临床特征。MPV17 相关线粒体 DNA (mtDNA) 缺陷脑肝病在绝大多数受累的个体中表现为早发性脑肝病（肝脑）疾病，通常与 mtDNA 耗竭有关，特别是在肝脏中。一种以肌病和神经病为特征的迟发性神经肌病，与肌肉中的多个 mtDNA 缺失有关，也很少被描述。 MPV17相关mtDNA缺陷脑肝病的特点是：

•     肝脏表现（肝功能障碍，通常进展为肝功能衰竭、胆汁淤积、肝肿大和脂肪变性）；
•     神经系统受累（发育迟缓、肌张力减退、小头畸形、运动和感觉周围神经病变）；
•     胃肠道表现（胃肠道动力障碍、喂养困难和发育迟缓）；和
•     代谢紊乱（乳酸酸中毒和低血糖）。

较少见的表现包括肾小管病、肾钙质沉着症和甲状旁腺功能减退。进行性肝病通常会导致婴儿或儿童早期死亡。肝细胞癌已有报道。

诊断/测试

在先证者中通过分子遗传学检测检测双等位基因的MPV17的致病性变异鉴定MPV17相关mtDNA缺陷脑肝病。

管理

症状的治疗：理想的管理是由一个多学科团队进行，包括肝病学、神经病学、营养学、临床遗传学和儿童发育方面的专家。营养支持应由在管理患有肝病的儿童方面经验丰富的营养师提供；预防低血糖需要频繁喂食和生玉米淀粉（1-2 g/kg/剂量）。尽管肝移植仍然是肝衰竭的唯一治疗选择，但由于该疾病涉及多系统，因此存在争议。

预防继发性并发症：通过确保充足的摄入来预防营养缺乏（例如脂溶性维生素）。

监控： 

•     评估肝病进展的肝功能；
•     血清甲胎蛋白（AFP）浓度和肝超声检查肝细胞癌的证据；
•     发育、神经系统状况和营养状况。

遗传咨询

MPV17 相关mtDNA缺陷脑肝病以常染色体隐性遗传方式遗传。 受累的个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不会患病也不是携带者。 如果家族中的致病变异已知，则可以对高危亲属进行携带者检测和对高危妊娠进行产前检测。

提示性发现

具有以下临床特征、脑部 MRI 检查结果和支持性实验室检查结果的个体应怀疑 MPV17 相关线粒体 DNA (mtDNA) 缺陷。

临床表现

• 肝脏
  • 肝功能障碍或衰竭
  • 胆汁淤积和脂肪变性
  • 肝肿大
• 神经系统
  • 发育迟缓
  • 张力减退
  • 小头畸形
  • 运动和感觉周围神经病
• 胃肠道
  • 胃肠动力障碍
  • 喂养困难
  • 生长落后
    

脑MRI检查结果

• 白质异常
• 脑干信号异常
• 基底节信号异常

支持性实验室发现

• 血清检测
  • 肝转氨酶升高和高胆红素血症
  • 乳酸性酸中毒
  • 低血糖
• 肝组织学
  • 脂肪变性
  • 肝硬化
• 肝脏和肌肉中的线粒体 DNA 分析 [El-Hattab et al 2018]
  • 线粒体DNA含量:
    • 通常在肝组织中减少（少于匹配年龄的对照组织20% ）；
    • 在肌肉组织中也可以减少（通常少于匹配年龄的对照组织30%）。
  • 偶尔报道在肌肉和肝脏中多个 mtDNA 缺失。
• 受累的个体肝脏和肌肉组织中的电子传输链 (ETC) 测定通常显示多种复合物的活性降低，复合物 I 在 80% 的受影响个体中活性降低 [El-Hattab et al 2018].
  注意：诊断 MPV17 相关mtDNA 缺陷时，不需要 mtDNA 分析或 ETC 检测。

建立诊断

MPV17 相关mtDNA 缺陷的诊断是通过分子遗传学检测在先证者有 MPV17 双等位基因的致病变异者建立的（见Table 1）。

由于 MPV17 相关 mtDNA 缺陷的表型与许多其他遗传性脑病疾病无法区分，推荐的分子遗传学检测方法包括使用multigene panel或全基因组的检测。

注意：单基因检测（MPV17 的序列分析， 基因靶向 deletion/duplication analysis）很少有用。

•  包括 MPV17 和其他可能基因的multigene panel（参见Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时减少了 意义不确定和不能解释底层表型致病变异的产生。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断工具敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因套餐可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。 (3) 在一些实验室，套餐选项可能包括定制实验室设计的套餐 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4)套餐中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

          有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

• 全基因组的测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）是另一个不错的选择。外显子组测序是最常用的；基因组测序也是可能的。

          如果外显子组测序无法诊断，可以考虑外显子阵列，尤其是有证据支持常染色体显性遗传外显子组诊断时。
          有关全基因组的测试的介绍，请单击here。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见 here。

临床表现

绝大多数 受累的个体 (96/100) 出现早发性脑肝病（肝脑）疾病，主要影响神经系统和肝脏； mtDNA 耗竭通常是确定的，特别是在肝脏中。 以肌病和神经病为特征并与肌肉中多个 mtDNA 缺失相关的迟发性神经肌病很少被描述（4/100 受影响的个体）[El-Hattab et al 2018]。

MPV17 相关 mtDNA缺陷，脑肝病形式通常是一种早发性疾病，出现在新生儿期（96 人中有 36 人；38%）或婴儿期（96 人中有 56 人；58%）。 报告了在极少数情况下，儿童期发病（2-18 岁）（96 人中有 4 人；4%）[El-Hattab et al 2018]。

临床表现包括表 2 中总结的肝脏和神经系统表现。

临床表现包括肝脏和神经系统发现总结于 Table 2.

预后。MPV17 相关脑肝病通常由于早期肝功能衰竭而预后不良，在一些受累的个体中进行了肝移植，移植后死亡率很高。

MPV17 相关mtDNA缺陷神经肌病形式是一种少见的表型，在 100 名 (4%) 受累的个体中有 4 名被描述。症状的发作通常较晚，并以肌病和神经病为特征。

•     一个在童年时期出现，两个在青春期出现，一个在成年期出现。
•     所有四个人都患有肌病和周围神经病。
•     两个人没有肝脏表现，而另外两个人的肝脏受累程度较轻，但没有肝功能衰竭。
•     所有受累的个体的发育均正常。
  
•     一个人患有上睑下垂和眼肌麻痹。
•   对两位患者的肌肉组织中的线粒体 DNA 进行了评估，结果显示正常的 mtDNA含量和多个mtDNA缺失 [Blakely et al 2012, Garone et al 2012, Choi et al 2015].
  

基因型-表型相关性

不存在明确的 基因型-表型相关性。然而，与具有双等位基因 无效 (nonsense 、移码、缺失和剪接位点）变异的个体或具有错义和无义复合杂合的个体相比，具有 双等位基因的致病性错义变异的个体可以观察到更长的存活趋势。特别是p.Arg50Gln, p.Pro98Leu或 p.Arg41Gln的纯合性个体可能具有相对较好的预后[El-Hattab et al 2018]。

命名法

Navajo神经肝病 (NNH) 最初被描述为美国西南部Navajo儿童中的一种独特疾病，但现在很明显 NNH 是 MPV17 相关 mtDNA 缺陷谱的一部分，属于脑肝病表型。

MPV17相关mtDNA 缺陷脑肝病也可称为婴儿肝脑 mtDNA缺陷综合征。

患病率

MPV17 相关 mtDNA 缺陷的发生率未知，但可能非常低；迄今为止，仅报告了 100 名受累的人。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有 MPV17 相关 mtDNA 缺陷的个体的疾病程度和需求，建议如下在本节中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分执行）：

治疗表现

管理应涉及一个多学科团队，包括肝病学、神经病学、营养学、临床遗传学和儿童发育方面的专家

Table 6

要避免的药物/情况

长时间禁食会导致低血糖，应避免。

评估有风险的亲属

有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

正在研究的疗法

在美国和欧洲的EU Clinical Trials Register中搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传方式

MPV17 相关mtDNA缺陷以常染色体隐性遗传方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

•     受累的孩子的父母是杂合子（即一种 MPV17 致病性变异的携带者）。
•     杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。

先证者的同胞

• 在受孕时， 受累的个体的每个同胞有 25% 的机会受到影响，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不受影响也不是携带者。
•  杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。

先证者的后代。迄今为止，尚无报道MPV17 相关 mtDNA 缺陷的个体能够生育。

其他家庭成员。 先证者父母的每个同胞有 50% 的风险成为 MPV17 致病性变异的携带者。

携带者（杂合子）检测

对高危亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 MPV17 致病变异。

相关遗传咨询问题

家庭计划

•     确定遗传风险、阐明携带者状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
•     向携带者或有携带者风险的年轻人提供 遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存受累的个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

一旦在受累的前诊断中鉴定出 MPV17 致病性变异，对于高危妊娠和家庭成员，则可能进行 产前诊断和植入前遗传诊断 。

医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点差异，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。

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更新历史

• 17 May 2018 (ma) 系统性更新发布到公开网页上
  
• 17 May 2012 (me) 内容发布到公开网页上
  
• 27 February 2012 (aeh) 提交初稿