. [PubMed: 21271666]
• Hodge JC, Mitchell E, Pillalamarri V, Toler TL, Bartel F, Kearney HM, Zou YS, Tan WH, Hanscom C, Kirmani S, Hanson RR, Skinner SA, Rogers RC, Everman DB, Boyd E, Tapp C, Mullegama SV, Keelean-Fuller D, Powell CM, Elsea SH, Morton CC, Gusella JF, DuPont B, Chaubey A, Lin AE, Talkowski ME. Disruption of MBD5 contributes to a spectrum of psychopathology and neurodevelopmental abnormalities. Mol Psychiatry. 2014;19:368 - 79. [PMC free article: PMC4756476] [PubMed: 23587880]
• Jaillard S, Dubourg C, Gérard-Blanluet M, Delahaye A, Pasquier L, Dupont C, Henry C, Tabet AC, Lucas J, Aboura A, David V, Benzacken B, Odent S, Pipiras E. 2q23.1 microdeletion identified by array comparative genomic hybridisation: an emerging phenotype with Angelman-like features? J Med Genet. 2009;46:847 - 55. [PMC free article: PMC3236717] [PubMed: 18812405]
• Laget S, Joulie M, Le Masson F, Sasai N, Christians E, Pradhan S, Roberts RJ, Defossez PA. The human proteins MBD5 and MBD6 associate with heterochromatin but they do not bind methylated DNA. PLoS One. 2010;5:e11982. [PMC free article: PMC2917364] [PubMed: 20700456]
• Motobayashi M, Nishimura-Tadaki A, Inaba Y, Kosho T, Miyatake S, Niimi T, Nishimura T, Wakui K, Fukushima Y, Matsumoto N, Koike K. Neurodevelopmental features in 2q23.1 microdeletion syndrome: report of a new patient with intractable seizures and review of literature. Am J Med Genet A. 2012;158A:861 - 8. [PubMed: 22407754]
• Mullegama SV, Alaimo JT, Chen L, Elsea SH. Phenotypic and molecular convergence of 2q23.1 deletion syndrome with other neurodevelopmental syndromes associated with autism spectrum disorder. Int J Mol Sci. 2015a;16:7627 - 43. [PMC free article: PMC4425039] [PubMed: 25853262]
• Mullegama SV, Elsea SH. Clinical and Molecular Aspects of MBD5-Associated Neurodevelopmental Disorder (MAND). Eur J Hum Genet. 2016;24:1376. [PMC free article: PMC4989217] [PubMed: 27514998]
• Mullegama SV, Rosenfeld JA, Orellana C, van Bon BW, Halbach S, Repnikova EA, Brick L, Li C, Dupuis L, Rosello M, Aradhya S, Stavropoulos DJ, Manickam K, Mitchell E, Hodge JC, Talkowski ME, Gusella JF, Keller K, Zonana J, Schwartz S, Pyatt RE, Waggoner DJ, Shaffer LG, Lin AE, de Vries BB, Mendoza-Londono R, Elsea SH. Reciprocal deletion and duplication at 2q23.1 indicates a role for MBD5 in autism spectrum disorder. Eur J Hum Genet. 2014;22:57 - 63. [PMC free article: PMC3865402] [PubMed: 23632792]
• Mullegama SV, Pugliesi L, Burns B, Shah Z, Tahir R, Gu Y, Nelson DL, Elsea SH. MBD5 haploinsufficiency is associated with sleep disturbance and disrupts circadian pathways common to Smith-Magenis and fragile X syndromes. Eur J Hum Genet. 2015b;23:781 - 9. [PMC free article: PMC4795052] [PubMed: 25271084]
• Noh GJ, Graham JM Jr. 2q23.1 microdeletion of the MBD5 gene in a female with seizures, developmental delay and distinct dysmorphic features. Eur J Med Genet. 2012;55:59 - 62. [PubMed: 22085995]
• Shichiji M, Ito Y, Shimojima K, Nakamu H, Oguni H, Osawa M, Yamamoto T. A cryptic microdeletion including MBD5 occurring within the breakpoint of a reciprocal translocation between chromosomes 2 and 5 in a patient with developmental delay and obesity. Am J Med Genet A. 2013;161A:850 - 5. [PubMed: 23494922]
• Talkowski ME, Mullegama SV, Rosenfeld JA, van Bon BW, Shen Y, Repnikova EA, Gastier-Foster J, Thrush DL, Kathiresan S, Ruderfer DM, Chiang C, Hanscom C, Ernst C, Lindgren AM, Morton CC, An Y, Astbury C, Brueton LA, Lichtenbelt KD, Ades LC, Fichera M, Romano C, Innis JW, Williams CA, Bartholomew D, Van Allen MI, Parikh A, Zhang L, Wu BL, Pyatt RE, Schwartz S, Shaffer LG, de Vries BB, Gusella JF, Elsea SH. Assessment of 2q23.1 microdeletion syndrome implicates MBD5 as a single causal locus of intellectual disability, epilepsy, and autism spectrum disorder. Am J Hum Genet. 2011;89:551 - 63. [PMC free article: PMC3188839] [PubMed: 21981781]
• Tan WH, Bird LM, Thibert RL, Williams CA. If not Angelman, what is it? A review of Angelman-like syndromes. Am J Med Genet A. 2014;164A:975 - 92. [PubMed: 24779060]
• Tao Y, Wu Q, Guo X, Zhang Z, Shen Y, Wang F. MBD5 regulates iron metabolism via methylation-independent genomic targeting of Fth1 through KAT2A in mice. Br J Haematol. 2014;166:279 - 91. [PubMed: 24750026]
• van Bon BW, Koolen DA, Brueton L, McMullan D, Lichtenbelt KD, Adès LC, Peters G, Gibson K, Moloney S, Novara F, Pramparo T, Dalla Bernardina B, Zoccante L, Balottin U, Piazza F, Pecile V, Gasparini P, Guerci V, Kets M, Pfundt R, de Brouwer AP, Veltman JA, de Leeuw N, Wilson M, Antony J, Reitano S, Luciano D, Fichera M, Romano C, Brunner HG, Zuffardi O, de Vries BB. The 2q23.1 microdeletion syndrome: clinical and behavioural phenotype. Eur J Hum Genet. 2010;18:163 - 70. [PMC free article: PMC2987180] [PubMed: 19809484]
• Williams SR, Mullegama SV, Rosenfeld JA, Dagli AI, Hatchwell E, Allen WP, Williams CA, Elsea SH. Haploinsufficiency of MBD5 associated with a syndrome involving microcephaly, intellectual disabilities, severe speech impairment, and seizures. Eur J Hum Genet. 2010;18:436 - 41. [PMC free article: PMC2987257] [PubMed: 19904302]

修改历史

• 27 October 2016 (bp) Review posted live
• 12 January 2016 (svm) Original submission