临床特征

FMR1相关的疾病包括脆性X综合征，脆性X相关的震颤／共济失调综合征（FXTAS），和FMR1相关的原发性卵巢功能不全（POI）。

脆性X综合征患者是由FMR1基因全突变或功能缺失变异导致的。男性患者大多表现为中等程度的智力障碍，而女性患者表现为轻微的智力障碍。因为FMR1致病突变比较复杂，包括非经典的由三核苷酸重复扩增导致的基因功能破坏和异常的基因甲基化，偶尔会有患者呈现非典型的表现，例如IQ>70（传统的智力障碍的界限，以前被称为精神发育迟缓）。FMR1全突变并伴有异常甲基化的男性患者常具有典型的面容（大头、面部瘦长、前额和下颌突出、招风耳），结缔组织异常（关节过度伸展），青春期后睾丸异常增大。行为异常，经常表现为孤独症样行为。

FXTAS男性患者或部分女性患者具有FMR1前突变，常表现为晚发、渐进性小脑共济失调和意向震颤。

大约20%的FMR1前突变的女性会表现出FMR1相关的POI(40岁之前月经中断)

诊断/检测

FMR1相关疾病的诊断依赖于对FMR1基因变异的检测。超过99%的脆性X综合征患者具有CGG三核苷酸重复扩增（通常>200）并伴有异常甲基化造成的FMR1基因功能丧失。其余造成脆性X综合征的FMR1基因致病性突变还包括缺失和单核苷酸变异。所有FXTAS和FMR1相关的POI患者中，FMR1前突变的三核苷酸重复数从55到200不等。这些三核苷酸重复增加和甲基化改变都可以通过基因检测被检查出来。

管理

脆性X综合征：早期发育阶段的干预，特殊教育（个人注意力训练、小班教学、避免环境突然改变和过度刺激），和职业培训；对显著影响社交的行为问题进行个性化用药；医疗问题的常规处理等。FXTAS: 对步履不稳／认知障碍患者进行特殊护理。POI: 对生育相关的内分泌激素进行评估，并进行生育咨询。

应避免的药物和环境：癫痫发作控制不良的患者应避免叶酸。

遗传咨询

所有FMR1全突变（CGG三核苷酸重复>200和异常的甲基化）患者的母亲均为该基因致病性突变的携带者。前突变携带者母亲和其他女性亲属患FXTAS和POI的风险会增高，全突变可能会患脆性X综合征。她们生育脆性X综合征、FXTAS和POI后代的风险也会增加。前突变的男性患FXTAS的风险会增高。FXTAS的男性患者不会将FMR1前突变扩增传递给儿子，但是会传递给女儿，使其成为携带者。如果家族中有人确诊了FMR1相关的疾病，应尽可能对其他高危亲属进行携带检测和对高风险的妊娠予以产前诊断。

临床诊断

脆性X综合征。脆性X综合征确诊需要查出FMR1基因的功能缺失变异，通常男性会表现为中等智力障碍，而女性表现为轻度智力障碍。

注意：因为FMR1致病突变非常复杂，包括非经典的三核苷酸扩增导致的基因功能破坏以及异常的甲基化，偶尔可能会有患者智商大于70（传统智力障碍的阈值），生长发育和身高均正常，也没有相关的畸形。

脆性X相关的震颤/共济失调综合征（FXTAS）(见表1)

• 明确诊断FXTAS需要检出FMR1前突变、核磁共振（MRI）在小脑中脚和脑干（主要的神经放射信号）检测出白质病灶、意向震颤或步履共济失调（两大主要的临床症状）。

其他次要的神经放射学标准包括MRI在大脑白质区检测出病灶或中度到全面性的萎缩。

其他次要的临床标准包括帕金森、中度到严重的工作记忆缺陷、或执行认知功能缺陷。

• 对FXTAS的可能性诊断需要一项主要的神经放射学症状和一项次要的临床表型或两项主要的临床表型
• 对FXTAS的大概性诊断需要一项次要的神经放射症状和一项主要的临床表型[Grigsby et al 2005]。

表1 FXTAS:主要和次要的诊断标准

FMR1相关的原发性卵巢发育不全（POI）。FMR1相关的POI指的时FMR1的一个等位基因发生前突变（重复数55-200）的女性在40岁之前出现绝经的现象。早期发现认为高度正常到中突变范围的等位基因会增加患FMR1相关POI的风险，这个理论受到了近期大量研究的挑战、。

检测

染色体分析。利用改进的组织技术产生脆性位点以对脆性X综合征进行诊断的染色体分析已经不再使用了，因为这一技术灵敏性差，并且比分子遗传诊断价格贵（见分子遗传诊断）。

蛋白检测。虽然蛋白检测在大部分的临床实验室里不是常规实验，但是有少数实验室提供了对FMR1蛋白产物，脆性X精神迟滞蛋白1（FMRP）进行定量检测的方法[Willemsen et al 1997]。

如果男性出现智力障碍或有异常表型，对其进行FMRP检测可能有用。因为脆性X综合征表型的严重程度看起来和FMRP在外周血白细胞中的表达相关，对一些男性患者进行FMRP产量评估被认为是其疾病严重程度的潜在诊断标志物[Tassone et al 1999]。

分子遗传学检测

基因。FMR1是FMR1相关疾病的唯一已知致病基因。

等位基因大小。FMR1等位基因根据外显子1的CGG三核苷酸重复数量和重复区域的甲基化水平进行分类。但是这些等位基因的分类并不是绝对的，必须考虑家族史和重复区的稳定性。下面列表中对于中突变（intermediate）和前突变的分类界限并不是精确的，使用的时候需要小心。表4总结了FMR1等位基因的各种类型和患者的临床症状。分子遗传致病性部分详细介绍了FMR1等位基因的类型和生殖传递过程中的行为特点。

• 正常等位基因。大约5-44个重复
  • 这个长度的等位基因在减数分裂和有丝分裂中是稳定的，传递给后代时不会发生重复数的增加或减少。
  • 重复数为29-31的FMR1 的等位基因在人群中所占比例最高，重复数为20和40左右的FMR1 的等位基因在人群中也占有显著的比例。
• 中突变等位基因（也被称为“灰区”或“临界区”）。大约45-54个重复
  • 中突变等位基因并不会引起脆性X综合征。但是，大约有14%的中突变等位基因不稳定，由母亲传递给后代时会扩增为前突变[Nolin et al 2011]。它们并不会扩增到全突变，所以，后代患脆性X综合征的风险不会增加。
  • 中突变等位基因的最大重复数为54。用54作为正常等位基因的的上限是比较保守的。到目前为止还未发现54个重复以下的重复由母亲传递给后代时会引起后代患病。这种保守性的估计也许不是很准确，因为在诊断检测过程中，实验室测定出的重复数经常被描述为±2-3。但是到目前为止，还没有56个以下的重复在生殖传递过程中会导致后代患病[Fernandez-Carvajal et al 2009]。

注意：临床实验室在进行FMR1的分析时，通常会比较精确地估计出中突变等位基因的重复范围，并在描述中将其描述为±2-3。因此根据检测结果，将55作为前突变的下限比较可靠。如果实验室报告中未精确提供重复数，则需要联系该实验室以确定是不是将结果考虑为潜在的前突变。

• 前突变等位基因。重复数大约为55-200。
  • 前突变不会导致脆性X综合征，但是会增加患FXTAS和POI的风险（表4）。因为前突变的重复在传递给后代时不稳定，可能会扩增，所以前突变女性的后代患脆性X综合征的风险会增加。
  • Fernandez-Carvajal et al [2009]报道56个重复的前突变母亲生出了一个全突变的孩子，因此56是已知的在生殖传递时能扩增为全突变的最小重复数。

注意：前突变重复范围的上限有时被定为230左右。200和230这两个数字是通过Southern杂交结果粗略分析出来的。

• 全突变等位基因
  • 超过200个CGG重复，通常几百到几千并伴有异常的FMR1启动子超甲基化。通常情况下，全突变患者的外周血中都会检测出重复数大小不一的体细胞变异。结果，临床实验室会报告出几百个重复范围的体细胞变异。

临床检测

• 对致病性变异的靶向分析
  • PCR:PCR对FMR1正常和低前突变（通常<100-120重复）的CGG三核苷酸重复比较敏感，但是对重复数较大的前突变不敏感，而且不能扩增出全突变。新的方法也许有望克服这些缺陷（详见分子遗传致病性）。
  • Southern 杂交：这种方法可以检测FMR1正常的、大片段的前突变、全突变和FMR1启动子区域的甲基化状态。该基因异常超甲基化后会导致其转录沉默，这对于评估前突变和全突变非常重要。

注意：虽然Southern杂交能够粗略评估重复数目，但是联合使用传统的PCR和Southern杂交分析是FMR1分子诊断的金标准。随着更新更敏感的PCR技术应用于诊断检测，对患者进行Southern杂交的需求会下降[Chen et al 2010, Filipovic-Sadic et al 2010, Hantash et al 2010, Lyon et al 2010, Chen et al 2011, Nahhas et al 2012]。

• • AGG三核苷酸重复基因型分型。AGG基因型分型需要单独检测以确定AGG的数目及在FMR1基因CGG重复中的位置。AGG三核苷酸重复的数目和位置对维持CGG重复的稳定性非常重要[Eichler et al 1994]。最近的研究对未被中断的3’CGG重复长度进行研究，建议了其扩增风险的阈值[Nolin et al 2011]。这项检测对临床是否有用需要等待全部研究完成发表。这项检测采用的是中突变和小的前突变等位基因女性携带者样本。
• 甲基化水平，能通过基于PCR的方法检测出来，而不依赖于对CGG重复数目的测定。
• 序列分析。很少有脆性X综合征患者被鉴定出FMR1基因内的致病性变异。
• 缺失/重复分析。不到1%的脆性X综合征患者具有部分或全部的FMR1基因缺失(Hammond et al [1997])。在对男性患者的测序分析的前步骤中，如果对该基因进行PCR扩增未获得成功，则表明位于X染色体的该基因可能存在缺失；这需要使用其他的检测手段进行进一步验证。如果缺失不在重复区域，通过PCR的方法对三核苷酸重复区域进行扩增可能会将其漏掉。通过Southern 杂交、FISH或其他方法对三核苷酸重复进行检测时可能会意外发现该缺失（见表2，脚注4）。因此，很可能FMR1重复区域下游的缺失或其他基因重排，被漏检了。不过，FMR1基因外显子1重复区附近的小缺失或者包含该基因的大片段缺失还是不断被报道出来。

表2 FMR1相关疾病的分子遗传检测总结

1.详见表A .  基因、蛋白和染色体位置数据库。

2.等位基因变异信息详见“分子遗传学”。

3.检测方法检出特定基因致病突变的能力。

4.序列分析。采用PCR对致病变异进行靶向分析。在某些情况下，Southern杂交不能检测女性携带者X染色体上的外显子缺失或全基因缺失。

5.在序列分析之前如果对男性X染色体上的基因PCR扩增失败，则表明该基因可能存在部分或全集因缺失。需要用其他方法进行确定并进行缺失/重复分析。

6.在诊断检测过程中，随着更新更灵敏的PCR方法出现，对Southern杂交的需求可能会下降[Chen et al 2010, Filipovic-Sadic et al 2010, Hantash et al 2010, Lyon et al 2010, Chen et al 2011, Nahhas et al 2012]。

7.这种检测是针对女性携带者进行的，可以检测中突变和小的前突变等位基因，以评估生殖传递过程中是否会发生扩增。这种检测的临床应用有待于全部研究完成发表。详见“分子遗传致病性”。

8.甲基化状态能通过Southern杂交或甲基化特异的PCR检测出来。后一种检测方法的周期可能更快一些[Das et al 1997, Weinhäusel & Haas 2001, Nygren et al 2008, Coffee 2009, Chen et al 2011]。

9.通过对基因组DNA中的编码区和侧翼内含子区域进行序列分析，不一定能检测出外显子或全基因组缺失。这些序列分析的方法包括：数量PCR、长距离PCR、MLPA、包含这个基因和染色体片段的CMA。

10. 对检出变异的序列分析，包括良性、疑似良性、临床意义未明、疑似致病、或致病。致病变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义，无义、剪切位点变异；通常外显子或全集因缺失/重复是检测不出来的。

检测结果解读。如果临床表型符合脆性X综合征，而从白细胞中提取的DNA进行基因检测结果正常，则需要考虑采用其他组织（如皮肤成纤维细胞）重新进行分子遗传检测[MacKenzie et al 2006]。

检测策略

确诊。分子遗传检测适用于以下情况（见表1.）

• 1.FMR1相关疾病的检测过程。方框处标记星号(*)的个体要考虑进行FMR1分子检测。对先证者确诊的进一步讨论，详见“检测策略”。
• 具有智力障碍、发育迟缓或孤独症的，不分性别的个体，尤其是他们具有任何以下症状：
  • 具有任何脆性X综合征的身体或行为特征。
  • 具有脆性X综合征家族史
  • 男性或女性亲属中具有诊断不明的智力障碍。
• 进行了脆性X的细胞遗传学检测，但是结果与患者的表型不符，包括：
  • 具有很强的临床指征（包括成为携带者的风险），细胞遗传学脆性X检测结果正常或不清楚的人
  • 具有非典型症状，却被检测出脆性X细胞遗传学阳性结果的人

注意：利用改进的组织技术产生脆性位点以对脆性X综合征进行诊断的染色体分析已经不再应用于诊断，因为这一技术灵敏性差，并且比分子遗传诊断价格贵。

• 超过50岁的男性和女性如果具有进行性小脑共济失调和意向震颤，有FMR1相关疾病家族史，并且其他常见的共济失调病因已经被排除。
• 无法解释病因的POI女性患者[Corrigan et al 2005]

分子遗传实验室检测

• 对脆性X综合征进行FMR1扩增进行分子遗传检测的方法必须能检测FMR1等位基因各种类型的扩增，通常有PCR和Southern杂交。如果PCR检测出男性的一个等位基因或女性的两个等位基因都正常，则用Southern杂交不一定能检测出。如果Southern杂交或其他方法检测出了超甲基化，还需要通过PCR检测出前突变和全突变。
  • 对于女性携带者的中突变和小的前突变，AGG三核苷酸的基因型对于评估亲子传递中的扩增风险可能有用。
  • 在少数情况下，如果个体为FMR1重复的细胞嵌合体，用PCR检测可能会得出假阴性结果，因为这种方法不能检测大的前突变和全突变的嵌合[Orrico et al 1998, Schmucker & Seidel 1999]。Southern杂交在大部分情况下可以检测这些复杂的变化。
• 如果通过PCR的方法在已知FMR1缺失的先证者家属中未检测出CGG重复，则需要用FISH或缺失/重复的方法进行进一步分析。
• 序列分析极少被用到。很少有患者被检测出CGG重复区之外的致病性变异。

确定女性的遗传状态，对有FMR1相关疾病家族史，并进行遗传咨询的女性，为了确定她的遗传状况，需要提前确定家族成员是否存在FMR1等位基因扩增（或改变）或未被诊断出的智力障碍。

注意：（1）女性携带者指的是这种X连锁疾病的杂合子，也可能会有这种疾病相关的临床表型，如全突变携带者会有智力障碍，前突变携带者会有脆性X相关的震颤共济失调综合征和卵巢发育不全（POI）。（2）鉴定女性携带者的状态需要用正确的分子遗传检测技术。

预测性检测，对高危非症状性成年家族成员进行预测性检测（如FXTAS高危男性和POI高危女性），需要提前确定家族中有人FMR1等位基因存在扩增或改变。

产前诊断，评估高危妊娠需要提前确定家族中是否有人存在FMR1等位基因的扩增或改变。

注意：绒毛取样检测结果需要谨慎解读，因为取样时绒毛的FMR1甲基化状态还未被研究清楚，所以可能需要在接下来的羊膜腔穿刺检查中解决这一模糊问题。

胚胎移植遗传学诊断（PGD），评估高危妊娠风险需要之前确定家族中是否有FMR1等位基因扩增或改变。

临床描述

全突变男性（脆性X综合征）。男性全突变与脆性X综合征的表型在青春期发育的表型上有所不同（详见男性脆性X综合征的临床表型）。

男性在青春期前生长正常，具有较大的枕额头围(>50cm)。婴儿期常出现肌张力低下、胃食管反流、反复性中耳炎等问题，需要就医[Hagerman & Hagerman 2002]。在生命的最初几年里，运动和语言的落后显而易见。学龄前儿童不容易辨认的身体特征随着年龄的增长会变得越来越明显。这些包括颅面畸形（长脸，额头突出，大耳，下巴突出）、生殖器（巨睾），和脾气异常（多动，拍手，咬手，脾气暴躁，偶尔自闭症）。

青春期后脆性X综合征男性患者的行为通常包括触觉防御行为，眼神交流障碍，讲话固执，不易控制冲动，和注意力不集中。随着时间的推移，这些行为问题随着时间会变得更加明显。患者中孤独症的共患率大约为25%[Hatton et al 2006]。

注意：最近有证据表明，前突变携带者患孤独症的风险也在日益增加[Farzin et al 2006, Hagerman et al 2009]。

眼科（斜视），整形外科（关节松弛）、心脏病（二尖瓣脱垂）、皮肤（超柔软平滑）的异常也被提到。除斜视外，这些问题通常不需要特别干预。

.脑室周围灰质异位和其他神经影像异常[Moro et al 2006]，与脆性X智力障碍的代谢型谷氨酸受体（mGluR）理论（见分子遗传学）所提示的异常神经元的迁移和发育是一致。

脆性X综合征男性的临床特征（引自Tarleton & Saul [1993]）

• 发育里程碑落后（一般男孩达到的年龄）
  • 独坐（10月龄）
  • 行走（20.6月龄）
  • 首次清晰说词（20月龄）
• 青春期前的特征
  • 发育迟缓，尤其是语言
  • 脾气异常：易怒、多动、孤独症
  • 智力障碍：IQ30-50
  • 颅面异常：长脸、额头突出、大耳、尖下巴。
• 青春期前的特征
  • 巨睾
  • 行为异常：害羞，不喜凝视
  • 眼科：斜视
  • 骨科：关节伸展过度，扁平足
• 其他特征
  • 心脏：二尖瓣脱垂，主动脉基部扩张
  • 皮肤：一般皮肤柔软光滑

女性全突变等位基因杂合子（脆性X综合征）。脆性X综合征男性患者的身体和行为表型在全突变杂合子女性中也被报道过。但是女性患病的频率较低，表型较轻。

脆性X相关的震颤/共济失调综合征（FXTAS），在FMR1前突变患者中表现为晚发性进行性小脑共济失调、意向震颤[Jacquemont et al 2004, Jacquemont et al 2006]。其他神经系统表现包括短期记忆丧失，执行功能障碍，认知功能减退，老年痴呆症，帕金森病，周围神经病变，下肢近端肌无力，和植物神经功能紊乱[Loesch et al 2005, Bacalman et al 2006, Grigsby et al 2006, Louis et al 2006, McConkie-Rosell et al 2007, Kogan et al 2008, Hunter et al 2009]。

前突变男性和女性患FXTAS的风险都会增加。50岁以上前突变男性患者中FXTAS的发病率估计约为40%-45%[Grigsby et al 2005, Jacquemont et al 2006, Rodriguez-Revenga et al 2009]。外显率与男性年龄相关（见表3）。FXTAS在前突变男性和女性中均发生，但50岁以上女性的外显率（16.5%）明显比男性低（45.5%）[Rodriguez-Revenga et al 2009]。

表3. FMR1前突变男性患FXTAS的年龄风险

引自Grigsby et al [2005]

尽管FXTAS在女性中因为临床表型较轻而很难被确诊，女性前突变携带者的发病率估计为8%-16.5%[Coffey et al 2008, Rodriguez-Revenga et al 2009]。

前突变重复长度增加会增加FXTAS的患病风险[Tassone et al 2007, Leehey et al 2008]。

对55名前突变男性进行回顾性队列研究提供早期FXTAS的自然史信息[Leehey et al 2007]。最初的症状貌似是在大约60岁时出现震颤。两年后会发展为共济失调，导致容易摔倒，进而发展成行走需要辅助。症状开始后寿命预期在5至25年之间。

神经影像学表征（小脑体积减少，心室体积增加，白质密度增加）似乎与前突变CGG重复长度相关[Cohen et al 2006]。

FMR1相关的原发性卵巢功能不全（POI），被定义为前突变携带者在40岁以前出现月经停止的现象[Murray et al 1999, Uzielli et al 1999, Hundscheid et al 2000, Bussani et al 2004, Machado-Ferreira Mdo et al 2004, McConkie-Rosell et al 2007]。卵巢功能衰竭可以早发至11岁。被诊断出POI，也不能消除以下可能性。一个前突变携带者女性被诊断出POI后，她的孩子结果患有脆性X综合征[Corrigan et al 2005, Nelson et al 2005]。预计有5%-10%的女性被诊断出POI后还会怀孕[Nelson et al 2005]。详见综述Sullivan et al [2011]。

先前的研究发现，高重复正常型和中突变等位基因会增加患FMR1相关POI的风险[Bretherick et al 2005, Bodega et al 2006]，这一理论受到了最近研究的质疑。目前，高重复正常型或中突变等位基因的女性绝对会患POI的观点并未达成一致。Sherman [2005]总结出POI在前突变携带者中的风险为21%（各种研究估算出的范围为15%-27%），背景风险为1%。在这篇综述中，中突变（重复数为41-58）的让步比为2.5 [Wittenberger et al 2007]。详见（基因-表型关联，前突变风险评估）

Sullivan et al [2005]认为，在一般人群中妇女绝经年龄的差异可能与80以下的FMR1基因CGG重复有关，Ennis et al [2006]的研究数据进一步支持了这一发现。POI女性患者中35-54重复范围的等位基因显著增加。在所有的三项研究中，高重复前突变（> 80 CGG重复）患POI的风险较低。Hunter et al [2008]提示除CGG重复大小外，其他因素也会影响绝经年龄；另外一项对超过360人的妇女进行研究，并未证明高重复正常和中突变（35-58重复）等位基因会增加POI患病风险[Bennett et al 2010]。

全突变女性患POI的风险不会增加。

基因型-表型关联

FMR1致病变异男性患者的表型几乎完全依赖于变异的类型，女性患者除依赖于变异类型外，还依赖于X染色体的随机失活状态（见表4）。

表4. FMR1重复扩增致病变异的类型

ID：智力障碍（intellectual disability）

1.有报道称前突变男性和女性都能表现出脆性X综合症的一些症状[Riddle et al 1998, Bourgeois et al 2009, Hunter et al 2009, Chonchaiya et al 2010]。

2.FMR1致病变异非常复杂，包括非经典基因失活变异（三核苷酸重复扩增）和异常的基因甲基化。基因水平的复杂性会影响该基因蛋白的产量，并可能导致患者出现非典型的表型。偶尔有患者的IQ高于70，智力障碍的阈值（以前被称为精神迟滞）

前突变。脆性X前突变的男性或女性均具有正常的智力和外观。值得注意的是，在表4和脚注1中，有少量前突变个体有轻微的智力和行为症状，包括学习困难或社交恐惧。 这些症状通常不会妨碍社交，并且这些人也可以结婚生子。

据估计，21%的前突变携带者会发展为POI[Sherman 2005]。随着重复数越来越多，女性前突变携带者患POI的比值比也越来越大[Sherman 2005] (见 表 5)。即便重复数变化很轻微，也会增加患病风险，当重复数超过80-100时，患POI的风险往往进入平台区[Bodega et al 2006, Ennis et al 2006]。

表5 前突变引起的POI让步比（ORs）

全突变。FMR1全突变男性患者往往具有中等到严重的智力障碍，或有或没有特殊的外观。

大约有50%的FMR1全突变女性会发生智力障碍；但是她们的症状往往比全突变男性的表型轻。相反，大约有50%的全突变杂合子女性智力正常。女性表型的差异被认为是和大脑中有活性的FMR1全突变X染色体与失活的FMR1正常X染色体的比率有关。

嵌合。在15%-20%的FMR1变异患者中存在嵌合。这些嵌合可能是因为：（1）“重复数长短嵌合”，存在全突变和前突变（也称为全突变/前突变嵌合）或（2）甲基化嵌合，即全突变中存在程度不等的甲基化。

虽然有 数据显示重复数嵌合或甲基化嵌合患者的智商比全突变全甲基化患者要高，但是这些患者的也经常存在智力障碍。

偶尔有甲基化嵌合或全突变未甲基化患者智力正常的案例被报道。表型较轻可能是与未甲基化的等位基因能正常转录能产生蛋白产物有关的[Tassone et al 1999]。鉴于FMR1未被甲基化，这部分患者据推测至少能产生部分FMRP产物。这些例外的患者暗示该基因的重复扩增与甲基化并不一定绝对同时发生的。

预防

脆性X综合征是一种三核苷酸重复疾病，在一些家庭中是可以预防的。通常家族中出现表型不严重的前突变或嵌合体突变携带者时需要预防脆性X综合征，因为携带者会将不稳定的FMR1传递给后代。如外祖父会将前突变传递给女儿并扩增成全突变，女儿将此等位基因传递给外孙时，外孙就会发生智力障碍。然而，正如1型强直性肌营养不良发现的那样，对家族中出现脆性X综合征患者的家庭进行的预防不太多。很多家庭会将FMR1前突变代代相传，后代没有表型或有极少的表型直到产生了全突变，导致家族中有患者发病。

命名

FMR1相关的原发性卵巢发育不全也被称为FMR1相关性卵巢早衰。

脆性X综合征也被称为FXS, 脆性X精神迟滞，X标记综合征，或Martin-Bell 综合征。

发病率

脆性X综合征。自从1991年FMR1被分离鉴定出之后，脆性X综合征男性患者的患病率就一直被修订。最初对伴有智力障碍的脆性X综合征的男性患者进行FRAXA脆性位点进行细胞遗传学检测后，评估出男性患者的发病率为80:100000，这一数字经常在脆性X综合征的文献中被引用。FRAXA位点附近的能引起智力障碍的其他脆性位点（如FRAXD、FRAXE和FRAXF），也可能被包括进了上述的评估中。细胞遗传学分析不能区分这些脆性位点，因为这些位点距离很近，聚集在Xq27-q28区域。最近对FMR1进行分子遗传检测，确定脆性X综合征（用智力障碍作为临床标志）的男性患者的患病率为16-25:100000[de Vries et al 1997]。

台湾地区对10046男性新生儿进行盲测发现了一例全突变患者，估计前突变的患病率为1:1674,中突变（45-54）的发病率为1：143[Tzeng et al 2005]。另一项研究对36124新生儿男性进行分析，发现全突变（脆性X综合征）的患病率为1:5164[Coffee et al 2009]。

女性脆性X综合征的患病率按照推理应该为男性患病率的一半。对非裔美国人进行人群患病率调查，发现其男性患病率(39:100,000; 95% CI, 19-78:100,000)比以前报道的白人患病率高，虽然其置信区间与白人(27:100,000; 95% CI, 13-54:100,000)的置信区间有部分重叠[Crawford et al 2002]。

没有症状的女性FMR1前突变携带者。没有症状的前突变女性携带者的发病率很高：

• 在10624加拿大女性中，41人携带FMR1前突变，预计其携带率为1:259 [386:100,000; 95% CI, 1:373-1:198 (268-505:100,000)] [Rousseau et al 1995].
• 对14334以色列生育年龄的女性调查发现，127人的CGG重复数大于54，其中包括具有非典型表型的3人为全突变，预计携带率为1:113 (885:100,000) [Toledano-Alhadef et al 2001]。
• 对美国接近2300名女性调查，其前突变携带率为1:382 (262:100,000)， 中突变携带率为1:143 (699:100,000) [Cronister et al 2005]。
• 到目前为止，对超过59000人的检测发现，女性整体携带率约为1.3% (0.61%为全突变, 1.7%为前突变) [Strom et al 2007]。

FRM1相关的POI女性。FMR1前突变占到46,XX POI总病例的4%-6%[ Sullivan et al 2011].

FMR1致病性突变引起的表型只与脆性X综合征、FXTAS和POI相关。

然而，对正常和前突变的初步研究表明，FMR1等位基因重复数可能与女性[Allen et al 2005]和男性[Loat et al 2006, Hagerman et al 2009]的轻度智力障碍相关。对FXTAS男性患者的110个女儿研究证明，与对照相比，该组发生神经和精神症状的机率增加，进一步证明了上述观点的相关性[Chonchaiya et al 2010]。

一名只伴有学习障碍[Han et al 2006]的男性患者具有复杂的FMR1基因嵌合（全突变，前突变，和缺失），也提出要关注FMR1基因相关表型中的基因和蛋白表达问题。

在脆性X检测中，发育残疾或智力障碍的患者除了有FMR1致病性突变外，也会经常发现细胞遗传学异常。实验室检测中应该考虑将染色体分析作为评估的一部分[Moeschler & Shevell 2006]。

其他需要鉴别诊断的疾病如下：

• Sotos 综合征。该综合征的主要特征是特殊面容、过度生长、中度到严重的学习障碍。伴有行为问题、先天性心脏异常、新生儿黄疸、肾脏异常、脊柱侧凸、癫痫、骶尾部畸胎瘤和神经母细胞瘤风险增高。大约80%-90%的患者是由NSD1基因致病突变或缺失引起的。
• Prader-Willi syndrome (PWS)。有少量脆性X综合征患者具有PWS具有的摄食过量、肥胖特征。PWS的典型特征是婴儿期肌张力低下和喂养困难、之后儿童早期食欲亢进、如果不加控制会发展成病态肥胖。所有患者均有发育落后和认知障碍。脾气暴躁、固执、强迫症行为为常见特征。性腺功能减退（生殖器发育不良、青春期发育不全、最经常的是不育）、身高矮小、特殊面容也很常见。基于DNA的甲基化检测能够诊断出15染色体Prader-Willi关键区域的父母特异的印记。
• 孤独症。孤独症样行为在脆性X综合征患者中经常被发现。
• 注意力缺陷多动症（ADHD）。多动症在脆性X综合征患者中也经常被发现。
• 脆性XE综合征(FRAXE)。患者具有较轻的智力障碍（不像脆性X综合征表现的那么严重）。FRAXE脆性位点所在的基因为FMR2，以前有报道称该脆性位点中CCG扩增会引起某些男性患者身体特征异常，但是并不是所有患者都会表现出这些特征。FRAXA和FRAXE是不同的脆性位点，二者在X染色体上紧挨着。这两个脆性位点所在的基因被命名为FMR1(FRAXA)和FMR2(FRAXE)。这两个基因在DNA水平上的检测方法不同，而且与它们相关的临床表型也是独立的。
• 成人期发病的神经疾病。FXTAS被广泛诊断为不同疾病。在FXTAS诊断出来之前，56曾经被诊断出98个不同结果，大部分为帕金森、震颤、共济失调、痴呆、自主神经功能障碍和中风[Biancalana et al 2005, Hall et al 2005]。

估计2%-4%的成年发作型小脑共济失调单发男性都有FMR1前突变[Brussino et al 2005, Cellini et al 2006]。

遗传咨询是向个人和家庭提供遗传性疾病的性质、遗传方式和疾病影响信息的过程，以帮助他们作出知情的医疗和个人决定。下一节讨论遗传风险评估、利用家族史和基因检测来确定家庭成员的遗传情况。本部分的目的不是解决个人可能会遇到的所有的个人、文化和伦理问题，也不能用来替代遗传方面专业人士的咨询。

遗传模式

FMR1相关疾病的遗传方式是X连锁显性遗传

家庭成员患病风险

先证者的父母

• FMR1全突变（三核苷酸重复大于200并伴有超甲基化）患者的母亲是前突变或全突变的携带者，并且可能患病。
• 未发病的前突变女性携带者的父亲可能为前突变携带者，其母亲也可能是前突变或中突变等位基因携带者。
• 前突变男性的母亲是前突变等位基因或中突变等位基因的携带者。
• 前突变女性罹患POI和FXTAS风险高。
• 具有重复数大于54正常等位基因的女性患POI风险高。
• 前突变男性患FXTAS风险高。

先证者的兄弟姐妹。兄弟姐妹的患病风险取决于他们的性别，携带者父母的性别和携带者父母重复的扩增大小。

全突变患者的后代

• 全突变男性会发生智力障碍，并且一般不能生育。
• 遗传而来的全突变女性有50%的概率会发生智力障碍。不论其是否表现出表型，其后代均有50%的几率遗传到此全突变。

前突变患者的后代

• 男性前突变携带者，被认为是“传递男性”。前突变会传递给所有的女儿，但不会传递给儿子。当他把前突变传给后代时，后代的三核苷酸数目经常会少量增加，但是达不到全突变的程度。实际上，前突变由父亲传递给女儿时还会稍微发生重复数量的减少。父亲将前突变传递给女儿时，所有女儿都是不发病的携带者。
• 女性前突变携带者，每次怀孕时都有50%的概率将此异常的等位基因（前突变或全突变）传递给后代。

很少有三核苷酸重复数目减少（如妈妈的前突变重复数为110，传递给女儿时重复数变为44）的情况被报道[Vits et al 1994]。

• • 通常情况下，母亲前突变传递给后代时变为全突变的风险与其CGG三核苷酸重复的数目有关。
  • 对于小的前突变，CGG重复被AGG重复偶然打断的情况可能有助于评估扩增风险（见分子遗传检测和分子遗传学）

注意：因为大多数临床实验室不检查AGG重复的状态，而且它在临床中的应用还有待研究。母亲的前突变传递给后代时扩增为全突变的风险评估几乎完全基于对前突变CGG的重复数进行的。Nolin et al [2011]最近比较了前突变（N=95）扩增为全突变的风险。在某些分类中，如果具有脆性X家族史的女性携带前突变，其扩增风险显著不同。例如，如果有脆性X综合征家族史，母亲携带的前突变等位基因（70-79CGG）在传递过程中有54%的风险会扩增，而没有家族史的前突变扩增风险仅为18%。

中突变等位基因个体的后代
大约16%的母亲中突变基因等位基因的生殖传递过程中偶尔会有较小的重复数变异（即1或2个重复的变化）；后代受影响的风险可以忽略不计。重复数为50-54的中突变可能比那些重复数小于50的等位基因更不稳定，并可能成为前突变（>55重复）[Nolin et al 2011]。因此，高重复中突变携带者的后代会继承到前突变的风险很低，但是比普通人群的风险要高。中突变可能会偶尔减少几个重复，但是基本不可能减少大量的重复并达到正常水平[Nolin et al 2011]。

先证者的其他家庭成员。先证者的姨妈以及她们的后代也可能有成为携带者或患病的风险（取决于他们的性别和家庭亲缘关系）。

携带者检测

 尽可能对高危女性进行携带检测，包括检测三核苷酸数目和FMR1甲基化状态（详见分子遗传）。

基于人群的携带者检测。对进行产前遗传咨询的女性提供脆性X综合征的携带筛查[Cronister et al 2005]。不到8%的女性会选择这种检测。Anido et al [2005] 分析了女性对于该携带检测的态度，表示一般人群中的非携带者女性得知自己是携带者时常常措手不及。

关于该人群检测的进一步信息，详见McConkie-Rosell et al [2007]。

相关的遗传咨询事宜

家族史。家庭中存在前突变携带者会导致家系中出现隔代遗传，或该家系无家族史，但是突然出现了X综合征患者。

男性传递者的孙代。男性将前突变传递给女儿后，女儿的孩子患脆性X综合征的风险会增高。

脆性X综合征的早期诊断。家庭中首次诊断出的脆性X综合征患者通常是孩子。一项对患儿的诊断时间和家庭遗传咨询的调查表明，在大约一半的受访家庭中，诊断是在孩子的发育或行为第一次引起关注后一年多进行的。接受调查的家庭中有一半说在诊断出第一个患儿之前怀过孕。这些发现强调了应尽可能增加早期诊断机会，包括遗传咨询和干预服务，以便孩子和家庭能够尽可能受益。

前突变男性中的脆性X震颤共济失调综合征（FXTAS）。当一个孩子被诊断出脆性X综合征，并且发现他的母亲携带前突变，则孩子的外祖父患FXTAS的风险较高。前突变携带者女性出现神经和心理问题的风险也会增高[Chonchaiya et al 2010]。

前突变女性中的原发性卵巢功能不全（POI）。在提供遗传咨询时，应考虑前突变女性患POI（即绝经年龄＜40岁）的风险增加。

注意：POI的诊断不排除后续概念的可能性。前突变女性被诊断患有POI后，会生出脆性X综合征的孩子[Corrigan et al 2005, Nelson et al 2005]。估计约5%-10%的POI女性被诊断后会怀孕[Nelson et al 2005]。详见综述Sullivan et al [2011]。

遗传咨询和检测顺序的相关信息，详见McConkie-Rosell et al [2007]。

生殖细胞捐献。曾经发生过捐献的精子将脆性X前突变传递给后代[Wirojanan et al 2008]，建议所有捐献的精子或卵细胞都要进行FMR1分子遗传检测。

家庭计划

• 对遗传风险进行评估，确定携带者状态，对父母检测的结果讨论的最佳时间是怀孕之前。
• 如果年轻的成年人中出现患者、携带者或高危携带者，应对其适当地进行遗传咨询，包括讨论生育后代的风险和生育选择。

DNA库。通常要对外周血白细胞中提取的DNA进行储存，以防将来使用。随着检测方法、对基因、等位基因变异和疾病关系的理解不断更新，将来有可能需要患者的DNA进行检测。

产前检测

对胎儿进行FMR1全突变产前风险检测时，需要在孕期大约10-12周时进行绒毛膜取样或在15-18周时进行羊水穿刺术（CVS）获取细胞以提取DNA(see Molecular Genetic Testing and Published Guidelines/Consensus Statements)。来源于羊水细胞的DNA 所测得的FMR1基因Southern杂交图谱与成人组织的图谱是一样的，但是绒毛膜绒毛取样提取的DNA所进行的FMR1基因甲基化图谱却不准确，很难区分大的前突变和小的全突变。因此，通过CVS得出的检测结果，接下来需要用羊水细胞进一步确定，或用不依赖于甲基化的PCR方法进行确定，以确定FMR1等位基因的大小[McConkie-Rosell et al 2005]。

注意：孕龄以月经期计算为准，从月 经周期的第一天或最后一天开始算起，也可通过超声测量。

胚胎植入前遗传学诊断（PGD），家庭中的致病变异被确定后，可以选择进行PGD。已有报道称通过技术改进，可以更好的对PGD产生的单个胚胎细胞进行FMR1检测[Burlet et al 2006, Malcov et al 2007]。植入检测正常的等位基因胚胎就可以生出健康的后代。

分子遗传致病性

几乎所有的造成脆性X综合征的FMR1基因致病突变（> 99%）均为三核苷酸重复序列（CGG）扩增并伴有该基因的超甲基化。该病剩余患者的致病性突变为该基因的缺失或单核苷酸变异。重复扩增到致病范围只在前突变或全突变女性传给子女时才发生。CGG扩增的甲基化会造成FMR1基因转录降低或沉默，以及蛋白损失（见异常的基因产物）。

Hagerman et al [2001] and Jacquemont et al [2004]回顾了前突变FMR1调控异常的证据，这些调控异常或许可以解释很多临床症状。奇怪的是，Kenneson et al [2001]发现前突变携带者中FMR1转录本表达量增加，而蛋白产量减少。这些结果表明，FMR1前突变产生的过量mRNA可能对FMR1基因和其他基因mRNA的胞内运输造成影响。因此，由FMR1前突变导致的FXTAS和POI可能是其RNA介导的毒性的表现[Galloway & Nelson 2009]。

脆性X智力障碍的代谢型谷氨酸受体（mGluR）的理论是基于这样的观察：激活1组代谢型谷氨酸受体（mGluRs）介导的传输能长期抑制海马突触的传递，这个过程需要突触处之前存在的mRNA的翻译。有强有力的证据表明，FMRP的缺乏能抑制特定基因的翻译。在fmr-1 小鼠模型中，FMRP缺乏会增强对海马突触传递的抑制，可能具有与脆性X综合症相似的效果。脆性X综合征的mGluR理论推测，在FMRP缺失的情况下，代谢型谷氨酸受体依赖的蛋白合成作用会被放大而导致脆性X综合征[Bear et al 2004]。

正常的等位基因变异。FMR1基因在基因组DNA水平上全长38kb，包含17个外显子，mRNA大约4kb。三核苷酸重复（主要为CGG），位于该基因5’端转录起始点上游69bp处的第一外显子非翻译区。正常人的CGG重复数变化范围为5-44，具有多峰分布，主峰大约位于重复30处，次峰大约在重复20和重复40处。FMR1的选择性剪切位点位于mRNA的3’端。

大部分FMR1等位基因的CGG三核苷酸重复通常在第9或10重复处和第19或20重复处（有时在30重复处）被AGG打断[Eichler et al 1994]。这些AGG重复看起来能够锚定这些片段，能够破坏DNA复制过程中形成的二级结构，防止重复扩增。

高重复正常（35-44）和中突变（45-54）范围的CGG重复已被报道与POI相关[Bretherick et al 2005, Bodega et al 2006]，但最近的一项研究不能重复这个发现[Bennett et al 2010]。因此，虽然前突变会导致POI的患病风险增高，但小于55个重复等位基因致病的风险还存在不确定性。

• 中突变。中突变的重复数约为45-54。详见分子遗传检测。高重复中突变（>50重复）是否稳定可以看没有被AGG打断的“纯”CGG重复数。纯重复越长，尤其是纯CGG重复大于35，越不稳定[Eichler et al 1994]。
• AGG重复。FMR1中CGG三核苷酸较大的扩增只在携带者母亲传递给后代时才出现（详见遗传咨询）。母亲前突变扩增的风险取决于CGG重复的数目和AGG三核苷酸在CGG中嵌入的情况[Eichler et al 1994, Kunst & Warren 1994]。AGG重复后面未被中断的CGG（纯CGG）重复数大于33-39后会增加等位基因的不稳定性，在传递给后代时扩增风险会增高[Eichler et al 1994, Kunst & Warren 1994]。最近有研究将未被打断的CGG重复长度和中等、小的前突变等位基因长度进行分析，得出了扩增风险的最小重复阈值[Nolin et al 2011]。该检测的临床应用性在研究发表后有待评估。

致病性等位基因变异。新方法有望克服Southern杂交分析的缺陷并能提高基于PCR的方法对FMR1全突变致病变异诊断的灵敏性[Chen et al 2010, Filipovic-Sadic et al 2010, Hantash et al 2010, Lyon et al 2010, Chen et al 2011, Nahhas et al 2012]。

• 前突变FMR1等位基因。前突变等位基因有55-200个CGG重复，并且未被超甲基化。它们并不会在男性或女性中导致脆性X综合征。前突变由母亲传给后代时会扩增，从而造成FMR1全突变，并引起后代患有脆性X综合征。扩增的风险依赖于母亲前突变等位基因CGG重复的数目。如果母亲存在范围较小的前突变，AGG三核苷酸的数目和结构被破坏后可能会影响扩增风险[Nolin et al 2011]。
• FMR1扩增全突变。CGG重复超过200，并伴有FMR1启动子区域的脱氧胞嘧啶超甲基化，会阻碍或降低FMR1转录，并导致FMRP蛋白产物的缺失，从而产生细胞内脆性位点FRAXA的产生。FMRP的损失会造成脆性X综合征表型。
• 罕见的FMR1变异：缺失或单碱基变异。虽然认为FMR1应该像别的基因一样有相似的突变速率，但是令人惊讶的是，很少有报道称FMR1单核苷酸变异或其他小的改变会造成脆性X综合征。
  极少患者具有FMR1全基因或部分基因的缺失(Hammond et al [1997])或单核苷酸改变 [De Boulle et al 1993, Lugenbeel et al 1995, Wang et al 1997]。这些患者的数量仅占脆性X综合征患者总数量的不到1%。存在缺失的患者已经被证实其患脆性X综合征的原因是缺乏FMR1转录本。有时，虽然有的人含有200以上的CGG重复，但是看起来其细胞内的启动子并未甲基化。这类人经常被称为未甲基化的全突变。有的人含有部分甲基化的全突变（甲基化嵌合）。有的患者是具有前突变和全突变的细胞嵌合体（详细信息见表A）。

正常的基因产物。FMR1的产物，也称为脆性X精神迟滞蛋白1（FMRP）, 在很多种细胞的细胞质中都存在，但是在神经元细胞中尤为富集。这种蛋白含有两个RNA结合蛋白特有的KH结合结构域，可能具有RNA结合功能，能与某些含有G-四连体结构域的mRNA结合。FMRP含有核定位信号和核输出信号，意味着其可能做为核质运输蛋白，它能结合几种mRNA，包括它自己的mRNA，形成信使核糖体蛋白复合体，与转录核糖体有关[Ceman et al 1999]。FMRP在许多种组织中都有表达，并在突触的结构和功能成熟中起作用。它能够在突触后区域中起转录抑制的作用[Weiler & Greenough 1999]。FMRP的缺乏会破坏代谢型谷氨酸(mGluR)介导的神经传递[Bear et al 2004]。因此，FMRP很可能参与了神经突触的长期抑制和增强过程。

异常的基因产物。很明显受累个体FMR1基因缺失会造成FMRP产物缺乏，从而引起脆性X综合征。前突变、中突变或高重复正常等位基因导致POI的致病原因还不清楚。然而，与造成脆性X综合征的功能丧失性致病性变异不同的是，有大量证据显示FXTAS与前突变过度表达造成的RNA毒性有关[Galloway & Nelson 2009]。

发表的纲领/共同声明

• Genetics Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada(SOGC). Prenatal Diagnosis Committee of the Canadian College of Medical Geneticists(CCMG), Chitayat D, Wyatt PR, Wilson RD, Johnson JA, Audibert F, Allen V, Gagnon A, Langlois S, Blight C, Brock JA, Désilets V, Farell SA, Geraghty M, Nelson T, Nikkel SM, Skidmore D, Shugar A. Fragile X testing in obstetrics and gynaecology in Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2008;30:837鈥�46. [PubMed: 18845054]
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修订历史

• 26 April 2012 (rs/jt) Revision: clarification in Clinical Diagnosis and Natural History sections
• 26 January 2012 (cd) Revision: AGG 基因分型 as a discrete test to determine number and location of AGG interruptions with CGG repeats in FMR1 listed in GeneTests™ Laboratory Directory; findings re POI reported in 16 June 2011 revision confirmed; new data on risk for intermediate and 前突变 等位基因 expansion when a family history of fragile X syndrome is present
• 16 June 2011 (cd) Revision: repeats in the high-normal range found not to predispose to POI [Bennett et al 2010]
• 28 October 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 5 August 2008 (cd) Revision: 缺失/重复 testing available clinically
• 7 March 2008 (cd) Revision: FISH analysis available clinically
• 20 December 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 15 March 2007 (cd) Revision: correction of the wording and the discrepancy associated with only using 前突变 when gray zone (AKA intermediate) FMR1 alleles also present increased risk
• 25 April 2006 (bp) Revision: Table 4 updated according to Nolin et al (2003)
• 1 March 2006 (cd) Revision: updated ACMG practice guideline
• 2 December 2005 (jt) Revision: 序列分析 of FMR1 clinically available; updated 遗传咨询 recommendations
• 24 May 2005 (rs/jt) Comprehensive update: change in scope of GeneReview from fragile X syndrome to FMR1-related disorders
• 13 September 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 20 April 2004 (jt) Revisions: Testing Algorithm; FXTAS
• 22 November 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 26 May 2000 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 16 June 1998 (pb) Review posted to live Web site
• May 1996 (jt) Original submission