临床特征

Leber遗传性视神经病变（LHON）特征是在青年到成年时期出现双侧无痛亚急性视力下降，男性受累的可能性是女性的四到五倍。受影响的个体通常完全无症状，直到他们出现视觉模糊影响一只眼睛的中央视野；平均两到三个月后，另一只眼睛出现类似症状。在大约25％的病例中，视力丧失是双侧发作的。在大多数情况下，视力会严重下降，以致不能数手指甚至更严重，并且视野测试表明，中心暗点或中央盲区扩大。急性期过后，视盘会萎缩。视力的显着改善很少见，大多数人最终都会成为法定盲人（视力≤20/ 200 ）。据报道，LHON患者的神经系统异常如姿势性震颤，周围神经病变，非特异性肌病和运动障碍比普通人群更为常见。一些患有LHON的个体（通常是女性）也可能会发展成多发性硬化症样疾病。

诊断/检测。

LHON的诊断是建立先证者中，该先证者在青年到成年时期出现双侧无痛亚急性视力下降和/或通过分子遗传学检测发现三种常见的mtDNA致病变体之一（MT-ND1中的m.3460G> A，MT-ND4中的m.11778G> A或MT-ND6中的m.14484T> C）。

管理。

临床表现的治疗：受累患者的管理在很大程度上提供了支持，包括提供视觉辅助，职业康复帮助以及相关社会服务的注册。 ECG可能在携带mtDNA致病性变异导致的LHON个体中提示预激综合征。可以考虑转诊心脏病，有症状的个体的治疗与普通人群相同。对于那些眼外神经系统特征（共济失调，周围神经病变，非特异性肌病和运动障碍）的受累个体，应考虑采取多学科方法，以最大程度地减少这些并发症的功能后果。

主要临床表现的预防：有LHON致病性变异的个体治疗眼内压升高。

避免接触的媒介/环境：强烈建议携带mtDNA LHON引起致病性变异的人降低饮酒量，不要吸烟。避免暴露于其他可能导致视力丧失的环境诱因，尤其是工业毒素和具有线粒体毒性作用的药物，也是合理的。

遗传咨询。Genetic counseling.

Leber遗传性视神经病变是由mtDNA的致病变异引起的，并以线粒体（母体）遗传方式遗传。LHON的遗传咨询因引起原发性mtDNA LHON的致病性变异的性别和年龄依赖性外显率而变得复杂。先证者的母亲通常有mtDNA致病性变异且可能有也可能没有症状。在大多数情况下，都存在影响母亲亲属年轻时视力丧失的病史，但高达40％的病例是单发的（即发生在一个家庭中的单个人中）。具有导致LHON的主要mtDNA致病性变异的男性（受累的或未受累的）无法将变异传播给他的任何后代 。 如果已知家族中的变异，则可以对线粒体致病性变异进行产前诊断；但是，要准确地解释产前检查的阳性结果非常困难，因为羊水细胞和绒毛膜绒毛中的mtDNA变异丰度可能与胎儿或成年的其他组织的变异丰度不符，并且mtDNA致病性变异的存在不能预测疾病的发生，发病年龄，严重程度或疾病进展速度。

拟诊

具有以下眼科，眼外，神经影像，生化和家族史发现的个体应被怀疑Leber遗传性视神经病变 (LHON)： 

眼科的

• 在青年到成年期出现的双侧无痛亚急性视力减退
  • 在大多数情况下，视力会严重降低至数手指水平或更重的问题。
  • 通过动态或静态视野检查法进行的视野测试显示，中心暗点或中央盲区范围扩大。
• 视盘充血，视网膜神经乳头周围纤维层水肿，视网膜毛细血管扩张和毛细血管曲折。
  注意：大约20％的受累者在急性期未出现任何眼底异常。
• 视盘萎缩
• 电生理研究（视网膜电图模式和视觉诱发电位）表明视神经功能障碍和没有视网膜异常

眼外

• 神经系统异常
  • 姿势性震颤
  • 周围神经病变
  • 运动障碍
  • 多发性硬化症样疾病
• 非特异性肌病
• 心率失常

神经影像学。核磁共振成像（MRI）通常是正常的，但可能显示白质病灶和/或视神经内的高信号 [Matthews et al 2015].

生化。研究表明，呼吸链缺陷比其他线粒体遗传疾病更精细， MT-ND1的 m.3460G>A 致病性变异 与最严重的生化表型有关 (参见 Table 1).

家族史。 在多达60％的先证者中可以看到类似的受累者的家族史。注意：没有LHON家族史并不能排查诊断。

确诊

LHON的诊断建立在先证者中，该先证者具有在拟诊中列出的眼部表现和/或通过在分子遗传学检测上鉴定三种常见的mtDNA致病变体之一(参见 Table 2).

分子遗传学检测可以包括靶向检测，a 表型靶向检测，或mtDNA全长测序。

靶向检测。 三种常见的mtDNA致病变体占LHON的90％-95％。应该首先对这三个变体之一进行靶向分析

• MT-ND1的m.3460G>A 
• MT-ND4的m.11778G>A , 在北欧血统的受累的人中占70％，在亚洲血统的受累人中占90％。 [Mackey et al 1996, Mashima et al 1998, Jia et al 2006]
• MT-ND6的m.14484T>C , 由于建立者效应常在法裔加拿大人中检出 [Mackey et al 1996, Macmillan et al 1998, Chinnery et al 2001, Man et al 2003]

A 表型靶向检测 包括编码NADH脱氢酶的线粒体基因, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, 和 MT-ND6, 这些基因已知导致LHON (参见 Table 5 [pdf]) 和其他感兴趣的基因 (参见 Differential Diagnosis) 也可以考虑。注意：包含的基因和多基因包的敏感性随实验室和时间而变化。

mtDNA全长测序 如果使用靶向检测和/或表型靶向检测未发现致病性变异，临床仍高度怀疑，并且没有父系遗传的证据，则可以考虑。

检测结果的解释Interpretation of test results. 异质性是白细胞中突变和野生型mtDNA的混合物，发生在10％-15％的LHON患者中 [Smith et al 1993, Man et al 2003].

• 异质性不会影响LHON分子遗传性检测的敏感性，因为受累的个体通常在白细胞中有超过70％的mtDNA突变，这可以通过标准技术轻松检测到。
• 线粒体DNA异质性的水平可能与无症状个体发生LHON的风险和传播的风险有关 [Chinnery et al 2001]; 然而，尚未进行严格的前瞻性研究来阐明这种可能性。

临床描述

Leber遗传性视神经病变 (LHON)通常在青年到成年人中表现为双侧，无痛，亚急性视力减退。LHON的发病高峰年龄是在生命的第二个和第三个十年，其中有95％失去视力的人是在50岁之前。很少有人在生命的第七，八十年中首先表现出LHON [Dimitriadis et al 2014]. 男性受累的几率是女性的四到五倍，但是性别和突变状态都不会显着影响最初视力丧失的时间和严重程度。

在症状发生前阶段，先前已有研究记录了眼底异常，包括乳头周围的毛细血管扩张血管和不同程度的视网膜神经纤维层水肿；这些会随着时间而变化 [Nikoskelainen 1994]. 使用光学相干断层扫描成像，在临床上不受累的但具有LHON的mtDNA致病性变异个体中，发现了视网膜神经纤维层颞叶的增厚，提供了进一步的证据表明乳头黄斑束在LHON中特别脆弱 [Savini et al 2005]。 在更详细的研究中，一些具有导致LHON的mtDNA致病性变异的个体也可能表现出视神经功能的细微损害，包括：（a）视觉的缺失主要是红绿色觉系统受影响，（b）对比灵敏度降低，和（c）视网膜电图和视觉诱发电位异常 [Sadun et al 2006]。

受影响的个体通常完全无症状，直到他们出现视觉模糊影响一只眼睛的中央视野（急性期）；平均两到三个月后，另一只眼睛出现类似的症状，因此大多数情况下，两只眼睛在六个月内都受累了。LHON的单侧视神经受累极少；如果存在，则应积极排除其他潜在的病理过程。在大约25％的病例中，视力丧失是双侧同时发作的。最典型的特征是中央或中心盲点扩大，伴随着视野缺损的大小和密度的增加，视力下降到手指数指水平或更差。达到最低点后，视力可能会改善；具有m.14484T> C致病性变异的个体比具有m.11778G> A或m.3460G> A致病性变异的个体更有可能获得这种改善 (参见 Genotype-Phenotype Correlations)。

其他积极的预后因素已被报道，包括更早的发病年龄（<10岁），亚急性表现，缓慢的视力减退以及相对较大的视盘 [Barboni et al 2006, Ramos et al 2009].

萎缩期的特征是视神经萎缩（通常在视力丧失发作后六周内发展）和致密的中央或中心暗点。大多数人的视力仍然严重受损，并且符合盲人注册的法律要求 [Kirkman et al 2009].

与LHON相关的其他神经系统特征。 某些神经系统异常（例如姿势性震颤，周围神经病变，非特异性肌病，运动障碍和Leigh综合征）据报道在LHON患者中很常见 [McFarland et al 2007, Martikainen et al 2016].

一些患有LHON的个体（通常是女性）可能会发展为进行性多发性硬化症（MS）样疾病。 LHON-MS的视力丧失特征似乎不同于经典的LHON，其特征是反复发作的视力丧失可能与眼痛有关，但在一半的受累者中，视力恢复不完全并发展为法盲。 [Pfeffer et al 2013]。除了严重的双侧视神经病变外，这些人还表现为弥散性中枢神经系统脱髓鞘，具有特征性的脑室周围白质病变和异常的脑脊髓液寡克隆区带 [Bhatti & Newman 1999, Horváth et al 2000, Palace 2009]。

心脏传导缺陷和LHON。 一项芬兰研究表明，与LHON相关的继发于旁道传递途径的心律失常的发生率增加 [Nikoskelainen 1994]; 这一发现尚未在其他人群中重复 [Bower et al 1992].

基因型-表型关联

可以对引起LHON的特定致病性变异进行一些广泛的分类：

• m.3460G>A 与视觉功能最严重的损害有关。
• m.11778G>A 有中度的表型.
• m.14484T>C 与长期最佳视觉效果相关。

必须强调的是，LHON中视觉功能的恢复（如果确实发生）通常是不完整的。LHON患者报道的视觉恢复率请参阅 Table 3; 伴有线粒体DNA同质的主要致病性变异导致的LHON个体视力减退的终生风险按性别和风险总结在 Table 4。

据报道，所有三种主要mtDNA主要致病变异导致 LHON与多发性硬化症样疾病有关A  (m.3460G>A, m.11778G>A,和 m.14484T>C), 但是有女性易发倾向 [Pfeffer et al 2013].

外显率

引起LHON的mtDNA致病性变异的特征是外显率降低。仅当存在致病性mtDNA LHON致病性变异时，个体才会发展为LHON，但是大约有50％的男性和90％的女性存在一个主要的引起LHON的mtDNA致病性变异然而并没有发展为失明。必须强调的是，在同一家族的不同分支以及具有相同导致LHONmtDNA致病性变异的家族之间，外显率可能存在显着差异，这使个体的遗传咨询变得复杂。其他环境和遗传因素与主要的mtDNA致病性变异相互作用，并确定一个人是否最终发展为视神经功能障碍和视力衰竭。视力丧失的两个最重要的风险因素是性别和年龄 (参阅 Table 4) [Yu-Wai-Man et al 2009].

• LHON年龄相关外显率。 LHON的外显率是年龄特定的。所有三种主要致病变异的发病年龄的第95个百分位均为50岁。因此，临床上未受影响的50岁男性失去视力的风险不到1/20 [Man et al 2003].
• 异质性。 每个细胞中都存在许多线粒体（因此有许多mtDNA分子）。一些具有导致LHON的mtDNA致病性变异的个体具有mtDNA突变型和野生型嵌合体，这一发现称为线粒体DNA异质性。导致LHON的mtDNA变异的个体中有10％-15％存在异质性。在一项研究中发现，白细胞中m.11778G> A致病性变异丰度小于75％的个体不受影响 [Smith et al 1993]. 在对m.11778G> A致病变异的17个家族进行线粒体DNA异质回顾性分析中发现，与突变丰度较低的男性相比，白细胞中突变丰度大于60％的男性发生视神经病变的频率增加 [Chinnery et al 2001]. 但是，为进行症状前检测而对异质性水平进行量化是有局限的，因为大多数具有LHON的mtDNA致病性变异的个体都是线粒体DNA同质的。

预后

在LHON中尚未看到预后。

命名规则

LHON也曾被称为Leber遗传性视神经视网膜病；这个名词已不再使用。

发病率

在英格兰东北部，发现有1：8,500个人携带LHON导致的致病性变异； 1：31,000因LHON而导致视力丧失 [Man et al 2003, Gorman et al 2015]. 在北欧其他人群中也有类似的报道，荷兰的发病率为1：39,000，芬兰的发病率为1：50,000 [Spruijt et al 2006, Puomila et al 2007]。

初步诊断后的评估

为了评估诊断为Leber遗传性视神经病变（LHON）的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 最佳矫正视力的测量
• 用静态或动态视野检查法评估视野
• 心电图。尽管相对罕见的发现，但心电图可能在具有导致LHON的mtDNA致病性的有症状和无症状个体中均显示出预激综合征。即使存在心电图检查，在没有心脏症状的情况下也无需进一步干预ECG。即使存在，在没有心脏症状的情况下，这样的心电图发现也不需要进一步的干预。
• 筛查可能的相关神经系统并发症，这些可能进一步加重LHON患者的视力障碍
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床表型的治疗

受累人员的管理是支持性的，包括提供视力辅助工具，职业康复以及向当地有关社会服务机构的注册。

少数患有LHON的人会出现神经系统疾病，包括共济失调，周围神经病变，非特异性肌病和运动障碍。这组受累的个体应由多学科的医师和相关专业人员小组管理，以最大程度地减少这些神经系统并发症的功能后果。

在发现心电图有预激综合症的人中，可以考虑转诊给心脏病专家。有症状的有预激综合征的个体的治疗方法与普通人群相同。

主要临床表型的预防

有证据表明眼内压升高可能是导致有发生LHON危险的个体视力丧失的危险因素。考虑到眼压升高可能对线粒体功能和视网膜神经节细胞存活的产生有害影响，在获得进一步证据之前，合理地设定一个较低的阈值，以启动导致LHON变异的个体的眼压升高的治疗。 [Thouin et al 2013].

监视

无需对携带LHON致使mtDNA变异的无症状个体进行持续监测；但是，如果他们遇到视觉障碍，应建议他们立即就医。

受累者的跟进频率视个人情况和当地医疗状况而定。

媒介/环境的避免

强烈建议携带导致LHON的mtDNA变异的个体不要吸烟，适度饮酒，不要暴饮暴食。尽管主要基于轶事证据，但要避免其他可能导致LHON视力丧失的环境因素（例如头部创伤，工业毒素，具有线粒体毒性作用的药物）是合理的。

亲属风险的评估

涉及与遗传咨询目的有关的高危亲属检测请参阅 遗传咨询。

处于研究中的疗法

艾地苯醌。 小病例系列报道，艾地苯醌（一种短链合成苯醌； 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-（10-羟癸基）-1，4-苯醌）口服和/或补充维生素（B₁₂和C）可以加速LHON患者的视力恢复并改善最终的视力 [Mashima et al 2000, Carelli et al 2001]. 随后的两个LHON患者的报告显示，艾地苯醌和多种维生素补充剂对视觉无益处 [Barnils et al 2007].

为了解决这些矛盾的轶事发现，进行了一项II期双盲随机安慰剂对照试验，以研究口服艾地苯醌在LHON中的疗效，安全性和耐受性：RHODOS（遗传性视神经疾病门诊救助研究）。总共有85个携带LHON的主要三种mtDNA变异之一（m.3460G> A，m.11778G> A和m.14484T> C）的受累者成功登记参与了研究。 [Klopstock et al 2013]. 以2比1的随机分配比例分配研究对象，以接受艾地苯醌（剂量为300 mg / 3x /天）或安慰剂。发现该剂量的艾地苯醌是安全的，没有明显的药物相关不良反应。视力不一致（定义为两只眼睛之间的差异> 0.2 LogMAR）的患者，其在受影响最小的发生进一步视力丧失的最高风险的眼睛更可能受益于艾地苯醌治疗 [Klopstock et al 2011].

在后续研究中 (RHODOS-OFU), 尽管在试验结束时停用了活性药物，但艾地苯醌治疗六个月的有益效果似乎仍然持续存在[Klopstock et al 2013]. 在一项涉及103名LHON患者的大型回顾性研究中，对艾地苯醌治疗了44名视力丧失一年或更短时间的人，并随访了至少五年。与未治疗组相比，治疗组中视力恢复的比例更大，与视力恢复相关的最一致的因素是在疾病过程的急性期早期开始治疗。 [Carelli et al 2011]. 必须强调的是，艾地苯醌不会完全逆转已经对视神经造成的重大损害，但是在那些确实发生有效反应的受累者中，与已知的自然史相比，视力恢复的比例和可能性增加了。

没有证据支持在具有LHON的mtDNA变异的无症状个体中预防使用艾地苯醌。

EPI-743. 在一项开放性研究中，对五个在疾病转化后90天内接受治疗的急性LHON患者进行了研究，抗氧化剂α-生育三烯酚-醌（EPI-743）（一种维生素E衍生物）显示了早期的希望 [Sadun et al 2012]。需要一项足够有力的，双盲，随机安慰剂对照试验，以确认该药物在急性和慢性LHON中的视觉益处 [Sadun et al 2012]。

基因治疗。 对携带m.11778G>A 致病性变异的LHON患者的靶向基因治疗正在积极的研究 [Qi et al 2003, Qi et al 2004, Qi et al 2007, Ellouze et al 2008, Lam et al 2010]. 基于体外和啮齿动物模型的临床前数据较好的背景，导致针对携带m.11778G>致病性变异的受累者的关键临床试验近期启动，包括玻璃体内注射修饰的腺相关病毒（AAV2）载体替代MTND4亚基 (请参阅 ClinicalTrials.gov).

激素治疗。 LHON中明显的男性倾向可能反映了女性性激素的保护作用，最近正在使用LHON杂交细胞系研究了这一假设。发现用雌激素处理可降低这些LHON杂交细胞中的活性氧水平，并增加抗氧化酶超氧化物歧化酶的活性。这些有益的雌激素作用转化为更有效的线粒体氧化磷酸化 [Giordano et al 2011]。 需要进行进一步的研究来明确具有LHON致病性变异的女性在绝经期和绝经后视力衰竭的风险是否增加。

线粒体替换。 体外受精 (IVF) 技术正在开展中，旨在防止mtDNA致病性变异从母亲中遗传给儿童。原核转移和分裂中期II纺锤体转移是正在研究的两种方法，目前正在进行进一步的实验工作以验证这些IVF策略的安全性和潜在的临床适用性 [Tachibana et al 2009, Craven et al 2010, Chinnery et al 2014].

检索 ClinicalTrials.gov以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

遗传模式

Leber遗传性视神经病变 (LHON) 是由mtDNA中的致病性变异引起的，并严格以线粒体（母体）遗传模式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 先证者的父亲通常不会有携带mtDNA致病性变异的风险。
• 先证者的母亲通常携带有mtDNA 致病性变异 且可能会也可能不会有视力衰竭。
• 在大约60％的病例中，存在影响母亲亲属视力丧失家族史
• 多达40％的LHON患者没有LHON家族史。对于单发病例的解释可能是由于缺乏全面和/或可靠的家族史，或者在极少数情况下，先证者中存在新发的线粒体DNA致病性变异。

先证者同胞。 同胞的风险取决于母亲的遗传状况：如果母亲具有mtDNA致病性变异，则先证者的所有同胞都将遗传该变异体，并且可能有症状也可能没有症状（请参见先证者的后代）

先证者的后代

• 携带导致LHON的主要mtDNA变异的男性（受累的或未受累的）不会将变异遗传给他的任何后代。
• 携带导致LHON的主要mtDNA变异的女性（受累的或未受累的）会将变异遗传给他的所有后代。
• MtDNA致病性变异的存在不能预测视力丧失的发生，发病年龄，严重程度或进展速度。请参阅  Genotype-Phenotype Correlations and Penetrance 以获取有关携带导致LHON的主要mtDNA变异受累者的风险的信息。
• 如果一名受累女性的线粒体LHON致病变异的线粒体DNA是异质的，则她可能会将较低水平的线粒体DNA变异传播给其后代，从而降低患病风险 [Chinnery et al 2001].

其他家庭成员。 对其他家庭成员的风险取决于先证者母亲的遗传状况：如果先证者的母亲患有mtDNA致病性变异，则其同胞和母亲也处于风险之中。

相关遗传咨询问题

外显率Penetrance. LHON的遗传咨询由于导致LHON的主要mtDNA变异的性别和年龄依赖性外显率而变得复杂。大量研究确定了m.11778G> A和m.14484T> C致病性变异的准确风险 (reviewed in Yu-Wai-Man et al [2009]). 根据已建立的针对年龄和性别的外显率数据，当确认了正在寻求咨询的携带这些致病性变异之一的处于风险中的个体的遗传状况，可以准确估算其风险 请参阅 Genotype-Phenotype Correlations). m.3460G> A致病性变异的数据更为有限。同样，对其他致病性变异的咨询也需要谨慎推断。

无风险的成年亲属的检测 在分子遗传学检测鉴定出该家族中特定的致病性mtDNA变体后，可以对患有LHON的个体的高危无症状成人亲属进行检测。此类检测应在正式的遗传咨询的背景下进行。白细胞中存在致病性变异的个体有终身风险，但是，这种检测对无法预测无症状个体的发病年龄，严重程度或视力衰竭的进展速度。决定风险的最重要因素是性别和年龄 (请参阅 Genotype-Phenotype Correlations 和 Penetrance)。 例如，在检测结果呈阳性之后，年龄为18岁的男性终身可能罹患LHON的风险为50％。风险随着年龄的增长而降低，但是由于视力丧失可能发生在任何年龄，因此风险永远不会降为零。在大型的多代LHON家系中，这些风险在分子遗传学检测出现之前就已为人所知。在较小的家庭中，确认遗传状态非常重要，因为受累的个体或母亲的致病性变异线粒体DNA可能是异质的，而且并非每个家庭成员都存在。必须强调的是，外显率在同一家族的不同分支以及具有相同导致LHON的mtDNA致病性变异的家族之间可能存在显着差异。

18岁以下的无症状个体的检测 有风险的18岁以下无症状个体面临成年发作疾病的风险，如果没有预先准备治疗方案被认为是不合理的，主要是因为它否定了儿童的自主权，并且不会令人信服。 此外，人们担心此类信息可能会对家庭未来产生潜在的不健康不良影响，将来可能会受到歧视和侮辱，以及此类信息可能引起的焦虑。

在诊断为LHON的家庭中，考虑对有症状个体进行检测是合适的，无论其年龄大小。

有关更多信息，请参阅美国国家遗传咨询师协会关于未成年人成年发作情况的基因检测的立场声明，以及美国儿科学会和美国医学遗传与基因组学学院的政策声明：儿童基因检测和筛查中的道德和政策问题。

家庭计划

• 决定判断遗传风险及施行产前诊断的最佳时机是怀孕前。
• 适当的向受累的或有风险的青年人应进行遗传咨询（包括对其子代的风险预估及生育的选择）。

基因银行DNA的保存（提取自血液中白细胞的最常见）可以备将来所用，考虑到检测手段以及我们对基因、等位基因变异及疾病的理解认识在未来将进一步提升，受累的患者可以保存其DNA。

产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断

一旦鉴定出母亲中导致LHON的mtDNA变异，就进行产前检查和 植入前遗传诊断 [Sallevelt et al 2013] 因为该家系成员妊娠增加LHON的风险。

由于以下原因，很难准确地解释阳性的产前检查结果：

• 导致LHON的mtDNA变异的大多数母亲线粒体DNA是同质的。对于线粒体DNA是异质的母亲，由于有丝分裂的分离，羊膜细胞和绒毛膜绒毛中的mtDNA变异丰度可能与胎儿或成人其他组织的变异丰度不符合。
• LHON的mtDNA致病性变体的存在不能预测线粒体遗传疾病的发生，发病年龄，严重程度或视力衰竭的进展速度。请参阅基因型-表型相关性，以获得有关导致LHON的mtDNA致病性变异受累者的风险的信息。

分子遗传学发病机制

请参阅 Mitochondrial Disorders Overview.

Leber遗传性视神经病变（LHON）的眼部病理仅限于视网膜神经节细胞层，而视网膜色素上皮和感光层较少。有明显的细胞体和轴突变性，伴有脱髓鞘，延伸至外侧膝状体。 牵涉到许多致病因素，包括线粒体呼吸链产生的ATP量减少 (Table 1), 谷氨酸转运受损，活性氧产生水平提高，所有这些最终均通过凋亡机制触发视网膜神经节细胞死亡 [Danielson et al 2002, Beretta et al 2004, Zanna et al 2005, Levin 2015].

尽管LHON具有明确的临床和分子遗传表型，但病理生理学十分复杂，在这种线粒体疾病中视网膜神经节细胞的选择脆弱性仍无法解释 [Yu-Wai-Man et al 2011]. 还不知道为什么完全健康的人突然在成年后突然发展视神经功能障碍。 不完全的外显率和男性失明的倾向也意味着其他遗传和/或环境因素参与了调节LHON的表型表达 (请参阅基因型-表型关联和外显率)。另外，性别表型差异也可能是由于男性和女性之间细微的解剖，激素和/或生理变化的区别而导致的。

良性变异。 请参阅 Mitochondrial Disorders Overview.

致病性变异 请参阅 Mitochondrial Disorders Overview.

在文献和许多在线数据库中，许多不同的mtDNA变异与LHON相关 (www.mitomap.org). 在这些变异中有些是罕见的多态性，有些是正常人群中常见的序列变异。因此，应谨慎对待在单个受累的个人或家庭中发现的“罕见的”导致LHON的mtDNA变异的意义

参见 Table 5 (pdf) 以了解存在有力的致病性证据的mtDNA变异。

参见 Table 6 (pdf) 以了解推测的致病性变异。

正常基因产物. 请参阅 Mitochondrial Disorders Overview.

异常基因产物. 请参阅​​​​​​​ Mitochondrial Disorders Overview.

Published Guidelines/Consensus Statements

• Committee on Bioethics, Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and Genomics Social, Ethical, Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Available online. 2013. Accessed 3-2-17. [PubMed: 23428972]
• National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online. 2012. Accessed 3-2-17.

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修订记录

• 23 June 2016 (ma) Comprehensive update posted live
• 19 September 2013 (me) Comprehensive update posted live
• 19 April 2012 (cd/pc) Revision: prenatal testing no longer listed in GeneTests Laboratory Directory; addition to therapies (EPI-743)
• 7 July 2011 (me) Comprehensive update posted live
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• 3 October 2005 (pc) Revision: mitochondrial 基因 MTND2 added
• 12 April 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 7 March 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 14 January 2002 (pc) Author revisions
• 27 August 2001 (pc) Author revisions
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• May 2000 (pc) Original submission