【初稿】 Lesch-Nyhan 综合征

Lesch-Nyhan Syndrome

英文原文链接

, MD, PhD, , PhD, , MD, PhD, and , MD.

Author Information

翻译者：李海波,闫露露

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2021-01-27 02:16:49.

概述

临床特征.


Lesch-Nyhan综合征的特征是类似脑瘫的运动功能障碍，认知和行为障碍以及尿酸过多（高尿酸血症）。最常见临床特征：婴儿三到六个月时明显可见张力低和发育迟缓。受累儿童坐立延迟，大多数人永远不能行走。在最初的几年内，锥体外系受累（例如肌张力障碍，舞蹈性胸膜炎，眼角膜炎）和锥体束受累（例如痉挛，反射亢进，伸肌plant反射） 变得很明显。在两到三岁之间出现认知障碍和行为障碍。持续的自残行为（咬伤手指，手，嘴唇和脸颊；撞击头部或四肢）是该疾病的标志。尿酸过量可能导致尿酸晶或结石沉积在肾脏，输尿管或膀胱中。痛风性关节炎可能在疾病的后期发生。表现较轻的相关疾病包括高尿酸血症伴神经功能障碍，但无自残行为，仅高尿酸血症，有时伴有急性肾衰竭。

诊断/检测.


尿酸与肌酐之比大于2.0，表明尿酸过度生产（高尿酸血症），是患有Lesch-Nyhan综合征的10岁以下儿童的特征。但高尿酸尿症和高尿酸血症（血清尿酸浓度> 8 mg/dL） 对诊断都没有足够的敏感性和特异性。任何组织（例如血液，培养的成纤维细胞，成淋巴细胞）的细胞中次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT） 酶的活性低于正常值的1.5％。 HPRT1是唯一已知与LeschNyhan综合征相关的基因。

治疗管理.


对症治疗：用别嘌呤醇控制尿酸过量可降低肾结石症，尿酸肾病，痛风性关节炎和痛风石的风险，但对行为和神经系统症状无影响；肾结石的治疗可能需要碎石术或手术。巴氯芬或苯二氮卓类药物可引起痉挛；肢体，行为，精神病学，防护装备，以减少因自残和其他有害行为引起的并发症。


预防并发症：需要调整别嘌呤醇的剂量，以最大程度地减少肾结石的并发症；实际上，减少任何高尿酸血症都可以预防尿酸肾病。


监视：监测自残的早期迹象；病史，血浆尿酸浓度，尿氧嘌呤排泄以监测肾结石的体征。


应避免的药物情况：丙磺舒和其他尿酸尿酸药物，旨在降低血清尿酸浓度；相对脱水，可能会增加患肾结石或尿酸肾病的风险，从而导致少尿。


对有风险的亲属的评估：产前检查或出生后立即对处于危险中的男性进行检查可立即开始别嘌醇治疗；通过基因检测确定处于危险中的女性亲属的携带者身份可能会允许早期治疗，从而降低其以后几年痛风的风险。

遗传咨询.

 

Lesch-Nyhan综合征以X连锁方式遗传。 患病男性的父亲不会患病，也不会携带突变的等位基因。先证者同胞的风险取决于母亲的携带者情况。携带者的女性在每次怀孕中都有50％的机会传播HPRT1致病变异。遗传到变异的儿子将受到影响；遗传致病变异的女儿是携带者。因此，对于每次怀孕，携带者女性生育受累男性的机率是25％， 生育携带者女性的机率是25％，不受影响的男性或女性的机率是50％。如果已知家族中的致病变异，则可以进行高危亲属的携带者检测和高危妊娠的产前诊断。



诊断

临床诊断

发育迟缓疑似Lesch-Nyhan综合征的男性，他们表现出典型的神经，认知和行为障碍。[, ].

初始检测

Lesch-Nyhan综合征是由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）缺乏引起的， 该酶催化次黄嘌呤向肌苷单磷酸（肌苷酸， IMP）和鸟嘌呤转化为鸟嘌呤单

尿酸盐与肌酐之比：根据尿液中尿酸和肌酐的浓度计算出的尿酸与肌酐之比，是尿酸过量的可靠方法。尿酸盐与肌酐之比大于2.0是十岁以下受影响男性的特征，但未被认为具有诊断意义。


二十四小时尿酸盐排泄：超过20 mg/kg的二十四小时尿酸盐排泄是特征性疾病，但不能诊断。

注意：难以获得24小时样品的良好结果。细菌污染和尿酸盐在收集过程中的沉淀会影响结果。


高尿酸血症：高尿酸血症（血清尿酸浓度> 8 mg/dL） 经常出现，但对诊断的目的不够敏感或特异。

诊断性检测

HPRT 酶活性

  • 男性. 在男性中，任何组织（例如血液，培养的成纤维细胞，淋巴母细胞）细胞中HPRT酶活性均低于正常细胞的1.5％，可诊断为Lesch-Nyhan综合征。最简单，最容易获得的检测方法是检测抗凝剂的红细胞或滤纸片上的干血斑[].
    可通过从培养的成纤维细胞中检测以区分HPRT变异性疾病与经典的Lesch-Nyhan综合征[].
  • 女性.  在女性中，用于检测携带者的HPRT酶活性，在技术上是要求较为严格，并未得到广泛使用[]. 对处于女性进行的毛发鳞茎上HPRT酶活性的风险评估已经产生了少量的假阳性和假阴性结果。

外周血T淋巴细胞的增殖

  • 男性. 男性中，在嘌呤类似物6-硫鸟嘌呤的存在下，大多数情况下外周血淋巴细胞（如果可用）增殖是明确的。
  • 女性. 女性中，如果HPRT1致病变异在家族中未知，则可以通过在含有6-硫鸟嘌呤培养基中选择性生长，测量HPRT缺陷型淋巴细胞比例来对高危女性携带者进行检测[]. 携带者女性中HPRT缺陷型淋巴细胞的比例约为0.5-5.0 x 10-2，而非携带者女性中HPRT缺陷型淋巴细胞的频率约为1-20 x 10-6。同理通过升高的HPRT缺陷型淋巴细胞频率可自行诊断。

分子遗传学检测

基因. HPRT1是唯一已知与Lesch-Nyhan综合征相关的基因
.Table 1.

 Lesch-Nyhan 综合征分子遗传学检测概述

基因 1检测方法检测到的致病性变异的先证者比例
受累男性携带者女性
HPRT1测序 2 / 致病突变筛查>90%-95% 3, 4~80% 5
缺失/ 分析 6见脚注 7.21%-24% 8
1.

参见 表 A. 基因与数据库 中染色体位点和编码蛋白质. 参见 分子遗传学 查询该基因等位基因突变信息.

2.

序列分析检测出良性，可能良性，意义不确定，可能致病或致病的变异。致病性变异可能包括小的基因内缺失插入和错义，无义和剪接位点变异；通常，未检测到外显子或全基因缺失重复。对于解释序列分析结果时要考虑的问题，点击 此处。

3.

序列分析之前，PCR未扩增会提示受累男性X染色体上可能（多）外显子或全基因缺失。确认则需要通过缺失、重复分析的其他检测技术。

4.
5.

基因组DNA的序列分析无法检测杂合女性中一个、多个外显子或整个X连锁基因的缺失。

6.

 基因组DNA编码区和侧翼内含子区序列分析，无法检测到的外显子或全基因缺失重复。其他使用的方法可能包括定量PCR，长片段PCR，多重依赖连接探针扩增技术（MLPA）和包括该基因的染色体微阵列分析技术（CMA）等。

7.

在序列分析中无法完成PCR扩增，可以应用缺失、重复的检测方法来确认男性中可能的外显子全基因缺失。

8.

 序列分析无法在女性中检测到HPRT1的大片段缺失；需要使用其他外显子或全基因缺失、重复的检测方法[, ].

检测方案

 中确立的诊断

  • HPRT酶测定。诊断Lesch-Nyhan综合征的一种策略是HPRT酶测定，其采用红细胞溶血产物最容易实现。
  • 分子遗传学检测. HPRT酶测定变换的另一种策略是对HPRT1的分子遗传学检测。
    • 首先进行序列分析。
    • 序列分析时，PCR扩增失败，需要通过缺失、重复方面的检测手段以明确是否存在男性个体外显子或全基因的缺失。
    注意：（1）未检测到 HPRT1基因的变异，并不能排除Lesch-Nyhan综合征的诊断；（2）明确的HPRT1变异，对家族成员的携带者诊断和产前诊断意义重大。


临床特征

临床描述

Lesch-Nyhan综合征的特征以神经功能障碍，认知和行为障碍以及尿酸过度产生为特征。

神经功能障碍. Lesch-Nyhan综合征患者通常具有正常的产前和围产期过程。最常见的表现是在生命的第一年出现发育迟缓，通常在三到六个月大的时候就会出现肌张力低下和运动技能延迟。患有Lesch-Nyhan综合征的儿童无法达到正常的里程碑，例如坐立，爬行和走路。

在生命的最初几年中，出现了指示锥体外系受累所致的异常非自主运动。其特征是重度肌张力障碍[]. 患病的儿童会出现肌张力障碍，舞蹈症，角弓反张，有时还会出现弹跳病。他们还会出现锥体受累的迹象，包括痉挛，反射亢进和伸肌足底反射。神经学影像提示动脉粥样硬化性脑瘫。最初，许多受累儿童被诊断为脑瘫。

运动障碍较严重，以至于几乎所有患有典型的Lesch-Nyhan综合征的儿童都永远不能行走，而被限制于轮椅上。

认知和行为障碍. 大多数受累个体认知能力受损，因行为障碍，运动障碍和注意问题而难以评估[, ].

几乎所有受累个体最终都会出现持续的自残行为，这是该疾病的标志特征[Schretlen et al 2005]。自残最常涉及手指，手，嘴唇和脸颊的咬伤[Robey et al 2003]。其他包括用头部或四肢撞击硬物。有些孩子在生命的第一年会出现自残行为；大多数人会在两到三岁之间出现，有些则要等到很久以后。
其他强迫行为可能包括侵略性，呕吐，随地吐痰和秽语症 。

尿酸过量. 出生时存在尿酸过量，但常规临床实验室测试方法可能无法识别。血清尿酸浓度通常（但不总是）升高，因为过量的嘌呤完全排入尿液。尿酸过量产生可能导致尿酸晶体，尿酸钠或结石沉积在肾脏，输尿管或膀胱中。晶体看起来是橙色的沙质物质。结石可能为多个难以通过的小结石（“砾石”）或离散的大结石。结石可能导致血尿，并增加尿路感染的风险。结石可能是这种疾病的表现特征，但往往数月或数年都未被发现。

痛风性关节炎. 未经治疗的高尿酸血症的另一个潜在后果是痛风性关节炎，这是由于尿酸晶体沉积在关节软骨中引起的。痛风在Lesch-Nyhan综合征患儿中并不常见，通常会在出现其他症状后很长一段时间发展所致。


其他. 生长发育和青春期延迟。
终末期肾脏疾病（ESRD）是在该疾病中普遍存在别嘌呤醇之前的疾病，现已不那么普遍了，但仍然存在。
受影响的男性可能患有睾丸萎缩。
对维生素补充剂无反应的巨幼细胞性贫血很常见，但通常会自发消退。脑电图可能显示非特异性的减慢或混乱的变化。
CT和MRI均可能显示中枢神经系统萎缩的非特异性变化，并伴有脑容量减少和尾状核容量减少[].

预期寿命. 如果对症治疗有效，那么大多数人可以存活到生命的第二个或第三个十年。成年后疾病进展可能缓慢。

人们认识到猝死的情况正在增加 []. 涉及呼吸系统异常、猝死在老年人中更为普遍，甚至没有明显的原因。九岁受累儿童寰枢椎半脱位的报告证实了一些猝死是疑似由强迫性摄片所致[].

女性Lesch-Nyhan综合征受累者. 报道的七名患有Lesch-Nyhan综合征的女性，为具有正常HPRT1等位基因的X染色体非随机失活或偏态失活所致[, ]. 孪生个体中可以提示两个同卵双生姐妹中X染色体偏态失活所致的不一致表型[].有1个女孩患者[], 一条X染色体非随机失活，另一条X染色体因为新发的易位断裂点刚好在HPRT1基因上，因此导致了疾病表型。

尽管女性携带者一般无症状，但它们可能会增加尿酸排泄[] 有些人可能在以后的几年中出现高尿酸血症的症状。

基因型-表型相关性

在HPRT 基因中观察到了544个基因型与表型相关的致病性变异[]. 残余HPRT酶活性剂量对于疾病表型是重要的[, ]. HPRT酶功能完全丧失的致病变异与Lesch-Nyhan综合征相关，而允许某些残留HPRT酶功能的致病性变异可能与不太严重的表型相关（请参见遗传相关疾病）。大多数具有相同致病性变异个体具有相同的表型，但也有少数例外，存在相同的变异因临床特征不一致，但均为突变表型[]. 已多次独立报道的某些致病性错义变异仅引起X连锁性高尿酸血症。

致病错意变异分析其导致的HPRT酶的结构改变 [Duan et al 2004].

命名

Lesch-Nyhan综合征的特征是运动障碍，认知缺陷和自残行为。

发病率

Lesch-Nyhan综合征的患病率约为1： 380,000。
它似乎在所有已研究的人群中，其发生频率相对相等。


遗传相关（等位基因）疾病

一些变异所致HPRT酶缺乏引起的症状较轻，尽管比常规Lesch-Nyhan综合征少得多。Puig et al [2001] 将HPRT所致Lesch-Nyhan综合征的变异分成4个组。Jinnah et al [2010]也报道了变异致HPRT缺乏症的范围。区分HPRT变异在临床上可帮助评估诊断为HPRT缺乏症的婴儿的预后，尽管并非总是可能的。在非典型表现中，诊断可能具有挑战性。

X-连锁高尿酸血症. 至少8％的HPRT酶活性缺陷的致病变异与X连锁性高尿酸血症相关，尿酸结晶沉积在泌尿系统和痛风性关节炎（以前称为Kelley-Seegmiller综合征）的风险增加。受累个体没有神经或行为异常。如果能够避免肾脏并发症，尤其是那些患有HPRT相关性高尿酸血症的人，可以避免肾脏并发症，特别是由于肾实质中尿酸钠的沉积而导致的肾病和肾衰竭[Srivastava et al 2002]. 对于神经系统或行为特征未导致早期识别受累个体， ESRD可能是一种特殊风险[Kassimatis et al 2005].

高尿酸血症伴神经系统残疾. 也有尿酸产生过多，伴有神经系统残疾，但无行为障碍的报道。

  • 受累最严重的个体在神经学上与典型的LeschNyhan综合征的个体在神经学上没有区别，但是没有表现出自残行为，而其他人可能只有轻微的笨拙及较好的运动技能，或者语音模式和认知稍有缺陷[Schretlen et al 2001].
  • 另一种表型特征的HPRT萨拉曼卡人，表现为痉挛，肌张力障碍和轻度智力障碍[Page et al 1987].这类受累人群能够行动。

鉴别诊断

当尿酸过多、神经功能障碍以及认知和行为障碍这三个临床情况出现后，就很容易诊断出Lesch-Nyhan综合征。主要诊断困难是在所有特征尚不明显的早期阶段，或者是HPRT酶活性不足的个体。当发育迟缓与高尿酸血症有关，可疑指数会升高。另外，当发育延迟与尿酸结石引起的肾结石或血尿有关时，应怀疑诊断。
当发生自残行为时，通常首先会怀疑是Lesch-Nyhan综合征。但是，自残行为会在其他情况下发生，包括非特定性的智障，自闭症， 雷特综合征, Cornelia de Lange综合征，抽动秽语综合征，家族性自主神经障碍, 胆囊吞噬，感觉神经病包括1型遗传性感觉神经病，以及几种精神疾病。在这些个体中，只有患有Lesch-Nyhan综合征，Cornelia de Lange综合征和家族性自主神经失调的个体由于该行为而经常表现出肌体组织受损。手指和嘴唇的咬伤是Lesch-Nyhan综合征的特征，因此被称为行为表型。在与自残相关的其他综合症中，行为模式也不同，头部撞击和/或非特异性自咬，但没有咬手指和嘴唇，这会导致组织损伤。仅当发生自残行为并伴有高尿酸血症和神经功能障碍的完整临床表现时，才应强烈考虑Lesch-Nyhan综合征。



治疗管理

初步诊断后的评估

为了确定Lesch-Nyhan综合征的个体的疾病严重程度和个体需求，建议进行以下评估：

  • 全血细胞计数以评估巨幼细胞性贫血
  •  化学筛查尿酸浓度
  •  神经系统检查
  •  发育所有行为评估
  •  通常通过腹部超声检查来评估肾结石
  •  咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

高尿酸血症. 必须控制尿酸过量，以减少肾结石症，尿酸肾病，痛风性关节炎和痛风石的风险。尿嘌呤醇可以控制过量产生尿酸，阻止黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸。调整别嘌呤醇的剂量以将尿酸维持在正常范围内。

注意：使用别嘌呤醇控制出生时尿酸的血清浓度，对行为和神经系统症状没有影响。

别嘌醇治疗导致次黄嘌呤和黄嘌呤的积累；黄嘌呤也可能形成结石。因此必须注意避免相对脱水的时期，该时期可能使嘌呤代谢产物集中在泌尿系统中。在别嘌呤醇治疗的患者中形成的结石通常由黄嘌呤组成。尿酸结石是别嘌醇含量低的指示。次黄嘌呤是可溶的，因此氧嘌呤分析可用于调整剂量以最大程度优化次黄嘌呤。别嘌呤醇代谢产物羟嘌呤醇也是不溶的，并且已观察到羟嘌呤结晶性脱水。也可以通过尿中的氧嘌呤分析来监测其浓度。
尽管有别嘌呤醇而形成的肾结石可能需要碎石术或手术。

神经功能缺陷. 可以通过使用巴氯芬或苯二氮卓来控制痉挛。

神经行为症状. 目前，尚无用于干预该疾病的神经行为方面的统一有效措施。自我伤害和其他有害行为最好通过身体、行为[Olson & Houlihan 2000], 心理学 [Harris 2007], 及药物干预相结合的方法来处理。

由于压力会增加自我伤害，因此通过厌恶技巧（减少其他情况下的自我伤害）进行行为管理，实际上会增加Lesch-Nyhan综合征患者的自我伤害。几乎所有受受累个体都需要采取身体约束措施来防止其自身伤害，并且有超过75％的时间要被约束，这通常是根据我们的要求而进行的。有时由于他们没有身体上没有进行咬伤的约束，而造成防护无效无效。家庭报告说，受累个体在受到限制时是较为安定的。

60％的人拔出了牙齿以避免咬伤。家庭看护中发现这是一种有效的管理技术。比拔牙更有保护性的是活髓切断术和冠状动脉切除术，它们将牙齿的根部保留在骨骼中，这种方法可以保留牙槽骨[Lee et al 2002]。

为减少自身伤害，行为灭绝方法在可控的环境中可能有用，但很少能很好地转化到家庭环境中[Harris 2007]。

预防主要表现

嘌呤醇可以控制尿酸的过量产生，这会阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸。

预防继发并发症

需要调节别嘌呤醇的剂量以使肾结石的并发症最小化。实际上，任何高尿酸血症的减少都将预防尿酸性肾病。

监护

合适的监护包括以下内容：

  • 监测血浆尿酸浓度和氧嘌呤的尿排泄。
  • 查看病史，以了解隐匿性或活动性肾结石的体征或症状。
  • 监控受受累个体是否有自残的早期迹象。

药物及环境禁忌

禁忌使用旨在降低尿酸血清浓度的丙磺舒和其他尿酸药物，因为它们增加了尿酸向泌尿系统的输送，并增加了尿酸结晶在肾脏收集系统中沉积而导致急性无尿的风险。
应避免相对脱水的情况，因为它们可能会使嘌呤代谢产物集中在泌尿系统中，并增加发生肾结石或尿酸肾病的风险，从而导致少尿。

评估亲属的致病风险

产前检查或出生后立即进行Lesch-Nyhan综合征风险的男性检查，都可以迅速开始别嘌醇治疗。
一些携带者的女性在以后的几年中会发展为痛风。因此，通过基因检测确定女性亲属的携带者身份可能对她们的临床管理很有价值。
参考遗传咨询为目的而对高危亲戚进行测试有关事宜。

在研的治疗方案

据报道，只有一名患者在大脑皮层基底节深部脑刺激后消除了自我伤害和肌张力障碍的部分改善[Taira et al 2003]. 在接受这种治疗的其他少数人中，只有一个成功。该操作至少造成一名死亡[作者个人观察]。目前必须将深部脑刺激视为实验性的；需要对更长时期内更多受累个体进行评估，以确定其有效性。

检索美国 ClinicalTrials.gov 及欧盟 EU Clinical Trials Register获得有关各种疾病和状况的临床研究信息。

其他

最近的研究表明加巴喷丁和卡马西平可能有助于减轻自我伤害，其他长期行为治疗尚未得到证实。用S-腺苷甲硫氨酸治疗结果也好坏参半[Dolcetta et al 2013]. 静脉注射AICAR对行为无效果[Page et al 1995].

没有药物在控制该疾病的锥体外系运动特征方面长期有效。以下是不能成功减轻神经或行为症状的方法：

  • 两人间部分交换输血
  • 骨髓移植(BMT). HPRT缺乏症小鼠模型中，BMT对神经系统表现的治疗无效[Wojcik et al 1999]. 骨髓移植对人类也无效[Nyhan et al 1986].

遗传咨询

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨 询工作。-作者ED.

遗传模式

Lesch-Nyhan 综合征呈现X连锁隐性遗传模式.

家族成员的风险

 双亲

  • 患病男性的父亲不会患病，也不会携带突变的等位基因。
  • 一个女性有个受累的儿子及母源的亲属里有另外一个受累的亲戚，则证明其为一个携带者。
  • 如果一名妇女有一个以上受累的儿子，且其致病变异在白细胞DNA中无法检测到，则她可能为嵌合性个体。
  • I如果一个女人为其家族中第一个生育受累男孩的人，根据Haldane's原则其2/3的可能性为携带者，1/3的可能性为新发胚系变异。 Francke et al [1981] 报道携带着妈妈具有更高的比例。
  • 当受累男性是家庭中唯一受影响的个人时，需要考虑有关其母亲的携带者身份的几种可能性:
    • 儿子HPRT1为新发致病性变异，而他的母亲不是携带者。
    • 他的母亲在HPRT1新发致病性变异，既可以作为胚系变异（在她怀孕时发生），也可以作为胚系镶嵌症（在受精后发生）。
    • 他母亲具有一个从其祖辈遗传下来的致病变异。
  • 一些携带者女性发展为高尿酸血症。

 的同胞

  • 先证者同胞的风险取决于其母亲的携带者状况。
  • 携带者的女性在每次怀孕中都有50％的机会传递HPRT1致病变异
    • 继承致病变异的儿子将受累。
    • 遗传致病变异的女儿是携带者。
    • 因此，在每次怀孕中，携带者女性有25％的机会生育患病男孩，有25％的机会生育携带者的女孩，以及有50％的拥有正常男孩或女孩的机会。
  • 如果不能在该家族中唯一受累男性母亲的白细胞DNA中检测到致病变异，则可能为胚系嵌合，同胞患病的风险较低，但高于普通人群。

先证者的后代   患有Lesch-Nyhan综合征的男性无法生育。如果男性表型较轻，则其所有女儿均为携带者，而其儿子均不受累。
其他家庭成员   先证者的姨妈可能有携带者的风险，姨妈的后代（取决于性别）可能有携带者或受累的风险。

携带者（杂合子）检测

如果先证者中已经鉴定出HPRT1致病变异，则可以对高危女性亲属进行携带者检测[O'Neill 2004].

相关的遗传咨询事宜

参见治疗管理,  亲属相关风险的评估 中针对亲属的早期诊断和治疗的相关资料信息.

家族生育计划

  • 确定遗传风险，孕前明确携带者状态，以及讨论进行产前检查的最佳时机。
  •  向受累、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是应该的。

DNA 样本库  DNA样本用于DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法更新，及我们对基因，基因变异和疾病的理解可能会更加完善，所以应考虑保存受累个体的DNA。

产前和植入前遗传学检测

高风险孕妇的产前检查是可行的[Nyhan et al 2003].

分子遗传学检测. 一旦在受累家庭成员中发现了HPRT1致病变异，就可以对高风险孕妇进行产前检查，并可以针对Lesch-Nyhan综合征进行植入前遗传学检查。

生化遗传学检测. 如果尚未在家族中鉴定出HPRT1致病变异，则在培养的羊水细胞或绒毛细胞中检测HPRT酶活性是进行产前检测的首选方法。在产前检查中没有遇到假阳性或假阴性诊断，但是可能存在母体细胞污染及培养过度。



有用的资源

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击 这里获得详细信息。

分子遗传学 

在下面的分子生物学表和OMIM表内的信息可能和GeneReview里其他部分的信息不一致：表格里的信息可能更加新. —ED.

Table A.

Lesch-Nyhan 综合征: 基因与数据库

基因染色体定位蛋白特异性位点 数据库HGMDClinVar
HPRT1Xq26 - .2-q26.3Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferaseHPRT1 databaseHPRT1HPRT1

数据来自以下标准参考文献：基因来自HGNC;染色体基因座来自OMIM;蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific， HGMD， ClinVar）的描述， 请单击这里.

Table B.

 Lesch-Nyhan 综合征的OMIM词条 (参考 OMIM全部内容)

300322LESCH-NYHAN SYNDROME; LNS
308000HYPOXANTHINE GUANINE PHOSPHORIBOSYLTRANSFERASE 1; HPRT1

基因结构.  该基因在编码序列有9个外显子，编码区包含超过43 kb的DNA片段和657个核苷酸。有关基因和蛋白质信息的详细信息，请参见 表 A, 基因.

良性变异. 基因的编码区中没有已知的良性变异。

致病性变异. 致病性变异几乎随机分布在整个HPRT1中。每个家族通常具有独特的致病性变异[Jinnah et al 2000]. 已知在多个家系中独立发现的一些致病变体。在研究的271个案例中，发现了218个致病性DNA变异（主要是错义和无义变异体和小缺失插入突变）[Jinnah et al 2000]. (更多信息参考 表A.)

正常的 . 在存在磷酸核糖焦磷酸的情况下， HPRT酶（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）催化次黄嘌呤向IMP的转化以及鸟嘌呤向GMP的转化。因此肌体会从降解的DNA和RNA中回收嘌呤。 HPRT占大脑中总可溶性蛋白的0.05％。

异常的 . 致病变异导致无功能或非常低功能的HPRT酶活性。

参考文献

引文

  • Bertelli M, Randi D, Micheli V, Gallo S, Andrighetto G, Parmigiani P, Jacomelli G, Carella M, Lievore C, Pandolfo M. Molecular basis of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency in Italian Lesch-Nyhan patients: identification of nine novel mutations. J Inherit Metab Dis. 2004;27:767 - 73. [PubMed: 15505382]
  • De Gregorio L, Jinnah HA, Harris JC, Nyhan WL, Schretlen DJ, Trombley LM, O'Neill JP. Lesch-Nyhan disease in a female with a clinically normal monozygotic twin. Mol Genet Metab. 2005;85:70 - 7. [PubMed: 15862283]
  • De Gregorio L, Nyhan WL, Serafin E, Chamoles NA. An unexpected affected female patient in a classical Lesch-Nyhan family. Mol Genet Metab. 2000;69:263 - 8. [PubMed: 10767182]
  • Dolcetta D, Parmigiani P, Salmaso L, Bernardelle R, Cesari U, Andrighetto G, Baschirotto G, Nyhan WL, Hladnik U. Quantitative evaluation of the clinical effects of S-Adenosylmethionine on mood and behavior in Lesch-Nyhan patients. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2013;32:174 - 88. [PubMed: 24001191]
  • Duan J, Nilsson L, Lambert B. Structural and functional analysis of mutations at the human hypoxanthine phosphoribosyl transferase (HPRT1) locus. Hum Mutat. 2004;23:599 - 611. [PubMed: 15146465]
  • Francke U, Winter RM, Lin D, Bakay B, Seegmiller JE, Nyhan WL. Use of carrier detection tests to estimate male to female ratio of mutation rates in Lesch-Nyhan disease. In: Hook EB, Porter IH, eds. Population Aspects of Human Mutation. New York, NY: Academic Press. 1981:117-27.
  • Fu R, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Larovere LE, Yamada Y, Nguyen KV, Hegde M, Visser JE, Schretlen DJ, Nyhan WL, Puig JG, O'Neill PJ, Jinnah HA, et al. Genotype-phenotype correlations in neurogenetics: Lesch-Nyhan disease as a model disorder. Brain. 2014;137:1282 - 303. [PMC free article: PMC3999711] [PubMed: 23975452]
  • Harris JC. Lesch Nyhan disease. In: Gilman S, ed. MedLink Neurology. San Diego, CA: MedLink Corporation. 2007.
  • Harris JC, Lee RR, Jinnah HA, Wong DF, Yaster M, Bryan RN. Craniocerebral magnetic resonance imaging measurement and findings in Lesch-Nyhan syndrome. Arch Neurol. 1998;55:547 - 53. [PubMed: 9561984]
  • Hou JW. Atlantoaxial subluxation with recurrent consciousness disturbance in a boy with Lesch-Nyhan syndrome. Acta Paediatr. 2006;95:1500 - 4. [PubMed: 17062485]
  • Jinnah HA, De Gregorio L, Harris JC, Nyhan WL, O'Neill JP. The spectrum of inherited mutations causing HPRT deficiency: 75 new cases and a review of 196 previously reported cases. Mutat Res. 2000;463:309 - 26. [PubMed: 11018746]
  • Jinnah HA, Harris JC, Nyhan WL, O'Neill JP. The spectrum of mutations causing HPRT deficiency: an update. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2004;23:1153 - 60. [PubMed: 15571220]
  • Jinnah HA, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Visser JE, Schretlen DJ, Verdu A, Laróvere LE, Chen C-J, Cossu A, Wu Ch-H, Sampat R, Chang S-J, de Kremer RD, Nyhan W, Harris JC, Reich SG, Puig JG, et al. Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease. Brain. 2010;133:671 - 89. [PMC free article: PMC2842514] [PubMed: 20176575]
  • Jinnah HA, Visser JE, Harris JC, Verdu A, Larovere L, Ceballos-Picot I, Gonzalez-Alegre P, Neychev V, Torres RJ, Dulac O, Desguerre I, Schretlen DJ, Robey KL, Barabas G, Bloem BR, Nyhan W, De Kremer R, Eddey GE, Puig JG, Reich SG. Delineation of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease. Brain. 2006;129:1201 - 17. [PMC free article: PMC3508431] [PubMed: 16549399]
  • Kassimatis TI, Simmonds HA, Goudas PC, Marinaki AM, Fairbanks LD, Diamandopoulos AA. HPRT deficiency as the cause of ESRD in a 24-year-old patient: a very rare presentation of the disorder. J Nephrol. 2005;18:447 - 51. [PubMed: 16245252]
  • Lee JH, Berkowitz RJ, Choi B. Oral self-mutilation in the Lesch-Nyhan syndrome. ASDC J Dent Child. 2002;69:66 - 9. [PubMed: 12119817]
  • Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system function. Am J Med. 1964;36:561 - 70. [PubMed: 14142409]
  • Neychev VK, Jinnah HA. Sudden death in Lesch-Nyhan disease. Dev Med Child Neurol. 2006;48:923 - 6. [PMC free article: PMC3507438] [PubMed: 17044962]
  • Nyhan WL. Lesch-Nyhan disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008;27:559 - 63. [PubMed: 18600504]
  • Nyhan WL, Barshop B, Ozand PT. Lesch-Nyhan disease. In: Atlas of Metabolic Diseases. 2 ed. London, UK: Hodder Arnold; 2005.
  • Nyhan WL, Page T, Gruber HE, Parkman R. Bone marrow transplantation in Lesch-Nyhan disease. Birth Defects Orig Artic Ser. 1986;22:113 - 7. [PubMed: 3516239]
  • Nyhan WL, Vuong LU, Broock R. Prenatal diagnosis of Lesch-Nyhan disease. Prenat Diagn. 2003;23:807 - 9. [PubMed: 14558024]
  • O'Neill JP. Mutation carrier testing in Lesch-Nyhan syndrome families: HPRT mutant frequency and mutation analysis with peripheral blood T lymphocytes. Genet Test. 2004;8:51 - 64. [PubMed: 15140374]
  • Olson L, Houlihan D. A review of behavioral treatments used for Lesch-Nyhan syndrome. Behav Modif. 2000;24:202 - 22. [PubMed: 10804680]
  • Page T, Bakay B, Nissinen E, Nyhan WL. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase variants: correlation of clinical phenotype with enzyme activity. J Inherit Metab Dis. 1981;4:203 - 6. [PubMed: 6796771]
  • Page T, Barshop B, Yu AL, Nyhan WL. Treatment of Lesch-Nyhan syndrome with AICAR. In: Sahota A, Taylor M, eds. Purine and Pyrimidine Metabolism in Man. Vol 8. New York, NY: Plenum Press; 1995:353-6.
  • Page T, Nyhan WL, Morena de Vega V. Syndrome of mild mental retardation, spastic gait, and skeletal malformations in a family with partial deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase. Pediatrics. 1987;79:713 - 7. [PubMed: 3575027]
  • Puig JG, Mateos FA, Torres RJ, Buno AS. Purine metabolism in female heterozygotes for hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency. Eur J Clin Invest. 1998;28:950 - 7. [PubMed: 9824441]
  • Puig JG, Torres RJ, Mateos FA, Ramos TH, Arcas JM, Buño AS, O'Neill P. The spectrum of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency. Clinical experience based on 22 patients from 18 Spanish families. Medicine. 2001;80:102. [PubMed: 11307586]
  • Rinat C, Zoref-Shani E, Ben-Neriah Z, Bromberg Y, Becker-Cohen R, Feinstein S, Sperling O, Frishberg Y. Molecular, biochemical, and genetic characterization of a female patient with Lesch-Nyhan disease. Mol Genet Metab. 2006;87:249 - 52. [PubMed: 16343967]
  • Robey KL, Reck JF, Giacomini KD, Barabas G, Eddey GE. Modes and patterns of self-mutilation in persons with Lesch-Nyhan disease. Dev Med Child Neurol. 2003;45:167 - 71. [PubMed: 12613772]
  • Schretlen DJ, Harris JC, Park KS, Jinnah HA, del Pozo NO. Neurocognitive functioning in Lesch-Nyhan disease and partial hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency. J Int Neuropsychol Soc. 2001;7:805 - 12. [PubMed: 11771623]
  • Schretlen DJ, Ward J, Meyer SM, Yun J, Puig JG, Nyhan WL, Jinnah HA, Harris JC. Behavioral aspects of Lesch-Nyhan disease and its variants. Dev Med Child Neurol. 2005;47:673 - 7. [PubMed: 16174310]
  • Seegmiller JE, Rosenbloom FM, Kelley WN. Enzyme defect associated with a sex-linked human neurological disorder and excessive purine synthesis. Science. 1967;155:1682 - 4. [PubMed: 6020292]
  • Srivastava T, O'Neill JP, Dasouki M, Simckes AM. Childhood hyperuricemia and acute renal failure resulting from a missense mutation in the HPRT gene. Am J Med Genet. 2002;108:219 - 22. [PubMed: 11891689]
  • Taira T, Kobayashi T, Hori T. Disappearance of self-mutilating behavior in a patient with lesch-nyhan syndrome after bilateral chronic stimulation of the globus pallidus internus. Case report. J Neurosurg. 2003;98:414 - 6. [PubMed: 12593632]
  • Wojcik BE, Jinnah HA, Muller-Sieburg CE, Friedmann T. Bone marrow transplantation does not ameliorate the neurologic symptoms in mice deficient in hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HPRT). Metab Brain Dis. 1999;14:57 - 65. [PubMed: 10348314]

章节注意事项

作者注释

O'Neill教授是研究HPRT1变异20余年的分子生物学家，自从1990年即开始检测HPRT1突变所致疾病及Lesch-Nyhan综合征，特别是他应用分子方法来明确受累家系中的携带者女性。

Jinnah主任是具有对Lesch-Nyhan综合征研究及临床经验10余年的神经生物学专家。他有一项NIH基金旨在更好的了解这类疾病的神经行为异常相关的脑部功能障碍。

Harris主任是一位发育精神心理学家，致力于Lesch-Nyhan综合征的精神和行为问题的治疗，其研究聚焦于Lesch-Nyhan综合征个体的神经影像的变化。

Nyhan主任已经投身遗传代谢性疾病的研究和病患护理等工作达55年之久，他同Michael Lesch博士首先在1964年发现命名了Lesch-Nyhan综合征，且一直在UCSD医疗中心里NIH建立的临床和转化研究所致力于尿酸代谢异常的疾病研究。

既往作者

James C Harris, MD (2000-present)
Hyder A Jinnah, MD, PhD (2000-present)
Janice A Nicklas, PhD; University of Vermont (2000-2007)
William L Nyhan, MD, PhD (2000-present)
J Patrick O'Neill, PhD (2000-present)

更新记录

  • 15 May 2014 (me) Comprehensive update posted live
  • 10 June 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 27 January 2009 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically
  • 27 November 2007 (me) Comprehensive update posted live
  • 8 February 2005 (me) Comprehensive update posted live
  • 6 February 2003 (me) Comprehensive update posted live
  • 25 September 2000 (me) Review posted live
  • 20 March 2000 (jn) Original submission