摘要
临床特征
慢性肉芽肿病（CGD）是一种由于吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）对细菌和真菌的杀灭能力受损而引起的原发性免疫缺陷病。CGD的特征是严重的复发性细菌和真菌感染与失调的炎症反应，导致肉芽肿和包括结肠炎在内的其他炎症性疾病。感染通常涉及肺（肺炎）、淋巴结（淋巴结炎）、肝（脓肿）、骨骼（骨髓炎）和皮肤（脓肿或蜂窝织炎）；肉芽肿通常涉及泌尿生殖系统（膀胱）和胃肠道（通常最初是幽门，后来是食道、空肠、回肠、盲肠、直肠和直肠周围区域）。一些患有X连锁的CGD的男性由于连续基因缺失而患有McLeod神经棘细胞增多综合征。从婴儿期开始到成年后期，CGD随时可能表现出症状。尽管如此，绝大多数患者在五岁之前就被确诊患有CGD。使用抗菌素进行预防和治疗大大提高了总体存活率。
诊断/实验室检查
CGD通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复合物来测量中性粒细胞超氧化物的产生量进行诊断。二氢罗丹明(DHR)测试已经在很大程度上取代了最古老且最受认可的硝基蓝四唑(NBT)测试。CGD是由编码吞噬细胞NADPH氧化酶亚基的五个基因之一的致病变异引起的：CYBA、NCF1、NCF2和NCF4的双等位基因致病变异导致常染色体隐性CGD(AR-CGD)；CYBB的突变导致X连锁CGD。
管理
症状的治疗：明确的微生物学诊断对于正确治疗感染至关重要。新的唑类药物（伏立康唑、泊沙康唑、异氟康唑）使真菌感染有了更多的治疗选择。充分治疗通常需要长疗程的抗微生物药物。脓肿可能需要经皮引流或进行切除手术。同时使用抗微生物药物和皮质类固醇可以帮助解决相关的包括结肠炎在内的炎症反应。
预防原发性症状：同种异体造血干细胞移植(HSCT)是唯一已知的CGD治疗方法。然而，HSCT的适应症和时机尚未确定。抗菌和抗真菌预防是基础性工作。γ干扰素(IFN-γ)免疫调节治疗是多中心预防性治疗方案的一部分。
症状监测：定期随访有助于及早发现和治疗无症状或症状轻微的感染和非感染性并发症，如结肠炎、肺肉芽肿和肺纤维化。
避免暴露在以下媒介与环境：(1)腐烂的有机物（例如护根工作、园艺工作、耙叶、拆除房屋），因为吸入真菌孢子会导致暴发性肺炎；(2)卡介苗(BCG)接种；(3)患有CGD和McLeod神经棘细胞增多综合征的人应避免接受来自Kell抗原阳性个体的输血。
亲属风险评估：有患病风险亲属的及早诊断能使抗微生物药物预防措施和其他治疗快速开展。
妊娠期管理：患有CGD的女性在怀孕期间的主要问题是：由于存在引起出生缺陷的高风险，预防性抗微生物药物甲氧苄氨嘧啶（一种叶酸拮抗剂）需要在怀孕期间停用。虽然并没有证据表明磺胺甲恶唑会增加人类先天缺陷的风险，但它通常与甲氧苄啶联合给药。关于伊曲康唑致畸性的数据有限。
遗传咨询
与CYBB致病性变异相关的CGD以X连锁方式遗传。与CYBA、NCF1、NCF2或NCF4中双等位基因致病变异相关的CGD以常染色体隐性方式遗传。
如果家族中已知存在致病变异，则可以对风险增加的妊娠进行分子遗传携带者检测和产前检测。（如果家族中的致病变异未知，可以进行其他携带者检测和产前检测。）
诊断
提示性发现
具有以下临床特征和实验室检验结果的个体（通常是儿童）应被怀疑患有慢性肉芽肿病(CGD)：
临床特征
- 儿童期生长迟缓
- 肺（肺炎）、淋巴结（淋巴结炎）、肝（脓肿）、骨（骨髓炎）和皮肤（脓肿或蜂窝织炎）感染，尤其是自发的严重感染或复发性的细菌感染。因为CGD的感染谱是独特而狭窄的，所以微生物学上确定感染原因有助于确认患CGD的可能性（见表2）。
- 肉芽肿形成，尤其是泌尿生殖系统（膀胱）和胃肠道（通常最初是幽门，后来是食管、空肠、回肠、盲肠、直肠和直肠周围）。
- 结肠炎，表现为频繁排便和出现瘘管或裂隙。这可能是某些患者唯一被发现的症状。
- 因肉芽过多引起的伤口愈合异常——伤口裂开、张口而引起继发性愈合。
实验室检查
依赖于通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复合物直接测量中性粒细胞超氧化物生成量来诊断CGD的临床试验包括：
二氢罗丹明(DHR)测试使用流式细胞术测量佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA）刺激的中性粒细胞中是否有二氢罗丹明123（细胞NADPH氧化酶活性的标志物）氧化为罗丹明123。[Vowells et al 1996]在这个测试过程中产生的过氧化氢会氧化染料，从而导致荧光的激发。活化细胞的平均荧光强度与超氧化物的产生量正相关，因此荧光强度能可靠地替代超氧化物产生量作为测量对象[Kuhns et al 2010]。
DHR测试可以区分以下几种形式的CGD：
尽管DHR测试与其他CGD测试相比具有优越性，但临床医生并不总是可以在临床上使用它，因此会使用硝基蓝四唑(NBT)测试来代替它。
硝基蓝四唑(NBT)测试是使用最久且最受认可的CGD诊断测试。这一测试依靠光学显微镜来接近定性地测定吞噬细胞NADPH氧化酶活性。在体外受到刺激时，正常吞噬细胞会产生超氧化物，将黄色NBT还原为蓝色或黑色的甲臜，在细胞中形成沉淀[Baehner & Nathan 1967]。NBT测试通常在显微镜载玻片上进行，手动区分还原（蓝黑色）和非还原（未染色）细胞：
- 既非患者又非携带者个体体内的中性粒细胞。超过95%的细胞会产生超氧化物，将NBT还原为甲臜。
- CGD患者体内的中性粒细胞。不产生超氧化物或超氧化物的产量大大减少。
单击此处了解有关研究测试的信息。
确诊
在先证者的编码吞噬细胞NADPH氧化酶亚基的五个基因之一中鉴定出致病变异（见表1），即可确诊CGD。
分子检测方法可以包括单基因检测、表型靶向检测的使用和更全面的基因组检测。
- 也可以考虑使用包含CYBA、NCF1、NCF2、NCF4、CYBB和其他感兴趣基因（见鉴别诊断）的表型靶向检测。注意：(1)多基因组中包含的基因和用于每个基因检测的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能会随着时间而改变。(2)一些表型靶向检测可能包含本Genereview中疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因，同时减少对不能解释的潜在表型基因中意义不确定的变异和致病变异的鉴定。(3)在一些实验室中，表型靶向检测的选择可能包括实验室自行设计的基因和/或定制的表型相关的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。(4)表型靶向检测中使用的方法可能包括序列分析、缺失/重复分析和/或其他非基于测序的测试。
对疑似患有CGD和其他医疗问题的男性的特殊考虑
Xp21.1中的缺失已在一些X连锁CGD中被报告。在Xp21.1上与CYBB基因非常靠近的基因有以下几个 [Peng et al 2007]（见注）：
- XK，编码与McLeod神经棘细胞增多综合征（XK缺失）相关的Kx血型（端粒）。这是一种多系统疾病，在男性中有中枢神经系统(CNS)、神经肌肉和血液学表现。CNS表现为一种神经退行性基底节疾病，包括(1)运动障碍、(2)认知障碍、(3)精神症状。神经肌肉系统表现包括（主要是亚临床的）感觉运动轴索病和临床相关的肌肉无力或萎缩。血液学表现为红细胞棘红细胞增多症、代偿性溶血，以及由于缺乏Kx红细胞抗原表达和Kell血型抗原表达减少而导致的McLeod血型表型。在输入不相容的血液和严重贫血时，Kell血型系统可能会在Kell阴性母亲的新生儿体内产生强烈反应。杂合女性具有Kell系统血型抗原和RBC棘红细胞增多症的嵌合现象，但不会有CNS和神经肌肉表现。
因此：
- 如果在CYBB中发现大的缺失，可以使用CMA检查。
表1.
用于慢性肉芽肿病的分子遗传学检测
基因1/蛋白质 | 遗传模式 | 归因于该基因致病变异的 CGD 比例2 | 检测到的致病变异 3 的比例 | |
序列分析 4 | 基因靶向缺失/重复分析 5 | |||
| CYBA / p22phox | AR | 6% 6 | ~85% | ~15% |
| NCF1 / p47phox | AR | 20% 6 | ~99%7 | ~1% 8 |
| NCF2 / p67pho | AR | 6% 6 | ~85% | ~15% 9 |
| NCF4 / p40phox | AR | 1例报道 10 | 2/2 等位基因 | |
| CYBB / gp91phox | XL | ~67% 11 | ~85% 12, 13 | ~15% 13, 14 |
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这些比例适用于北美和某些特定西欧人群。
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目前为止，NCF1中最常见的致病变异是c.75_76delGT[Kuhns et al 2010, Roos et al 2010a]。c.75_76delGT的分子检测可能会因附近的假基因而变得复杂（参见分子遗传学）。
- 8.
NCF1中的几个大的基因内缺失已被报道[Roos et al 2010a, Roos et al 2010b, Raptaki et al 2013]。
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在一个个体中报告了两个NCF4等位基因同时发生失活致病变异[Matute et al 2009]。
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临床特征
临床描述
慢性肉芽肿病(CGD)的特征是严重的复发性细菌和真菌感染与失调的炎症反应，导致形成肉芽肿和包括结肠炎在内的其他炎症性疾病。
从婴儿期开始到成年后期，CGD随时可能表现出症状。绝大多数患者在五岁之前就被确诊患有CGD。在几个亚型中，确诊的中位年龄为2.5至3岁[Jones et al 2008, Martire et al 2008]。最近，在青春期或成年期被诊断出患病的人数增加。这种诊断延迟可能是由于以下原因：
- CGD相关感染在过去没有有效的抗菌药物治疗
- 食品处理方法和卫生的全面改善
感染和肉芽肿病变通常是CGD的首发表现，最常见的部位是肺、淋巴结、肝脏和皮肤。最常见的感染类型包括肺炎、脓肿、腺炎、骨髓炎和蜂窝织炎。其他肺部并发症包括脓胸和肺门淋巴结肿大。脓肿最常见的部位是肛周和直肠周围区域以及肝脏。
尽管CGD患者的感染频率随着抗菌和抗真菌预防的常规用药而降低，但感染的发生频率仍有0.3次/年。
在北美洲，CGD感染主要由Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia复合体, Serratia marcescens, Nocardia属和Aspergillus属引起[Marciano et al 2015] (表 2)。在世界其他地区，感染的重要原因是沙门氏菌、卡介苗(BCG)和结核病[Winkelstein et al 2000, van den Berg et al 2009]。
表2.
CGD 感染的常见病原体和感染部位
病原体 | 感染表现 | |||
细菌感染 | Staphylococcus aureus | 软组织感染 淋巴结炎 肝脓肿 骨髓炎 肺炎 败血症 | ||
Burkholderia属1
| 肺炎 败血症 | |||
Serratia marcescens 3 | 常见： • 骨髓炎 • 软组织感染 不常见： • 肺炎 • 败血症 | |||
Nocardia属4,5
| 肺炎 骨髓炎 脑脓肿 | |||
| 坏死性淋巴结炎 败血症 脑膜炎 | |||
| 败血症 | |||
| 败血症 | |||
真菌感染9 | Aspergillus属
| 肺炎 骨髓炎 脑脓肿 淋巴结炎 | ||
Paecilomyces属
| 肺炎 软组织感染 骨髓炎 | |||
其他真菌
| 肺炎 软组织感染 | |||
Yeast | 念珠菌属
| 败血症 软组织感染 肝脓肿 | ||
丝孢酵母属
Arthrographis kalrae | 肺炎 软组织感染 | |||
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B cepacia也是囊性纤维化肺炎的原因之一
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除了患有CGD之外，Nocardia感染主要发生在使用高剂量皮质类固醇的情况下
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细菌感染
广泛的预防措施限制了主要发生在皮肤、淋巴结、肝脏和肺（少见）的葡萄球菌感染[Marciano et al 2015]。
Burkholderia cepacia复合物感染常见于CGD患者，偶尔会引起败血症。
除了患有CGD之外，Nocardia 感染主要在使用高剂量皮质类固醇的情况下发生。
CGD中的分枝杆菌疾病主要在区域性和播散性BCG感染和结核病中发生。与T细胞或干扰素-γ/IL-12通路缺陷的人相比，患有CGD的人更不容易受到非结核性感染：对于CGD患者，卡介苗感染可能会导致严重的局部疾病，例如卡介苗接种部位的引流皮损[Lee et al 2008]，而在患有严重联合免疫缺陷或IFN-γ受体通路缺陷的人中，卡介苗感染通常会导致播散性疾病。
CGD特有的罕见细菌感染主要包括：
除非被某些革兰氏阴性菌感染，否则菌血症相对少见。
真菌感染
在所有原发性免疫缺陷中，侵袭性真菌感染在CGD中的患病率最高，是CGD导致死亡的主要原因。侵袭性真菌感染最常在20岁以前发生，并且可能是疾病最早出现的症状[Marciano et al 2015]；大约30%的CGD患者会出现真菌感染症状[Beauté et al 2011, Marciano et al 2015]。
真菌感染通常是通过吸入孢子或菌丝发生的，可导致肺炎，可局部扩散到肋骨和脊柱或转移到大脑。疾病表现可能是潜在的，也可能不表现出症状或表现为生长迟缓。其他常见的表现包括咳嗽，发热和胸痛。
Aspergillus属是侵袭性真菌感染的最常见原因，感染通常发生在肺部。
- Aspergillus fumigatus是引起CGD感染的最常见的Aspergillu属种。尽管血管浸润在中性粒细胞减少症中很常见，但它不会发生在CGD中。
Paecilomyces lilacinus 和Paecilomyces variott几乎只在CGD患者体内引起肺炎和骨髓炎。
毛霉菌病已在CGD中有报告，但似乎仅在严重免疫抑制的情况下发生[Vinh et al 2009]。
通过使用抗真菌预防剂伊曲康唑和其他唑类（伏立康唑和泊沙康唑）治疗，侵袭性真菌感染的总体感染率和死亡率已显著降低。然而，当真菌感染发生在较大年龄的患者中时，病情可能进一步发展，并且需要更长的治疗时间。真菌感染导致的死亡率高于CGD引发的其他感染[Marciano et al 2015]。Aspergillus nidulans和其他条件性致病性真菌感染频率增加可能与伊曲康唑使用有关[Blumental et al 2011]。
CGD患者被酵母菌感染的情况并不像细菌和真菌感染那么常见；目前还未未遇到CGD患者患有皮肤粘膜念珠菌病。
注：CGD不会引起地方性二形性霉菌感染组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病[Holland 2010]。
炎症和其他表现
CGD中肉芽肿的形成和失调的炎症可能引起多种症状。泌尿生殖道和胃肠道最常受到影响。
- 泌尿生殖系统表现包括与输尿管梗阻和尿路感染相关的膀胱肉芽肿。其他表现包括膀胱假瘤和嗜酸性膀胱炎。
- 胃肠道表现
- 幽门水肿导致功能性胃出口梗阻，可能是CGD的最早出现的症状。
肝脏感染是CGD发病的重要原因，多达35%的受感染个体发生脓肿。肝脓肿在不手术的情况下很难治愈，并且具有显著的复发风险，但不会复燃[Hussain et al 2007]。
其他常见的肝脏异常包括肝酶升高、碱性磷酸酶持续升高和药物性肝炎。
高发生率的门静脉病变与脾肿大和结节性再生性增生有关。门脉高压和血小板减少症与肝内疾病有关，是死亡的重要风险因素[Hussain et al 2007, Feld et al 2008]。
过度炎症被视为针对传染性病原体的反应。CGD中失调炎症的确切病因尚不清楚。增强的炎症反应已在慢性结肠炎[Marciano et al 2004]、肉芽肿性膀胱炎[Kontras et al 1971]、Nocardia菌肺部感染 [Freeman et al 2011]和葡萄球菌肝脓肿[Yamazaki-Nakashimada et al 2006, Leiding et al 2012]中被描述。
无论是活的真菌还是死的真菌都会引起强烈的炎症反应[Morgenstern et al 1997]，如“覆盖性肺炎”——一种由吸入雾化腐烂有机物（例如干草、枯叶）引起的综合征[Siddiqui et al 2007]。随之而来的是急性暴发性肺炎（类似于过敏性肺炎）。
CGD的部分临床症状可能与噬血细胞性淋巴组织细胞增生(HLH)综合征相似，比如长期和失调的炎症。HLH是由T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞失效和失控的炎症反应引起的，会导致发烧、肝脾肿大、血细胞减少症和骨髓及其他组织中的噬红细胞作用。患有CGD的人会出现长期发热并出现HLH的大部分临床特征。见噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
生长迟缓在CGD患者中很常见，不能茁壮成长可能是常见表现[Marciano et al 2004]。结肠炎可加重生长障碍。青春期后生长状况可能会有所改善，许多患者可能会达到成年人正常身高和体重，尽管位于正常的最低限度。
慢性呼吸道疾病可由复发性感染引起。可能会发生支气管扩张、闭塞性细支气管炎和慢性纤维化，但不像其他原发性免疫缺陷那样常见。
眼部表现包括脉络膜视网膜病变和通常无症状的伴有色素团块的肉芽肿，通常与从视网膜组织样本中回收细菌DNA相关[Wang et al 2013]。也可能发生包括角膜炎和葡萄膜炎在内的眼部炎症。
口腔表现包括牙龈炎、口腔炎、口疮性溃疡和牙龈肿大。
非感染性皮肤表现包括光敏性、肉芽肿性病变、血管炎以及引流和术后伤口处易导致开裂的过度炎症。
自身免疫性疾病在CGD患者中很常见。在CGD患者中报告的自身免疫性疾病包括特发性血小板减少性紫癜、幼年特发性关节炎、自身免疫性肺病、重症肌无力、IgA肾病、抗磷脂综合征和复发性心包积液[Winkelstein et al 2000, De Ravin et al 2008]。
恶性肿瘤在CGD患者中已见报道，可能在常染色体隐性CGD中比在X连锁CGD中更常见，其他共分离的常染色体隐性特征可能增加恶性肿瘤发病率[Aguilera et al 2009, Geramizadeh et al 2010, Lugo Reyes et al 2011]。
恶性肿瘤的组织病理学模式与某些慢性炎症有明显的相似性。然而，迄今为止最大的系列报告中没有恶性肿瘤[Winkelstein et al 2000, van den Berg et al 2009]。更小、更近期的系列报告证实恶性肿瘤的总体发病率较低[Köker et al 2013, Raptaki et al 2013, Baba et al 2014, Al-Zadjali et al 2015]。
CGD的存活率已经得到了很大的提高，现在10岁的存活率约为90%[Jones et al 2008, Martire et al 2008, Kuhns et al 2010, Marciano et al 2015]。X连锁CGD患者的总体存活率低于常染色体隐性CGD患者。
以下因素会影响到存活率：
- 携带不产生超氧化物的CYBB致病变异的人在40岁以后的存活率约为55%。
- 据几个系列[Jones et al 2008, Kobayashi et al 2008, Martire et al 2008, Marciano et al 2015]报告称，在过去20年中，唑类在抗真菌预防和治疗上的使用提高了存活率：
- 10岁时存活率为88%-97%
- 20岁时存活率为73%-87%
- 30岁时存活率为46%-55%注：在唑类得到应用之前，被确诊和治疗的患者通常无法存活超过30-40岁。
- 获得护理人员的专业护理
- 感染后并发症，如肝结节再生性增生和与肝脓肿相关的门静脉病变，会使总体发病率和死亡率升高[Marciano et al 2004, Hussain et al 2007, Feld et al 2008]。
注：炎症性肠病不影响死亡率，因为结肠炎的有无不影响CGD患者的总体存活率[Marciano et al 2004, Kuhns et al 2010, Marciano et al 2015]。
CGD亚型（变异形式）的特征是蛋白质表达水平降低或功能受影响，有残留的超氧化物产生（在常染色体隐性CGD和蛋白质阳性X连锁CGD中可观察到）。与没有蛋白质表达的个体相比，这一类患者通常病程较轻，并且出现临床病征较晚[Bender et al 2009]。
X连锁CGD携带者
CYBB致病性变异的女性携带者通常不表现出症状，因为通过正常的CYBB等位基因产生的gp91phox能够产生充足的超氧化物。有些女性携带者表现出症状，因为非随机X染色体失活使得她们主要表达致病的CYBB等位基因。这些女性可能会使CGD的临床证据得到发展[Johnston 1985, Anderson-Cohen et al 2003]：
- 在一项针对携带CYBB致病变异的19名女性的前瞻性研究中[Cale et al 2007]，发现了光敏性皮疹（58％），口腔溃疡（42％）和关节疼痛（37％）的病史。这些女性中的大多数人的狼疮血清结果呈阴性。
基因型-表型相关性
已有经验表明，CYBB上导致X连锁CGD的致病变异比导致常染色体隐性(AR)CGD的致病变异产生更严重的表型。与常染色体隐性CGD患者相比，X连锁CGD男性患者通常更早确诊，直肠周围脓肿、化脓性腺炎、胃出口梗阻、尿路梗阻的发生率明显更高，年轻时死亡率也更高。
X连锁基因CYBB（编码gp91phox）中的基因型-表型相关性包括：
- 编码第310个及下游氨基酸的区域会影响FAD和NADPH结合域，该区域对超氧化物功能至关重要。即使该区域的致病变异允许蛋白质表达，这些蛋白质也没有功能，因此会导致男性患者的总体存活率较低[Kuhns et al 2010]。
- 导致CGD发病的CYBB致病变异中，具有残留超氧化物的存活率高于无残留超氧化物的存活率。
- Kuhns等[2010]确定中性粒细胞内残留超氧化物的生成水平影响CGD患者出现症状的概率和存活率。可以使用细胞色素c还原试验（参见研究测试）和DHR测试（参见诊断-实验室检验）测量活性氧中间体(ROI)的产生量。可以使用NADPH复合物蛋白的免疫印迹法来定量确定蛋白质表达量（参见研究测试）。具有适当的ROI产生量的人与那些产生少量ROI的人相比，患上严重疾病的几率更低，同时有更高的长期存活率。
完全的CYBA致病变异导致蛋白质表达缺失，从而阻止细胞色素复合物的形成。 因此，这些变异的表征与最有害的CYBB致病变异相似。
命名法
在首次被描述时，慢性肉芽肿病被称为“儿童致命性肉芽肿病”[Bridges et al 1959]。
患病率
在美国，回顾性和自愿报告的CGD患病率约为1:200,000活产婴儿[Winkelstein et al 2000]。
由于社会、宗教和文化因素会影响到出生率和近亲频率，因此其他国家的流行率会有所不同[Wolach et al 2008, Fattahi et al 2011]。
- 阿拉伯人: 1:111,000
- 犹太人: 1:218,000
遗传相关（等位基因）疾病
CYBA, NCF1, NCF2, NCF4 除了本GeneReview中讨论的表型之外，没有其他表型与这四种基因的突变相关。
CYBB 两种CYBB致病性错义变异：NM_000397.3:c.692A>C (p.Gln231Pro)和c.532A>C (p.Thr178Pro)，与两个家族中BCG引起的肺外分枝杆菌病易感性有关。巨噬细胞的呼吸爆发受损，而单核细胞和中性粒细胞未显示功能障碍[Bustamante et al 2011]。
鉴别诊断
慢性肉芽肿病(CGD)的鉴别诊断主要涉及复发性或异常感染的疾病以及与肉芽肿形成和过度炎症相关的疾病。以下疾病应在考虑范围之内：
囊性纤维化 患有囊性纤维化的个体可能会患上Burkholderia cepacia复合体引起的肺部感染。与CGD不同的是，这些感染通常与肺部隔绝，并伴有明显的支气管扩张。患有CGD的个体容易反复感染不同菌株的Burkholderia cepacia复合体，而患有囊性纤维化的个体通常会持续被同一菌株感染[Greenberg et al 2009]。
高IgE综合征 葡萄球菌和曲霉菌感染在常染色体显性遗传的STAT3缺陷型高IgE综合征(AD-HIES)的个体中很常见。然而，患有AD-HIES的人会同时具有特殊面容、骨骼异常和显著升高的IgE水平[Freeman & Holland 2009]。
过敏性支气管肺曲霉病 (ABPA) ABPA是对Aspergillus fumigatus和其他霉菌的肺部超敏反应，最常见于哮喘患者和囊性纤维化患者。ABPA的诊断基于病史、血清IgE浓度升高、血嗜酸性粒细胞增多、皮肤对Aspergillus fumigatus抗原的即刻反应、Aspergillus fumigatus血清抗体的存在以及特定的影像学结果，而这些都不是CGD的特征[Greenberger 2002]。
葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症(OMIM 300908) 和谷胱甘肽合成酶 (GS) 缺乏症(OMIM 266130) G6PD和GS的缺乏会妨害中性粒细胞的呼吸爆发并增加宿主的易感性。这两种疾病都与溶血性贫血有关。GS缺乏症与5-氧代脯氨酸尿症和智力障碍有关。而这些特征不会在CGD中出现[Whitin & Cohen 1988, Ristoff et al 2001]。
克罗恩病 CGD患者可能发生严重结肠炎，导致肠梗阻、瘘管和肠道狭窄，可能是生长迟缓的重要原因[Marciano et al 2004]。克罗恩病患者也可能出现体重减轻、腹痛、腹泻和结肠炎的症状。
其他 自发发生的严重或复发性的细菌感染应始终考虑免疫缺陷的可能。复发性软组织感染或葡萄球菌性淋巴结炎患者应进行CGD评估。肝脓肿或其他深部组织脓肿的存在与CGD和其他免疫缺陷有关。
其他可能妨害中性粒细胞呼吸爆发能力的疾病包括髓过氧化物酶缺乏症 (OMIM 254600) [Mauch et al 2007]和SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎综合征）（OMIM 612852）[Ferguson et al 2008]。在这两种情况下，DHR结果异常，但超氧化物生成水平和NBT染色正常。在此之外，这些综合征都没有与CGD重叠的感染特征。
管理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为慢性肉芽肿病(CGD)的个体的疾病范围和需求，评估应包括以下内容：
- 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问。
- 寻找感染证据的检测，例如C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)，它们是敏感但非特异性的炎症标志物。
- 全血细胞计数（CBC）。贫血常见于慢性贫血或缺铁性贫血。铁吸收不良在CGD相关的结肠炎中很常见。
- 如果存在结肠炎的体征和症状，则需要进行内窥镜检查和结肠镜检查。
- 当与感染诊断和管理的特定症状有关时，需要进行影像学检查。由于CGD几乎可以影响每个器官系统，因此可以根据受影响的部位来使用不同的成像方式。CT扫描因其相对容易操作和灵敏度高而更加常用，但在许多情况下也可以使用超声和MRI来代替。使用氟-18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)吸收的正电子发射断层扫描(PET)有助于区分感染和已治愈的感染。高FDG吸收表明存在炎症[Güngör et al 2001]。
受累器官 / CGD在影像上的表现
肺/肺炎 [Godoy et al 2008]
- 胸部 X 光检查 实变、网状结节影、疤痕
- CT
- 实变、磨玻璃影、树芽征、小叶中心或随机结节、间隔增厚、空气滞留、瘢痕形成
- 脓胸或脓肿
- 纵隔或肺门淋巴结肿大、蜂窝肺、慢性胸膜增厚
- 连续扩散至胸壁，伴发肋骨和椎体骨髓炎
淋巴结/化脓性腺炎 [Towbin & Chaves 2010]
- CT 淋巴结低密度中心区信号增强，同时分隔区信号增强
- 超声检查
- 出现旋转的碎片，分隔增厚，彩色多普勒流增加
- 如果存在肉芽肿的话，出现钙化
肝脏/脓肿[Garcia-Eulate et al 2006]
- 单个或多个或大或小的脓肿，界限清楚； 信号增强的范围变化较大，但通常中心区域小，信号增强不明显
- 钙化
肌肉骨骼/骨髓炎 [Galluzzo et al 2008]
- 具有多灶性，发生于肋骨、椎体、手脚小骨
泌尿生殖系统/膀胱炎 [Walther et al 1992]
- 膀胱炎性假瘤；在超声上表现为病灶壁增厚
胃肠道/梗阻和结肠炎[Marciano et al 2004, Laskey et al 2009]
- 梗阻
- 食道狭窄、憩室、运动障碍
- 肠壁增厚、出现瘘管
- 上消化道：胃出口梗阻伴胃扩张、胃排空延迟、胃窦环变窄、胃襞增厚
- 超声、CT或MRI显示胃壁增厚
- 结肠炎：肠壁增厚、跳跃性病变、管腔变窄、出现瘘管和鹅卵石样粘膜象
头颈部/鼻窦炎 [Towbin & Chaves 2010]
- MRI 真菌性鼻窦炎在T1和T2加权图像上呈低信号密度，与骨破坏有关
- CT 真菌性鼻窦炎呈高信号密度
中枢神经系统/脓肿 [Towbin & Chaves 2010]
- MRI上典型外观的脓肿伴环状增强病灶
对症治疗
CGD患者可能随时发生严重感染。无症状或症状轻微的感染可能在最初出现时就被识别出来。CRP或ESR显著升高时应对感染进行评估。成像技术对于检测和了解感染的严重程度很重要。应每隔较短时间就进行CT或MRI的检查，直至感染消退。
明确的微生物学诊断对于正确治疗感染至关重要。除非感染危及生命，否则应在开始抗微生物治疗之前进行活检以确定病原体。通常需要通过细针抽吸或脓肿经皮引流来获得合适的诊断样本。
在治疗之初，抗生素和抗真菌药通常凭经验使用，在确定病原体后才会更有选择性地使用。较新的唑类药物（伏立康唑、泊沙康唑、异氟康唑）使CGD的真菌感染有了更多的治疗选择。充分治疗通常需要长疗程的抗微生物药物。例如，那些因预防性的伊曲康唑使用而发生真菌感染的人在年龄较大时再次发生真菌感染时，可能需要更长的疗程。
用于预防细菌和真菌感染的主要措施对预防酵母菌感染也有良好作用。但是，如果发生侵入性酵母菌感染，则需要使用生物体特异性抗菌剂。
经皮引流本身具有治疗作用，尤其是对于肝脏或其他腹腔内脓肿。淋巴结炎和肝脓肿通常需要进行切除手术[Feld et al 2008]。葡萄球菌性肝脓肿可联合进行脓液引流（如果存在）、静脉注射抗菌素和中等剂量的皮质类固醇（1 mg/kg/天，在1-2个月内逐渐减量），无需手术即可有效治疗[Leiding et al 2012]。
结肠炎。CGD引发的结肠炎可能很难治疗。
皮质类固醇对于结肠炎的治疗通常有效，但具有长期并发症，包括生长迟缓、骨质疏松症和感染风险增加。文章作者目前的做法是用1mg/kg/天剂量的泼尼松开始治疗结肠炎一到两周，然后在一到两个月内缓慢减量至0.1-0.25mg/kg/天[Holland 2010]。
减少肠道菌群的甲硝唑、水杨酸衍生物、6-巯基嘌呤和美沙拉嗪也可用于治疗CGD相关的结肠炎。
在CGD治疗过程中，使用TNF-α抑制剂，特别是英夫利昔单抗（一种针对TNF α的嵌合（小鼠/人）单克隆抗体），可成功闭合瘘管，但会导致典型CGD病原体严重感染或死亡的频率增加。一份在五名CGD患者中使用英夫利昔单抗的报告称所有五名患者均出现严重感染，其中两人死亡。值得注意的是，这五位患者均未发生分枝杆菌感染，这与在其他情况下使用英夫利昔单抗的结果一致。[Uzel et al 2010]。
成功的骨髓移植似乎可以治愈CGD以及相关的结肠炎[Kang et al 2011]。
由于皮质类固醇治疗而增强的炎症反应。 同时使用抗菌药物和皮质类固醇可以帮助解决感染和大面积炎症。这些感染和大面积炎症可能伴有慢性结肠炎[Marciano et al 2004]、肉芽肿性膀胱炎[Kontras et al 1971]、Nocardia引发的肺部感染[Freeman et al 2011]和葡萄球菌肝脓肿[Leiding et al 2012]。
需要同时使用抗真菌剂和皮质类固醇才能成功治疗覆盖物肺炎（吸入覆盖物或其他有机物后的剧烈炎症反应）[Siddiqui et al 2007]。
用抗生素、IVIg和类固醇积极治疗CGD引起的继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)可使症状得到临床上的改善和缓解[Parekh et al 2011]。因为CGD引起的HLH样综合征代表着对细菌或真菌感染的反应，所以如果患者接受免疫抑制疗法来治疗HLH，必须积极治疗这些感染。尽管尚不明确使用免疫抑制疗法来治疗由CGD感染而引起的HLH的优点，但对感染的治疗是必不可少的。
粒细胞输注。 粒细胞输注的价值尚未在前瞻性对照试验中得到评估。但多个病例报告表明其可用于治疗严重的细菌和真菌感染[von Planta et al 1997, Ozsahin et al 1998, Bielorai et al 2000, Ikincioğullari et al 2005]。其原理是少数正常吞噬细胞通过提供可扩散的过氧化氢来补充CGD吞噬细胞的氧化缺陷。输注的粒细胞已从感染部位恢复，似乎具有正常的呼吸爆发活动和正常运输功能。
患者对粒细胞输注的耐受性通常较好。不良反应包括发烧、白细胞凝集素的产生，以及罕见的肺白细胞淤滞。同种免疫是粒细胞输注存在的主要问题，因此许多有严重感染史的患者也可以考虑进行造血干细胞移植(HSCT)[Heim et al 2011]。CMV可能通过粒细胞输注传播也是这一疗法需要谨慎使用的一个原因。
X连锁CGD男性患者
对于患有X连锁CGD和McLeod神经棘细胞增多综合征的男性，应尽早考虑建立自体血库（另见建立诊断，对疑似患有CGD和其他医疗问题的男性的特殊考量）。患有McLeod神经棘细胞增多综合征的人不表达红细胞Kell抗原（即Kell阴性）。如果他们需要输血，必须避免使用Kell阳性血制品，以防止输血反应。Kell阴性血液源很难获取。
主要症状的预防
抗菌预防。 尚未对CGD患者进行抗菌预防的随机前瞻性临床试验；但几项回顾性研究表明，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)可有效预防细菌感染。推荐CGD患者每日口服TMP-SMX进行终生抗菌预防，剂量为5 mg/kg，最多320 mg，分两次给药。注：液体TMP-SMX中TMP的浓度为 40 mg/5 mL，磺胺甲恶唑的浓度为200 mg/5 mL； TMP-SMX的治疗剂量取决于TMP的浓度。
对于磺胺类药物过敏的患者，TMP-SMX的替代品包括甲氧苄啶单一给药，以及双氯西林、头孢菌素和氟喹诺酮类药物。
抗真菌预防。 唑类抗真菌药物的应用显著降低了CGD引起的真菌感染的发生率和严重程度。建议每天一次，口服5 mg/kg伊曲康唑溶液（最大剂量为200 毫克）进行终生抗真菌预防[Gallin et al 2003]。
在一项随机试验中，39名患者分别服用了安慰剂或伊曲康唑（5-12岁患者为100毫克/天；年龄大于13岁且体重大于50 kg的患者为200毫克/天）；与安慰剂组中的7名相比，服用伊曲康唑的患者中，只有1名发生了严重的真菌感染[Gallin et al 2003]。
对于不能耐受伊曲康唑的患者来说，泊沙康唑已在肿瘤学环境中进行了研究，并且也可能对CGD有效[Segal et al 2005]。
值得注意的是，用于预防细菌和真菌感染的主要措施对酵母菌感染也具有良好的预防效果。
免疫调节疗法。 干扰素γ（IFN-γ）已成为美国大多数中心预防方案的一部分；然而，对于是否将其作为主要的预防手段和用于治疗急性感染，各方的意见并不一致。IFN-γ在CGD预防治疗中的确切机制尚不清楚，这增加了对其效用的争论。
一项国际多中心随机前瞻性安慰剂对照试验显示，在8-9个月的随访期后，接受IFN-γ治疗的组（22%）与安慰剂组（46%）相比，严重感染率有了明显降低。这种改变与年龄、CGD基因型或是否同时使用其他预防性抗生素无关。三项前瞻性IV期试验显示每个患者每年的感染率出现了0.13到0.4不等的降低。然而，一项比较单独使用TMP-SMX和伊曲康唑与添加IFN-γ进行治疗的前瞻性研究显示，二者的感染率没有差异[Martire et al 2008]。
一些医疗从业者仅在急性感染的情况下使用IFN-γ治疗，而不将其作为主要预防手段。这方面的数据是不可靠且不明确的。文章作者通常在患者急性感染期间停用IFN-γ，因为其效用尚不清楚，而且患者的不适和发烧恶化会混淆临床表现并改变治疗决策[Holland 2010]。
采用注射给药的方式、自身成本高昂和公众对细胞因子疗法的不了解等因素都会限制IFN-γ在CGD治疗中的应用。文章作者除了采用抗微生物剂作为预防措施外，也使用了IFN-γ[Holland 2010]。IFN-γ的使用剂量基于体表面积(BSA)。 如果BSA大于0.5/m2，剂量为 50 μg/m2，皮下注射3次/周；如果BSA小于等于0.5/m2，剂量为1.5 μg/kg，皮下注射3次/周。发烧、肌痛和身体不适是最常见的副作用，但可以通过同时服用对乙酰氨基酚来缓解。
造血干细胞移植 (HSCT)。 同种异体造血干细胞移植是唯一已知的治愈CGD的方法。从历史上看，HSCT与高发病率和死亡率相关，因此不到万不得已，医师不会选用HSCT进行治疗。然而，非清髓预处理方案的使用大大降低了HSCT相关毒性的风险，并允许在感染活动期进行移植；最近的研究显示移植后存活率超过90%[Güngör et al 2014]，并且在匹配相关、匹配无关和脐带血捐献者的患者中存活率大致相等。
对于哪一类CGD患者应该使用HSCT治疗仍然是个复杂的问题。虽然移植相关的死亡率已经大幅下降，成功治愈率上升，但是否存在长期风险、不育、移植物抗宿主病、供体匹配等问题，以及成本、医疗中心经验、供体来源和保险范围等因素都会对患者家庭和医生作出是否移植的决定有很大的影响。残留超氧化物的产生水平与总存活率密切相关[Kuhns et al 2010]。超氧化物产生量非常低的个体的长期存活率比残余超氧化物产生量较高的个体更低，这表明后者可以从移植中获益更多。然而，即使在残余超氧化物产生量较高的个体中，也有一些患者在很长时间内身体状况相对较好。
由于身患慢性病，需要反复住院，同时活动受限，CGD患者可能会出现行为和情绪障碍与学习困难的问题。年龄较大的儿童和青少年可能不遵守预防和风险规避措施，从而增加了他们发生CGD相关并发症的风险。多达50%的X连锁CGD患者存在炎症性肠病。这可能会导致身体不适和生长障碍，可能需要结肠造口术或结肠切除术。患有CGD的儿童与正常儿童相比，整体生活质量会降低。而据报告称，接受移植的CGD患者的生活质量与健康儿童相当[Cole et al 2013]。因此，随着死亡率的下降与成功治愈率的上升，HSCT疗法成为了CGD患者越来越合理的选择，给他们提供了正常生活的可能性。
随着HSCT变得更安全、更可靠和更可行，其很可能成为CGD管理早期和初始的选择。目前，许多医疗中心在患者发生第一次危及生命的感染后会提供HSCT治疗，但随着技术的进步、供体的可用性增加（特别是来自少数群体的供体捐献），以及HSCT疗法经验丰富的医疗中心数量增多，使用HSCT疗法的条件可能会发生变化。即使不进行HSCT，大多数CGD患者也会活到成年。目前，患者不管是通过药物治疗还是移植治疗，在前几十岁的总体存活率几乎没有差异。然而，通过药物治疗的死亡率显著性在20岁以后开始逐渐增加[Kuhns et al 2010]。积极的预防和感染管理能增加健康的概率。
《欧洲骨髓移植(EBMT)工作组2011年声明》[EBMT Working Group 2011]建议以下情况应当进行同种异体骨髓移植来治疗CGD：无法获得可靠的专业医疗服务；无法进行长期抗菌/抗真菌预防措施；发生一种或多种危及生命的感染；伴有进行性器官功能障碍（如肺功能受限）的严重肉芽肿病；类固醇依赖性肉芽肿病（如结肠炎）；长期难以治疗的感染（如曲霉病）。
病情监控
定期随访有助于及时发现和治疗无症状或轻症的感染和非感染性并发症，如结肠炎、肺肉芽肿和肺纤维化[Roesler et al 2005]。
- 实验室检测包括CBC、化学方法、CRP和ESR。
- 如果CRP或ESR显著升高，则应评估感染情况。
- 如果出现小细胞性贫血和低白蛋白血症，表明可能存在结肠炎。
- 监测肝脏转氨酶和碱性磷酸酶是否升高，特别是肝毒性药物。
- 尽管影像学方法在检测感染性和非感染性症状方面也很重要，但没有具体的指南规定进行影像学观察的合理间隔。应每隔较短时间就进行CT或MRI的检查，直至感染消退。
频繁的随访也为临床医生提供了鼓励患者遵守预防措施并对患者及家人进行有关疾病知识科普的机会。
需要避免的媒介与环境
暴露的环境。应避免使患者接触到腐烂有机物的活动（例如护根、园艺、耙叶、拆除房屋），因为吸入真菌孢子会导致暴发性肺炎，导致缺氧和呼吸衰竭。 因此，应避免患者参与以下工作：
- 接触护根用的覆盖物
- 盆栽植物或园艺
- 耙树叶或修剪草坪
- 在死水、微咸水或池塘中游泳
应避免接种卡介苗（活病毒疫苗可能是安全的）。
输血注意事项。CGD和McLeod神经棘细胞增多综合征患者的红细胞缺少Kell抗原，因此不能接受Kell抗原阳性的输血。
亲属风险评估
对于有高患病风险的亲属，即使明显没有症状，也应当进行评估，以便尽早确定预防措施或早期治疗。
评估包括以下内容：
妊娠期管理
女性CGD患者在怀孕期间的主要问题是预防性抗菌药物的持续使用。
- 甲氧苄氨嘧啶是一种叶酸拮抗剂，在怀孕期间通常避免使用
- 尚不清楚磺胺甲恶唑是否会增加人类出生缺陷的风险。然而，它通常与甲氧苄氨嘧啶联合给药，用于非孕妇患者的预防。
- 关于伊曲康唑致畸性的数据有限。尽管有病例报告称怀孕期间服用伊曲康唑的妇女所生婴儿存在出生缺陷，但这一观察结果缺乏更多病例的支持。鉴于缺乏怀孕期间使用伊曲康唑安全性的足够数据，一些医疗从业者建议在获得此类数据之前应避免在怀孕期间使用伊曲康唑。
作者对怀孕或备孕的女性CGD患者施行的预防措施是使用抗菌预防药物（如基于青霉素或头孢菌素的疗法），这些药物有更多的关于怀孕期间安全性数据[作者，个人通讯]。尽管目前没有已知的在怀孕期间完全安全的抗真菌预防药物可用，但也必须逐例权衡抗真菌治疗的风险和益处。IFN-γ在孕期持续使用，并在哺乳期后重新开始使用。
尚在研究的疗法
基因疗法。CGD治疗是一个十分有吸引力的基因治疗目标：这种疾病由单个基因缺陷引起；中性粒细胞超氧化物的产生过程可以在体外重建；中性粒细胞超氧化物的产生不需要完全纠正致病突变就能提供保护（就像X连锁CGD携带者一样）。基因疗法尽管最初并不成功，但最近的尝试结果令人鼓舞。
使用基于逆转录病毒的疗法的早期试验因移植物丢失而变得复杂。大多数形式的CGD基因疗法试图将含有正常CYBB基因的逆转录病毒载体引入活化的CD34干细胞中。Ott 等人[2006]报道了两名X连锁CGD成年患者通过基因校正氧化酶，从而产生可循环的中性粒细胞获得了早期成功。虽然基因疗法对这两名患者的病情都有了初步的临床效果，但随着时间的推移，这两名患者发生了骨髓增生异常和导致氧化酶活性丧失的基因沉默。Kang 等人[2010]报告了三名接受基因治疗的X连锁CGD患者：其中两人的中性粒细胞超氧化物产生量发生了低水平的纠正。其中一人感染消退，1.1%的中性粒细胞恢复了gp91phox表达。由于经过基因校正的CGD细胞缺乏内在的生存优势，因此这进一步使低校正率的基因疗法复杂化。经过了几个月，三个人都失去了正确的基因表达。
血液系统恶性肿瘤的发展使得一般的造血基因治疗，特别是CGD的治疗变得更复杂[Ott et al 2006, Stein et al 2010]。接受基于逆转录病毒疗法的两名CGD成年患者出现了7号染色体单体的现象。这一异常源于逆转录病毒插入而激活致癌基因MECOM（MDS和EVI1复合位点）的转录。
在鼠X连锁CGD模型的研究中，使用慢病毒载体的治疗已产生了令人鼓舞的结果[Chiriaco et al 2014]。最近，一项在X连锁CGD患者中使用编码嵌合髓样启动子的慢病毒载体的国际研究已经开始。与许多形式的造血干细胞基因疗法一样，CGD的治疗需要一些化疗性的骨髓调理，以促进长期的经基因校正的细胞植入并维持基因校正的持久性。
想要获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息，在美国请搜索ClinicalTrials.gov，在欧洲请搜索EU Clinical Trials Register。
基因咨询
遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨询工作。——编者.
对家庭成员的风险——X连锁遗传
先证者的父母
- 男性患者的父亲不会患病，也不会是CYBB致病性变异的携带者；因此，他不需要进一步的评估/测试。
- 在有不止一个患者的家庭中，男性患者的母亲是专性杂合子（携带者）。注意：如果一名女性有不止一个孩子是患者且没有其他患病的亲属，并且如果在患儿检测到的致病性变异无法在她的白细胞DNA中检测到，那么她是生殖腺嵌合体。
- 如果一个男性是家庭中的唯一患者（即单纯性病例），则存在以下几种可能：（1）母亲是CYBB致病性变异的杂合子；（2）男性患者有新生的致病性变异（如果这样，那么母亲不是CYBB致病性变异的杂合子）；（3）母亲存在生殖腺嵌合体。
- 新生的CYBB致病性变异已被报告[Gono et al 2008]。
先证者的同胞
- 先证者同胞的患病风险取决于先证者母亲的携带者状态：如果她有CYBB致病性变异，则每次怀孕，配子中含有致病性变异基因的几率为50%。
- 遗传致病性变异的男性会成为患者。
- 遗传致病变异的女性将是杂合子。（见X连锁CGD的携带者）
- 如果先证者是一个单发性病例，并且在母亲的白细胞DNA中无法检测到其患病儿子的CYBB致病性变异，由于存在母亲生殖系嵌合的可能性，同代患CGD的风险仍然大于一般人群。
- 他们所有的女儿都是CYBB致病性变异的杂合子（见X连锁CGD的携带者）；
- 他们所有的儿子都不会带有致病性变异。
其他家庭成员 先证者的母亲和姨妈可能是CYBB致病性变异的杂合子（携带者），而姨妈的后代也有成为杂合子和/或患病的风险。
注意：二氢罗丹明(DHR)检测或分子遗传检测可能有助于发现带有新生的致病性变异的家庭成员。这些信息对确定整个家族的遗传风险很有帮助。
杂合子（携带者）检测
如果已在先证者中鉴定出CYBB致病性变异，则需要对有遗传风险的女性亲属进行分子遗传学检测以确定其遗传状态。这是能提供最多遗传信息的方法。
女性X连锁CGD携带者具有周期性的氧化酶阳性和氧化酶阴性的吞噬细胞群。如果尚未确定家族特异性的致病性变异或CYBB的分子遗传学检测不可用，则可以通过DHR检测确定。
注意：女性X连锁CGD杂合子（携带者）通常不会患有相关疾病（见X连锁CGD的携带者）。
对家庭成员的风险——常染色体隐性遗传
先证者的父母
先证者的同胞
先证者的后代 常染色体隐性CGD患者的后代是CYBA、NCF1、NCF2或NCF4致病性变异的专性杂合子（携带者）。
其他家庭成员 假设常染色体隐形CGD致病性变异来源于父母，那么先证者父母的每个兄弟姐妹都有50%的风险是CYBA、NCF1、NCF2或NCF4致病性变异的携带者。
注意：由于NCF1两侧有两个假基因，减数分裂过程中的基因重组可能会导致新生的致病变异。这种致病变异在一般人群中以低但有限的频率发生 [Brunson et al 2010]，可以解释由 NCF1 致病变异引起的 CGD 拟显性遗传的罕见发生。
携带者（杂合子）检测
对有常染色体隐性CGD风险的亲属进行携带者检测前需要事先确定家族性的致病变异是发生在CYBA、NCF1、NCF2还是NCF4。
产前检查
分子遗传学检测 如果患者被确定带有CYBB、CYBA、NCF1、NCF2或NCF4致病性变异，则其家族成员可在有资质的临床实验室对有遗传风险的妊娠进行该基因检测或定制产前检测。
经皮脐带血采样 (PUBS) 如果致病变异未知，可以通过分析PUBS获得的脐静脉血样本中中性粒细胞氧化酶的产生量来进行产前诊断。该检测通常在孕中期进行，并且存在一些较严重的风险[Newburger et al 1979, Ayatollahi & Geramizadeh 2006]。
胚胎植入前检测（PGT）可以作为某些已鉴定出CYBB、CYBA、NCF1、NCF2或NCF4致病性变异的家庭的另一种选择。
PGT也被用于鉴定患有X连锁CGD的男性的HLA匹配的姐妹。在体外受精(IVF)、胚胎移植和妊娠成功后，这些女性可作为患儿的造血干细胞匹配供体[Reichenbach et al 2008]。
信息来源
为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。有关选择标准的信息，请单击此处。
加拿大免疫缺陷患者组织 (CIPO)
362 Concession Road 12
RR #2
Hastings Ontario K0L 1Y0
Canada
电话: 877-262-2476 (免费)
传真: 866-942-7651 (免费)
Email: info@cipo.ca
- 国际原发性免疫缺陷患者组织 (IPOPI)
Firside
Main Road
Downderry Cornwall PL11 3LE
United Kingdom
电话: +44 01503 250 668
传真: +44 01503 250 668
Email: info@ipopi.org
- Jeffrey Modell 基金会/国家原发性免疫缺陷资源中心
747 Third Avenue
New York NY 10017
电话: 866-463-6474 (免费); 212-819-0200
传真: 212-764-4180
Email: info@jmfworld.org
- 欧洲免疫缺陷学会 (ESID) 登记处
Dr. Gerhard Kindle
University Medical Center Freiburg Centre of Chronic Immunodeficiency
Engesserstr. 4
79106 Freiburg
Germany
电话: 49-761-270-34450
Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de
- USIDNET 的原发性免疫缺陷疾病登记处
40 West Chesapeake Avenue
Suite 308
Towson MD 21204-4803
电话: 866-939-7568
传真: 410-321-0293
Email: contact@usidnet.org
Primary Immunodeficiency Registry at USIDNET
分子遗传学
本部分和OMIM表中的信息可能与GeneReview中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。——编者
表A.
慢性肉芽肿病：基因和数据库
表B.
慢性肉芽肿病的OMIM条目（在OMIM中查看全部）
| 233690 | GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-NEGATIVE |
| 233700 | GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-POSITIVE, TYPE I; CDG1 |
| 233710 | GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-POSITIVE, TYPE II; CDG2 |
| 300481 | CYTOCHROME b(-245), BETA SUBUNIT; CYBB |
| 306400 | GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, X-LINKED; CDGX |
| 601488 | NEUTROPHIL CYTOSOLIC FACTOR 4; NCF4 |
| 608508 | CYTOCHROME b(-245), ALPHA SUBUNIT; CYBA |
| 608512 | NEUTROPHIL CYTOSOLIC FACTOR 1; NCF1 |
| 608515 | NEUTROPHIL CYTOSOLIC FACTOR 2; NCF2 |
| 613960 | GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-POSITIVE, TYPE III; CDG3 |
分子学发病机制
慢性肉芽肿病是由编码NADPH氧化酶蛋白的五个基因之一的突变引起的单一表型。其蛋白质产物的基因和正式名称列于表A。但蛋白质组分更常见的名称是膜结合的gp91phox（由CYBB编码）和 p22phox(由CYBA编码)以及细胞质的 p47phox(由NCF1编码)、p67phox(由NCF2编码)和 p40phox(由NCF4编码)。
CYBA
基因结构 CYBA包含六个外显子。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表 A-基因。
致病变异 Roos等人[2010a]报告了来自87个家族的96个个体中的55个不同的致病变异。这些变异大多数是错义变异 (34.6%)，其次是缺失变异(29.1%)、剪接位点变异(20.0%)、无义变异(12.7%) 和插入变异(3.6%)。复合杂合子已见报道[Kuhns et al 2010]。
表3.
本基因综述中讨论的CYBA变异
DNA核苷酸变化 | 预测的蛋白质变化 | 参考序列 |
| c.467C>A | p.Pro156Gln | NM_000101 |
变异分类注意事项：表中所列变异由作者提供。 GeneReviews 工作人员尚未独立验证变异的分类。
命名注意事项：GeneReviews 遵循人类基因组变异协会 (varnomen.hgvs.org) 的标准命名约定。 有关命名法的解释，请参阅快速参考。
正常基因产物 细胞色素b包含一条轻链（α亚基）和一条重链（β亚基）。CYBA编码α亚基。该亚基被认为是吞噬细胞杀菌氧化酶系统的主要成分（由RefSeqGene提供，2011年12月）。
细胞色素b-245的轻链(p22phox)和细胞色素b-245的重链 (gp91phox；由CYBB编码)同时存在才能在吞噬细胞膜中行使正常功能。
非正常基因产物 在评估p22phox表达的所有致病性变异阳性病例中，除了在一种错义变异中脯氨酸在第156位被谷氨酰胺取代外，其余变异不存在蛋白质表达[Roos et al 2010a]。
CYBB
基因结构 CYBB，以前称作NOX2，包含13个外显子。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A-基因。
致病变异 在最近更新的导致X连锁CGD的血液学重要致病变异中，Roos等[2010b]报告了总共681个致病变异，其中大多数是无义变异(29.8%)，其次是缺失变异(22.2%)，剪接位点变异(19.5%)、错义变异(19.4%)、插入变异(1.5%)、缺失/插入变异(1.5%)和启动子变异(0.6%)。
两种与BCG分枝杆菌病易感性相关的CYBB错义变异已见描述。这些致病变异保留了中性粒细胞和单核细胞中超氧化物的产生，但会妨害巨噬细胞和B细胞中超氧化物的产生（参见遗传相关疾病）。
表4.
本基因综述中讨论的CYBB变异
DNA核苷酸变化 | 预测的蛋白质变化 | 参考序列 |
| c.532A>C | p.Thr178Pro | NM_000397 |
| c.692A>C | p.Gln231Pro |
变异分类注意事项：表中所列变异由作者提供。 GeneReviews 工作人员尚未独立验证变异的分类。
命名注意事项：GeneReviews 遵循人类基因组变异协会 (varnomen.hgvs.org) 的标准命名约定。 有关命名法的解释，请参阅快速参考。
正常基因产物 细胞色素b包含一条轻链（α亚基）和一条重链（β亚基）。CYBB编码细胞色素b-245的β亚基。细胞色素b-245轻链（p22phox；由CYBA编码）和细胞色素b-245重链（gp91phox）同时存在才能在吞噬细胞膜中行使正常功能。
非正常基因产物 在评估gp91phox表达的所有具有CYBB致病性变异的男性患者中，蛋白质表达水平均降低或无蛋白质表达[Roos et al 2010b]。
NCF1
基因结构 NCF1包含11个外显子。由于与功能性NCF1存在98%以上同源性的两个假基因NCF1B和NCF1C的存在，NCF1中其他致病变异的鉴定变得复杂。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A-基因。
致病变异 NCF1和带有c.75_76delGT缺失的侧翼假基因之间的重组事件导致缺失整合到NCF1等位基因中[Görlach et al 1997]。c.75_76delGT发生在GTGT串联重复序列上，是人群中最常见的引发CGD的等位基因，携带频率为1:250。c.75_76delGT缺失位于第2个外显子的开始位置，会导致移码突变和终止密码子过早出现。Roos等[2010a]报告说，在全世界调查的大约350名CGD患者中，297名是c.75_76delGT致病性变异的纯合子。剩下的患者有20个是c.75_76delGT致病变异和其他致病变异的复合杂合子，22个具有除c.75_76delGT之外的其他致病变异。
表5.
本基因综述中讨论的NCF1致病变异
DNA核苷酸变化 | 预测的蛋白质变化 | 参考序列 |
| c.75_76delGT (ΔGT) | p.(Tyr26HisfsTer26) | NM_000265 NP_000256 |
变异分类注意事项：表中所列变异由作者提供。 GeneReviews 工作人员尚未独立验证变异的分类。
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正常基因产物 由NCF1编码的蛋白质p47phox是在中性粒细胞中发现的多蛋白NADPH氧化酶复合物的47kD胞质亚基。
非正常基因产物 在所有接受评估的具有NCF1致病性变异的患者体内都不存在p47phox蛋白质表达[Roos et al 2010a]。
NCF2
基因结构 NCF2的转录本NM_000433.3包含15个外显子。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A-基因。
良性变异 NCF2的可变剪接导致编码不同亚型的多个转录变异。
致病变异 报告中共描述了来自83个家族的95个个体中的54个不同的致病变异[Roos et al 2010a]。其中大多数是错义变异(31.5%)，其次是缺失变异(25.9%)、剪接位点变异(20.4%)、无义变异(14.8%)和插入变异(7.4%)。
正常基因产物 NCF2编码中性粒细胞胞质因子2，这是在中性粒细胞中发现的多蛋白NADPH氧化酶复合物的67kd胞质亚基。该蛋白质通常被命名为p67phox。
非正常基因产物 所有接受评估的具有NCF2致病性变异的患者，除了第196位处的一个赖氨酸缺失和第58位处的一个赖氨酸缺失外，都表现为p67phox表达水平降低或不存在p67phox表达[Roos et al 2010a]。
NCF4
基因结构 NCF4转录本NM_013416.3包含9个外显子，是最长的NCF4转录本。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A-基因。
良性变异 编码不同异型体的可变剪接转录变异已被观察到。
致病变异 在一个案例中报告了NCF4中的致病变异[Matute et al 2009]。c.143_152dup10复制变异导致蛋白质翻译提前终止。另一种等位基因上的错义变异(p.Arg105Gln)产生了无功能的p40phox蛋白。
表6.
本基因综述中讨论的NCF4致病变异
DNA核苷酸变化 | 预测的蛋白质变化 | 参考序列 |
| c.143_152dup10 | p.(Lys52ArgfsTer79) | NM_013416 |
| c.314G>A | p.Arg105Gln |
变异分类注意事项：表中所列变异由作者提供。 GeneReviews 工作人员尚未独立验证变异的分类。
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正常基因产物 NCF4编码的蛋白质是产生超氧化物的吞噬细胞NADPH氧化酶的细胞溶质调节成分，这是一种对宿主防御很重要的多成分酶系统。NM_013416.3编码的最长的同种型NP_038202.2有348个氨基酸残基。
非正常基因产物 一个被报道的患者中NCF4致病性变异导致了功能蛋白的缺失。
引用
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章节笔记
修订记录
- 11 February 2016 (ha) Comprehensive update posted live
- 9 August 2012 (me) Review posted live
- 7 November 2011 (jl) Original submission