简介
临床特征. I型瓜氨酸血症（CTLN1）表现临床谱包括急性新生儿形式（“经典”形式），较轻的迟发型（“非经典”形式），无症状或高氨血症的形式，以及妇女在怀孕期间或产后出现严重症状的形式。临床形式之间的区别是基于临床发现，并不有明确界限。
急性新生儿形式的婴儿出生时表现正常。此后不久，他们出现高氨血症并逐渐昏昏欲睡，喂养困难，经常呕吐，并可能出现颅内压增高的迹象（ICP）。如果没有及时干预，高氨血症和其他有毒代谢物（例如谷氨酰胺）的积累导致ICP增加，神经肌肉张力增加，痉挛，踝关节痉挛，癫痫发作，意识丧失和死亡。严重形式的儿童及时治疗可能存活不确定的一段时间，但通常有明显的神经系统缺陷。
由于未知原因，迟发型可能比急性新生儿形式更温和。高氨血症的发作类似于急性新生儿形式，但由于受累个体的年龄较大，最初的神经系统表现可能更为微妙。
诊断/检测.CTLN1的诊断建立于血浆氨浓度升高（>150μmol/ L;可能≥2000-3000μmol/ L）和血浆瓜氨酸浓度（通常>1000μmol/ L）的先证者和/或在分子遗传学检测中鉴定ASS1中双等位基因的致病变异。
管理. 表型的治疗：高氨血症的急性处理包括使用药物氮清除剂治疗（苯甲酸钠，苯乙酸钠和精氨酸），如果清除剂治疗失败则采用血液透析迅速降低血浆氨浓度;通过静脉葡萄糖输注和脂肪乳剂逆转分解代谢，如果耐受则采用无蛋白质肠内营养;控制颅内压。
慢性管理包括终身饮食管理，以维持血浆氨浓度低于100μmol/ L和接近正常的血浆谷氨酰胺浓度;口服苯丁酸钠或甘油苯丁酸酯;左旋肉碱可预防全身性低碳血症。肝移植是CTLN1最有效的治疗方法，最好在3个月（和/或达到5公斤体重）和1年之间进行，以减少并发症并提高生存率;肝移植不会逆转移植时已出现的任何神经系统后遗症。
预防继发性并发症：在并发感染期间注意预防高氨血症;常规疫苗接种包括年度流感疫苗。
监测：在代谢诊所进行常规随访;监测高氨血症和必需氨基酸的继发缺乏;监测老年人即将出现的高氨血症（即情绪变化，头痛，嗜睡，恶心，呕吐，拒绝进食，踝关节阵挛）和血浆谷氨酰胺浓度升高的迹象。根据疾病的严重程度，新生儿和婴儿应经常监测，老年人根据临床的稳定性，可能会延长至每六个月至每年一次。
要避免的药剂/情况：蛋白质摄入过多;接触传染病。
对有风险的亲属的评估：怀孕期诊断，如果家族中的致病变异是已知的，则允许从第一次喂食开始进行适当的口服治疗。或者，通过测量氨和瓜氨酸的血浆浓度，在生命的第一天评估同胞;高于可接受水平（氨>100μmol/ L或血浆瓜氨酸>~100μmol/ L）的升高是开始治疗的充分证据。
遗传咨询 I型瓜氨酸血症以常染色体隐性遗传方式遗传。在受孕时， 受累的个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会正常。如果已知家族中的致病变异，则可以对风险较高的亲属进行携带检测，并且对于风险增加的怀孕进行 产前诊断。
诊断
I型瓜氨酸血症（CTLN1）是由精氨基琥珀酸合成酶缺乏引起的，这是尿素循环中的第三步，其中瓜氨酸与天冬氨酸缩合形成精氨琥珀酸（参见尿素循环障碍概述 Figure 1）。
暗示性发现
有以下新生儿筛查结果，临床特征（按年龄）和支持性实验室检查结果的个体，应怀疑患有I型瓜氨酸血症（CTLN1）。
新生儿筛查结果 通过串联质谱（MS / MS）在新生儿筛查的干血斑中检测到升高的瓜氨酸。
注意：在撰写本文时，所有州都在其新生儿筛查计划中包含CTLN1。
临床表现 新生儿表现.在完整的蛋白质饮食中，症状和症状通常出现在生命的第一周内：
- 嗜睡
- 睡意过多
- 拒绝喂食
- 呕吐
- 呼吸急促
- 脑卒中
- 颅内压增高（继发于高氨血症）导致神经肌肉张力，痉挛和踝关节痉挛增加
不典型表现. 任何年龄都可能出现体征和症状，可能与新生儿一样严重：
- 经常性嗜睡和睡意
- 剧烈头痛
- 盲点
- 偏头痛发作
- 共济失调和言语不清
- 智力残疾
支持性实验室结果
血浆氨浓度
- 新生儿. 严重形式的初始血浆氨浓度可以是1000-3000μmol/ L（正常：40-100μmol/ L）。
- 迟发性. 慢性或反复性高氨血症，通常血浆浓度低于经典形式（成人正常上限：<60μmol/ L）。
血浆定量氨基酸分析
- 瓜氨酸. 通常>1000μmol/ L（正常：<50μmol/ L）
- 精氨基琥珀酸. 缺乏
- 精氨酸和鸟氨酸. 低～正常范围;见尿素循环障碍概述Figure 3。
- 赖氨酸，谷氨酰胺和丙氨酸. 增加;这些都是高氨血症的替代指标。
尿中有机酸分析. 正常，尽管可以通过气相色谱/质谱法检测乳清酸作为尿液有机酸分析的一部分。然而， 敏感性取决于提取方法。
建立诊断
CTLN1的诊断建立于血浆氨浓度升高（>150μmol/ L;可能≥2000-3000μmol/ L）和血浆瓜氨酸浓度（通常>1000μmol/ L）的先证者和/或在分子遗传学检测中鉴定ASS1中 双等位基因的的致病变异（见Table 1）。
注意：对于符合生化表型，无论有无严重临床表现的一些人来说，前瞻性地确定预后可能是困难的。
Table 1.
- 单基因测试。 首先进行ASS1的序列分析，然后如果仅发现一个或没有 致病性变异，则进行基因靶向deletion/duplication analysis。
- 还可以考虑包括ASS1和其他感兴趣的基因（参见Differential Diagnosis）的表型靶向检测。 注意：（1）小组中包含的基因和每种基因所用测试的诊断敏感性因实验室和随着时间的推移而异。 （2）一些基因套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因; 因此，临床医生需要确定哪个基因套餐提供了以最合理的成本识别病症遗传原因的最佳机会。 （3）套餐使用的方法可包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他基于非测序的测试。
用于I型瓜氨酸血症的分子遗传学检测
| 基因 1 | 测试方法 | 鉴定出的致病性变异比例 2 |
|---|---|---|
| ASS1 | 测序 3 | 96% 4, 5 |
| 基因靶向deletion/duplication analysis 6 | 见标注 7 |
- 1.
- 2.
有关基因的等位基因信息鉴定见 Molecular Genetics .
- 3.
- 4.
在评估了80个个体，75个（94％）中鉴定出异常双等位基因，在4个（5％）中鉴定出一个异常 等位基因，并且在一个（1％）中没有异常等位基因。
- 5.
- 6.
基因靶向 deletion/duplication analysis检测基因内缺失或重复。 可以使用的方法包括： quantitative PCR，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA），以及设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
- 7.
外显子和多个外显子缺失被报道Engel et al [2009].
精氨琥珀酸合成酶（ASS）酶活性. 在培养的成纤维细胞中测量放射性标记的瓜氨酸在精氨基琥珀酸中的掺入（也参见Prenatal Testing and Preimplantation Genetic Diagnosis）。 ASS活性也通过基于放射性标记的（14C） - 天冬氨酸转化为（14C） - 精氨基琥珀酸盐的方法确定[Gao et al 2003]：
- 成纤维细胞中的正常酶活性为0.8-3.8nmol / min / mg蛋白质，但这对于组织，方法和实验室是特异性的。
- 酶测定没有被广泛使用，因为在 受累的个体中发现的临床表现和相对特定的代谢物足以建立诊断。
临床特征
临床表现
I型瓜氨酸血症（CTLN1）表现为包括新生儿急性形式（“经典”形式），较轻微的迟发形式（“非经典”形式），其中女性怀孕或产后出现症状，，以及没有症状或高氨血症的形式。
新生儿（“经典”）形式。婴儿出生时看起来很正常。在一到几天的间隔后，婴儿逐渐变得昏昏欲睡，喂养不良，可能会呕吐，并可能出现颅内压增高的迹象 [Brusilow & Horwich 2001]。经典瓜氨酸血症I型婴儿中有56％的患者在4天时有症状，67％在1周时有症状[Bachmann 2003a]。
被诊断和转诊进行适当治疗的儿童（见 Management）存活不确定的一段时间，通常伴有明显的神经缺陷。所有血浆氨浓度峰值大于480μmol/ L或初始血浆氨浓度大于300μmol/ L的儿童都有认知障碍[Bachmann 2003b]。经典瓜氨酸血症I型未治疗婴儿的最长存活期为17天。
非经典形式。临床过程可能与急性新生儿形式相似或较轻，在生命后期发病，未完全了解原因。然而，特异性ASS1致病变异可能与非经典形式相关（参见Genotype-Phenotype Correlations和Molecular Genetics）。当发生高氨血症发作时，它们与急性新生儿形式中的相似，但由于受累的个体的年龄较大，神经系统发现可能更为微妙。这些可能包括剧烈头痛，盲点，偏头痛发作，共济失调，言语不清，嗜睡和昏睡。患有高氨血症的个体也表现出呼吸性碱中毒和呼吸急促[Brusilow & Horwich 2001]。如果没有及时干预，会出现颅内压增高，神经肌肉张力增加，痉挛，踝关节紧张，癫痫发作，意识丧失和死亡。
肝功能衰竭现在被认为是CTLN1的主要表现，与CNS的初始症状相矛盾[Salek et al 2010, Faghfoury et al 2011, Lee et al 2013, Rüegger et al 2014]。当存在肝功能障碍，，经常在初始高氨血症发作时被注意到，但也在患有此时没有经历显着高氨血症（>250μmol/ L）的受累的个体中[Lee et al 2013]。
可能的长期并发症。一名经典瓜氨酸血症患者发生进行性肥厚性心肌病（23岁时诊断）和双侧白内障（27岁时诊断）用慢性蛋白质限制和清除（参见Treatment of Manifestations）治疗[Brunetti-Pierri et al 2012]。没有更多的经典CTLN1个体有类似的发现。因此，心脏和眼科监测的必要性仍然存在争议，需要研究更多 受累的个体。
怀孕。一名未经治疗的CTLN1妇女接受了两次成功怀孕[Potter et al 2004];然而，有报道称在怀孕期间或产后期出现严重症状的女性[Gao et al 2003, Ruitenbeek et al 2003]。
- 三名未知有瓜氨酸血症的女性在分娩后不久出现高氨血症昏迷;一人死亡，两人幸存，没有神经系统后遗症 [Häberle et al 2009]。
- CTLN1与产后精神病有关[Häberle et al 2010]。
据报道，至少年龄至十岁的个体仍无症状;似乎他们可以保持无症状的终身[Häberle et al 2002, Häberle et al 2003]。
神经影像。 I型瓜氨酸血症婴儿的CT扫描显示脑萎缩，尤其是扣带回，脑岛和颞叶，以及一般的皮质低衰减（即，皮质看起来比未受影响的个体更暗）[Albayram et al 2002]。
经典瓜氨酸血症的脑MRI表现包括双侧颞叶，顶叶和枕叶皮质的基底神经节，丘脑和皮质下白质的受限扩散和T2信号高信号 [Majoie et al 2004, Bireley et al 2012]。已经发现经典CTLN1患者3至4个月即有多囊性脑软化和脑萎缩Lee et al 2013]。
基因型 - 表型相关性
尽管某些致病变异被鉴定为具有某些表型，但无法预测所有情况下的表型[Engel et al 2009]。
- 严重的典型瓜氨酸血症I型通常由22种确定的致病变异产生[Engel et al 2009]。外显子15， p.Gly390Arg中的致病性变异仍然是最普遍的与经典表型相关的[Engel et al 2009, Laróvere et al 2009]。
轻度（即迟发性）I型瓜氨酸血症与12种致病变异相关 [Engel et al 2009]。
命名法
精氨基琥珀酸合成酶缺乏的优选术语是“瓜氨酸血症I型”和“典型的瓜氨酸血症”，其用于避免与遗传上不同的疾病，II型瓜氨酸血症，也称为citrin deficiency混淆。
流行
据估计，I型瓜氨酸血症发生率为1：57,000[Brusilow & Horwich 2001]。
新生儿筛查项目发现CTLN1如下：
- 在韩国：44,300名新生儿中有两人 [Yoon et al 2003]
- 在新英格兰：200,000新生儿中有一个[Marsden 2003]
- 在台湾：592,717名新生儿的试点计划中有5名（2名严重和3名轻微）;总发病率1：118,543 [Niu et al 2010]
- 在奥地利：622,489名新生儿中有1 ：77,811人 [Kasper et al 2010]
- 在德克萨斯州，纽约州，密歇根州，加利福尼亚州，马萨诸塞州，北卡罗来纳州和威斯康星州，估计CTLN1和ASLD的总患病率为1 ：117,000 [Summar et al 2013]
遗传相关（等位）疾病
除了在GeneReview中讨论的表型之外，没有已知的表型与ASS1中的致病变异相关。
鉴别诊断
新生儿筛查可能导致瓜氨酸升高的疾病是瓜氨酸血症II（citrin缺乏症），精氨酸琥珀酸尿症和丙酮酸羧化酶缺乏症。
Citrullinemia type II （CTLN2）是由SLC25A13中的双等位基因的致病变异引起的citrin缺乏引起的，其编码线粒体溶质携带者蛋白citrin。在citrin缺乏时，天冬氨酸和谷氨酸不能穿梭进出线粒体，导致轻度高氨血症和瓜氨酸血症。 SLC25A13中的双等位基因致病变异也导致新生儿的肝内胆汁淤积[Saheki & Kobayashi 2002]。 II型瓜氨酸血症的成人的临床过程比CTLN1更温和，可能将其与较轻的迟发性瓜氨酸血症I型区分开来。目前尚不清楚为什么CTLN2比CTLN1更温和，发病更晚;区分这两种疾病是很困难的。尚未报道II型瓜氨酸血症的患病率。
至关重要的是区分由尿素循环缺陷引起的高氨血症与由有机酸血症引起的继发性高氨血症，其可能引起N-乙酰谷氨酸合成酶的抑制（参见尿素循环障碍概述Figure 2）。
据报道，Dihydrolipoamide dehydrogenase (DLD) deficiency缺乏显示增高的瓜氨酸，氨和谷氨酰胺[Haviv et al 2014]。 DLD缺乏是由DLD中的双等位基因的致病变异引起的。
典型的瓜氨酸血症I型与尿素循环途径的前四个步骤中的其他缺陷所显示的典型急性新生儿高氨血症的表型相同。轻度表型与其他疾病如晚发性 ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency相同。尿素循环障碍概述Figure 3显示了诊断策略，以确定尿毒症周期中哪些步骤在患有高氨血症的个体中是有缺陷。
处理
初步诊断后的评估
为了确定被诊断患有I型瓜氨酸血症（CTLN1）的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估：
- 测量：血浆氨，氨基酸和电解质的浓度;血气;尿中有机酸;和尿液乳清酸
- 评估颅内压和整体神经系统状况
- 咨询临床遗传学家
治疗表型
一旦确诊CTLN1，就应根据既定治疗指南开始急性（如果需要）和长期治疗[Batshaw et al 2001, Summar 2001，UCD Conference Group 2001]。参见 ACMG-ACT Sheet, ACMG Algorithm。
高氨血症的急性处理
治疗的标志包括血浆氨浓度的快速降低，分解代谢的逆转，以及颅内压增高的避免和/或治疗[Häberle et al 2012]。
血浆氨浓度迅速降低。当诊断或怀疑高氨血症时，应限制所有蛋白质摄入量最多24-48小时。该时间范围允许通过氮清除剂治疗和/或透析降低血浆氨浓度，并避免可能促进分解代谢状态的必需氨基酸缺乏：
- 药物氮清除剂 一旦已知患有CTLN1的个体诊断出高氨血症，应立即静脉注射药物氮清除剂（苯甲酸钠，苯乙酸钠和精氨酸，有关该治疗作用机制的信息，请参阅 Scavenger Therap。）
- 灌注（在90分钟内连续给药）：
- 苯甲酸钠：250 mg/kg or 5.5 g/m2
- 苯乙酸钠： 250 mg/kg or 5.5 g/m2
- 10％精氨酸HCl：600 mg/kg or 12.0 g/m2
- 持续输液（连续24小时以上）：
- 苯甲酸钠：250 mg/kg or 5.5 g/m2
- 苯乙酸钠：250 mg/kg or 5.5 g/m2
- 10％精氨酸HCl：600 mg/kg or 12.0 g/m2
- 注意：除非患者接受透析，否则不建议重复推注（见下文）。
- 透析是快速降低血浆氨的最有效手段。用清除剂治疗无法控制氨需要紧急使用透析。
- 血液透析是优选的透析方法，并且在氨清除率方面超过腹膜透析和血液滤过。
- 在进行透析时应继续进行清除剂治疗。
- 注意：交换输血在高氨血症治疗中没有用处。
逆转分解代谢。应通过提供静脉葡萄糖（和高血糖症时的胰岛素）和脂肪乳来促进合成代谢状态。
- 完全蛋白质限制应限制在24-48小时，以避免分解代谢状态。
- 在小婴儿中，40千卡/ 100毫升D10W可以避免分解代谢。尽可能正常渗透压，个体应接受全胃肠外营养（TPN），提供0.25 g / kg /天蛋白质和50 kcal / kg /天，推进（如血浆氨浓度允许）至1.0-1.5 g / kg /天蛋白质和100-120千卡/千克/天。使用葡萄糖，氨基溶胶和脂肪乳的标准TPN溶液。
控制颅内压。监测体液平衡，摄入量和输出量以及体重至关重要。
- 受影响的个体应保持在液体平衡的脱水侧：婴儿每天约85 mL / kg体重，儿童和成人适当相应的液体限制。
- 囟门紧张，肝脏急剧增大，水肿和神经系统症状恶化（包括握拳，交叉步，踝关节阵挛和昏迷）表现为颅内压增高。可通过MRI记录脑水肿和局部缺血。
慢性病管理
CTLN1患者的慢性治疗包括终生蛋白质限制，药物治疗（氮清除剂治疗和肉毒碱），以及根据饮食调整和药物治疗实现的代谢控制程度进行的肝移植。
蛋白质限制。终身饮食管理是必要的，需要代谢营养师的服务。
氮清除剂治疗
- 当受影响的个体能够耐受固体食物时，口服药物苯基丁酸钠（Buphenyl®，Ammonaps®），剂量为450-600 mg / kg /天，分为三剂，无精氨酸碱400和700 mg / kg /天开始。随着儿童的成长，剂量变为9.9-13g/m2/day的苯基丁酸钠和8.8-15.4 g/m2/day的精氨酸。有关管理的详细信息，请参阅 Brusilow & Horwich [2001]和Häberle et al [2012]。
- 甘油苯基丁酸酯（Ravicti®）是一种更可口的选择。未接受苯基丁酸盐的患者的初始剂量为4.5-11.2mL/m2/day (5-12.4 g/m2/day)。如果个体从苯基丁酸钠转变为甘油苯基丁酸酯，则甘油苯基丁酸酯（mL）的日剂量=苯基丁酸钠（g）的日剂量x 0.86。
- 治疗成功的定义是血浆氨浓度低于100μmol/ L和接近正常的血浆谷氨酰胺浓度。血浆精氨酸浓度可能高于正常年龄的正常上限250％。
- 已经提倡用L-肉碱治疗作为辅助治疗以预防可能由酰化剂治疗引起的全身性低蛋白血症。
肝移植 用于尿素循环障碍的肝移植是唯一已知的治愈性疗法[Morioka et al 2005]。移植消除了对膳食蛋白质限制的需要，但不会逆转受影响的个体在移植时可能具有的任何神经系统后遗症。
理想情况下，肝移植应该在年龄小于1岁（发生任何神经认知障碍之前）但年龄大于3个月和/或5kg以上体重的受影响个体中进行，以减少并发症并提高生存率 [Häberle et al 2012].
- 4例CTLN1患者的肝移植在6至64个月之间，在早期移植时表现出更好的发育结果 [Kim et al 2013].
- 两岁前接受肝移植的患者的存活率在移植后五年内为90％至95％[Bourdeaux et al 2007, Perito et al 2014].注意：尽管肝移植可以治愈ASS酶缺乏症，但精氨酸是肝外合成的，并且在移植后仍然很低，需要持续补充。
- 活体相关供体肝移植
- 据报道成功从母亲移植到6岁女儿的成功活体相关供体肝移植（240克）。 别嘌呤醇激发试验在这名儿童中正常，该儿童以前控制非常脆弱，每年有4-6次高氨血症发作 [Ito et al 2003].
- 已报道从母亲到儿子的活体相关供体肝移植导致瓜氨酸血浆浓度持续升高（200-400μmol/ L）。 母亲是杂合子，具有28％的残余ASS1酶活性 [Ando et al 2003].
预防主要表型
通过终身蛋白质限制，氮清除剂治疗和基于代谢控制的可能的肝移植来实现预防高氨血症（参见Treatment of Manifestations）。
预防继发性并发症
并发感染（特别是一些病毒性感染）可能诱发分解代谢状态。在此类事件中必须仔细观察受影响的个体，并寻求医疗护理以防止高氨血症。
应提供适合年龄的免疫接种，包括流感疫苗。
监控
由代谢诊所跟踪，需要合格的代谢营养师和临床生化遗传学家。监测应包括：
- 评估即将发生的高氨血症发作的早期预警信号，包括情绪变化，头痛，嗜睡，恶心，呕吐，拒绝进食和踝关节阵挛;
- 血浆氨和氨基酸分析分别鉴别高氨血症和必需氨基酸缺乏和即将发生的高氨血症。血浆氨浓度可能在血浆氨浓度增加前48小时升高[Brusilow & Horwich 2001]。
根据疾病严重程度，应在新生儿和婴儿中经常进行监测。
随着受影响的个体变老（青少年和成年），根据临床稳定性，临床和生化监测可以延长至每六个月至每年一次。
要避免的药物/情况
避免以下情况：
- 蛋白质摄入过量
- 明显暴露于传染病
风险亲属的评估
因为I型瓜氨酸血症患者的长期预后取决于血浆氨浓度的初始和峰值，所以尽快识别有风险的同胞是很重要的。
评估可包括：
- 如果已知家族中的致病变异，则进行分子遗传学检测;如果可能的话，在子宫内诊断（允许从第一次喂食开始适当的口服治疗）是优选的。
- 在生命的第一天测量氨和瓜氨酸的血浆浓度。高于可接受水平（氨>100μmol/ L或血浆瓜氨酸>~100μmol/ L）的升高是开始治疗的充分证据。
有关为遗传咨询目的检测有风险亲属的相关问题，请参阅Genetic Counseling。
孕期管理
由于报告了在怀孕期间或产后期可出现严重症状，因此在这些期间需要严格注意饮食和药物治疗。
正在观察的疗法
有人建议进行基因治疗;迄今尚未取得成功。
最近完成了I期和II期临床试验，以评估人肝细胞移植的安全性和有效性，作为肝移植的替代方案或作为CTLN1等待移植的个体的临时措施。
在美国ClinicalTrials.gov 和 欧洲EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。
其他
必需氨基酸的酮酸是辅助废物氮处理增强的早期药物，现在Treatment of Manifestations描述的药剂所取代。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传学风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状态。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和伦理问题，也不是为了替代遗传专业人士的咨询。-编者。
遗传方式
I型瓜氨酸血症（CTNL1）以常染色体隐性方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
- 受影响儿童的父母是肯定杂合子（即一种ASS1致病变异的携带者）。
- 杂合子（携带者）没有尿素循环缺陷表型的症状。已经报道了一例发生肝硬化的杂合子[Güçer et al 2004]。
先证者的同胞
- 在受孕时，受影响个体的每个同胞有25％的机会受到影响，50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会正常。
- 杂合子（携带者）没有尿素循环缺陷表型的症状。已经报道了一例发生肝硬化的杂合子[Güçer等2004]。
- 兄弟姐妹应在出生后立即进行评估，并进行蛋白质限制饮食，直至诊断评估完成（见Management）。
先证者的后代。具有CTNL1的个体的后代是ASS1中致病变体的肯定杂合子（携带者）。
先证者的其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为ASS1致病变异的携带者。
携带（杂合子）检测
对有风险的亲属进行携带检测需要事先确定家族中的ASS1致病变异。
相关的遗传咨询问题
有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。
家庭计划
- 确定遗传风险的最佳时间，携带状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
- 向受影响，携带者或有携带危险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。
DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受影响个体的银行DNA。
产前检查和植入前遗传学诊断
怀孕的产前诊断可能有25％的风险。产前诊断方法包括：
- 分子遗传学测试。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出ASS1致病变异，就可以进行产前检测以增加风险和植入前遗传学诊断。
- 如果尚未鉴定出家族性致病性ASS1变异，则可以在通过绒毛膜绒毛取样（CVS）获得的未培养的胎儿组织或通过羊膜穿刺获得的培养的羊水中测量精氨基琥珀酸合酶的酶活性。
注意：据报道，使用在羊水中的瓜氨酸与鸟氨酸和精氨酸浓度比例提高了诊断准确性[Chadefaux-Vekemans et al 2002]。
资源
GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特定和/或伞支持组织和/或注册管理机构，以使这些患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击here.
- My46 Trait Profile
- National Library of Medicine Genetics Home Reference
- National Urea Cycle Disorders Foundation75 South Grand AvenuePasadena CA 91105Phone: 800-386-8233 (toll-free); 626-578-0833Fax: 626-578-0823Email: info@nucdf.org
- Metabolic Support UK5 Hilliards Court, Sandpiper WayChester Business ParkChester CH4 9QPUnited KingdomPhone: 0845 241 2173Email: contact@metabolicsupportuk.org
- Save Babies Through Screening Foundation, Inc.P. O. Box 42197Cincinnati OH 45242Phone: 888-454-3383Email: email@savebabies.org
- European Registry and Network for Intoxication Type Metabolic Diseases (E-IMD)
- Urea Cycle Disorder International Patient RegistryPhone: 626-578-0833Fax: 626-578-0823Email: coordinator@ucdparegistry.org
- Urea Cycle Disorders Consortium RegistryChildren's National Medical CenterPhone: 202-306-6489Email: jseminar@childrensnational.org
分子遗传
Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更新的信息。-编者.
Table A.
瓜氨酸血症I型：基因和数据库
| 基因 | 染色体定位 | 蛋白质 | 数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| ASS1 | 9q34 | Argininosuccinate synthase | ASS1 @ LOVD | ASS1 | ASS1 |
Table B.
I型瓜氨酸血症的OMIM条目(View All in OMIM)
基因结构.ASS1包含16个外显子; 初级转录本为1239 bp。 转录在外显子3的5'末端附近开始。已知至少14个ASS1假基因。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参阅Table A，基因。
良性（或轻度临床疾病）等位基因变异。 在纯合状态中，p.Gly362Val与轻度或无临床症状相关，c.[323G>T];[970+5G>A] [Häberle et al 2002]的复合杂合性也是如此。 对于以下三种错义变异中的一种，发现50％具有非经典表达的个体是纯合的： p.Trp179Arg, p.Val263Met, or p.Gly362Val [Rüegger et al 2014]。
Table 2.
ASS1变异与轻度或无临床症状相关
| 基因型 1, 2 | DNA 核苷酸改变 | 预测的蛋白改变 | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| Homozygous | c.257G>A | p.Arg86His | NM_000050 NP_000041 |
| Homozygous | c.535T>C | p.Trp179Arg | |
| Homozygous | c.787G>A | p.Val263Met | |
| Homozygous | c.794G>A | p.Arg265His | |
| Homozygous | c.851C>T | p.Thr284Ile | |
| Homozygous | c.1085G>T | p.Gly362Val | |
| Compound heterozygous | c.[323G>T];[970+5G>A] | -- | |
| Homozygous | c.773+49C>T | -- |
表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见 Quick Reference 。- 1.
- 2.
致病变异.Engel et al [2009]定义了来自所有可用种族的87种ASS1致病变异; 27种是以前没有描述过的。 发现它们发生在大多数外显子和几个导致异常mRNA剪接的间插序列中。 七种变异与严重疾病有关; 其中三个（p.Arg304Trp，c.421-2A> G和p.Gly390Arg）占I型瓜氨酸血症的大部分[Gao et al 2003]，见Genotype- Phenotype Correlations和 Table 3。Table 3.
在GeneReview中讨论的ASS1致病变异
| DNA 核苷酸改变 (Alias 1) | 预测的蛋白改变 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.257G>A | p.Arg86His 2 | NM_000050 NP_000041 |
| c.421-2A>G (IVS6-2A>G) | -- | |
| c.794G>A | p.Arg265His 2 | |
| c.910C>T | p.Arg304Trp | |
| c.1168G>A | p.Gly390Arg |
表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见 Quick Reference 。- 1.
变异名称不符合当前的命名约定
- 2.
与I型晚发性瓜氨酸血症相关; 看到 Genotype-Phenotype Correlations.
正常基因产物。 翻译产物精氨琥珀酸合成酶是186kd的同源四聚体。 它催化尿素生物合成中的必要反应，导致瓜氨酸和天冬氨酸缩合成胞质溶胶中的精氨基琥珀酸，并需要1摩尔ATP。
基因产物异常。 精氨琥珀酸合酶是无活性的或不存在的。 已发现使用抗ASS抗体（低CRIM：交叉反应免疫物质），通过ELISA检测到具有异常KM（米氏常数）或极低ASS蛋白的突变ASS。
References
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Chapter Notes
Revision History
- 1 September 2016 (ma) Comprehensive update posted live
- 23 January 2014 (me) Comprehensive update posted live
- 11 August 2011 (me) Comprehensive update posted live
- 2 June 2009 (me) Comprehensive update posted live
- 22 April 2008 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically
- 22 December 2006 (me) Comprehensive update posted live
- 7 July 2004 (me) Review posted live
- 9 February 2004 (jt) Original submission