临床诊断

15q24 微缺失综合征的临床表现种类多样。 发育迟缓和智力障碍是最恒有的特征; 然而，没有单一的临床特征可以确立临床诊断。

在发育迟缓或智力障碍的患者中应该考虑该诊断的特征包括：

• 异常面部特征，特别是前发际高，眼深凹以及三角脸（参见 图1）
• 语言发育显著迟缓或丧失
• 肌张力低下
• 关节松弛
• 眼部异常，尤其是斜视
• 手脚异常：第五指短；显著缩短的第四掌骨和较短第五掌骨；拇指异常，比如拇指近端植入
• 发育迟缓和生长不旺
• 听力：传导性和感音神经性听力丧失
• 生殖器异常：男性尿道下裂或小阴茎，女性阴唇粘连

图 1.

8位在15q24区域有确失的患者。 图A-F中的那些患者携带包含1.1Mb关键区域的缺失。 图G中的患者携带大片段的非典型缺失，其缺失仅包含关键区域近端〜250kb的大小； (更多...)
 

检测

细胞遗传学检测。通过染色体G显带或其他常规细胞遗传学条带技术的常规分析，不能鉴定出15q24微缺失。

分子遗传学检测

关键区域。15q24微缺失的诊断是通过在 染色体15q24上证明 杂合缺失来确定的。 目前鉴定的大多数15q24缺失涉及参考基因组（NCBI Build 36 / hg18 breakpoints B and C in Figure 2）72.2-73.3Mb之间1.1Mb区域。 缺失的实际大小和断点在患者之间不同，大多数缺失是由于区段 复制区域间的 非等位基因同源重组（NAHR）而发生的。

图 2.

15q24区域的结构示意图和该区域最常见的缺失。 橙色矩形表示区段复制区域A-E，其被认为促进非等位基因同源重组（NAHR）。 (更多...)

值得注意的是，通过确定“非典型”缺失的患者， 关键区域定位被进一步精确，其中一些患者仅涉及部分甚至不涉及所提出的1.1Mb关键区域，但仍然似乎是致病的。

• 携带有所提出的1.1Mb 关键区域之外的两名 新发突变缺失患者，具有轻微的发育迟缓，且都有比较正常的语言能力; 他们都具有 畸形特征，其中之一具有手部异常[ Mefford et al 2012]。
  还报道了两例在 图2断点B和断点C之间仅涉及800 kb[ Andrieux et al 2009]和500 kb [ Ng et al 2011]的区域的大片段缺失病例。这两名患者的缺失表明 关键区域可能小于1.1Mb，但其较大的缺失任然很难知道哪些基因引起哪些特征。
•  

未来鉴定较小的非典型缺失将继续精细 关键区域和 基因型- 表型 的相关性。

基因。15q24 微缺失综合征的认知特征，包括发育迟缓和严重的语言问题，主要是由于1.1Mb 关键区域的基因缺失引起的。在该区域内没有单一 基因的致病变异被鉴定为导致相似 表型。

临床检验

缺失/重复分析。15q24微缺失可以通过任何分子生物学方法确定缺失区域内的序列拷贝数来检测。全基因组和靶向途径方法都可以用。

• 基因组芯片技术。基于芯片的 基因组杂交可以检测 先证者中的常见 缺失。缺失大小的检测能力取决于所使用的芯片类型和15q24区域中探针的密度。
  靶向缺失分析。如果在临床上怀疑发生缺失或为了在基因组芯片分析后确证缺失，可以使用靶向方法，包括荧光原位杂交（ FISH），多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和 定量 PCR（qPCR）。靶向方法也可用于评估存在缺失的先证者的亲属。
  
  是否能够衡量缺失的大小取决于15q24区域中探针的数量和分布。 不可能通过使用FISH常规地衡量缺失大小。
•  

表格 1.

15q24微缺失检测中使用的分子遗传学检测总结

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染色体区域	检测方法	检测到的变异	V变异检测频率 1
15q24	缺失/重复分析	1.1-Mb  关键区域 的缺失	探针合适可达近100%

1.

用于检测存在于指定染色体区域中的 缺失或 重复的检测方法的能力。

2.

鉴定 基因组DNA编码区和侧翼 内含子区域的 序列分析检测技术不容易检测到缺失/重复; 可以使用的多种方法包括： 定量PCR，长片段PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和覆盖该 基因/ 染色体片段的 染色体芯片（CMA）。

检测结果的解释。取决于鉴定 缺失的初始检测方法，可能需要通过独立的方法验证该缺失。 如果已经使用高密度 基因组芯片技术来鉴定缺失，那么该缺失的验证可能不是必需的，因为超过50-100个相邻靶点不可能偶然地显示异常拷贝数。

检验策略

以先证者确立诊断需要检测15q24 微缺失综合征中常见的1.1-Mb最小关键区域缺失。

• 绝大多数在对发育迟缓或智力障碍病患 基因组芯片分析时检测到这些微缺失。
  如果基于临床特征怀疑15q24微缺失，则可以采用靶向技术（例如， FISH，MLPA）。
•  

注意： 缺失不能通过常规 染色体分析来鉴定。
高危怀孕的 胎儿诊断和植入前遗传诊断（PGD）需要事先确定 先证者的 缺失和/或父母中平衡异位 携带状态。目前所有已知的案例都来源于 新发突变；尚未有父母携带平衡重排的报道，也没有轻微 受累的15q24微缺失患者有后代的报道。 然而，由于仅研究了有限数量的患者，父母中的平衡重排仍然是可能的。

临床描述

15q24 微缺失综合征在临床上可识别的 表型包括：发育迟缓/智力障碍，面部畸形（ 图 1）， 先天性畸形和生长迟缓（ 表 2）。男性和女性同等 受累。

智力障碍和发育迟缓。迄今为止报道的涉及1.1-Mb 关键区域的 缺失的所有患者都有轻度至重度的智力障碍（ID）。发育迟缓通常是完全性的，包括总体运动能力，语言能力和认知能力。 运动迟缓最可能与肌张力低下的程度有关，大多数情况下为轻度至中度。 语言和认知缺陷通常更为严重。 大多数 受累的患者在语言学习方面有严重的发育迟缓。认知能力从轻度到重度的智力障碍间分布； 大多数具有至少中度的智力障碍。

59％的患者据报道出现眼部异常，斜视的发生频率最高。 其他罕见的异常包括虹膜缺损，脉络膜视网膜病变和远视。

59％的患者据报道出现手指异常。这些症状包括第五指短，显著缩短的第四掌骨和较短的第五掌骨；拇指异常，比如拇指近端植入，先天性手指屈曲，第五脚趾发育不良和脚趾并指畸形。

大约30％的患者据报道出现生殖器异常，最常见的症状是尿道下裂和小阴茎。

基因型-表型相关性

没有已知的 基因型- 表型相关性。

外显率

外显率为100％：所有携带微缺失的患者都具有15q24 微缺失综合征的临床特征，尽管临床表征的程度和严重性因个体而异。

患病率

15q24 微缺失综合征的确切患病率未知；但它显然很少见。 迄今为止，全世界已有大约30名 受累的患者被报道。

15q24 微缺失综合征的大规模调查估计，其在孤独症谱系障碍患者的频率为0.1-0.2％[ McInnes et al 2010]。

在一个大数据量研究中，通过临床芯片比较基因组杂交研究，15q24微缺失在3：10,000-4：10,000的个人中被鉴定发现 [ Mefford et al 2012]。

初步诊断后评估

要确定被诊断为15q24 微缺失综合征的个体的疾病程度和医疗管理需要，应考虑进行以下评估：

• 眼科检查
• 正规听力学评估以评估感音神经性听力损失 
• 心脏评估
• 具有小头畸形和/或神经学症状的患者的脑成像
• 泌尿生殖器异常检查（比如：男性尿道下裂或隐睾）
• 综合发育评估
• 如有异常运动或怀疑癫痫应考虑神经科转诊
• 与临床遗传学家或遗传咨询师讨论结果

对症治疗

有如下对症治疗：

• 眼科，心脏，神经学症状的常规治疗
• 语言，职业和物理治疗
• 量身定制的个体化学习方案

没有特殊的抗癫痫药或抗精神病药物。

监测

适当的监管包括：

• 常规儿科护理
• 常规发育评估
• 监测具体的医疗问题

高危亲属的评估

高危亲属 遗传咨询的相关检测问题，请参阅 遗传咨询。

孕期管理

如果已知胎儿有15q24 微缺失综合征，推荐使用胎儿超声心动图和超声检查尝试观察腭裂并寻找膈肌疝。 密切监测子宫内发育迟缓是必要的。关于15q24微缺失综合征的发育结果和医疗并发症的咨询是合适。在良好的新生儿重症监护病房分娩是最优的选择，因为分娩后可能会发生呼吸道并发症和喂养困难。

在研治疗

 研究性治疗

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

15q24 微缺失综合征以 常染色体显性方式遗传; 然而，所有已知的病例都是由 新发突变缺失所导致。

家庭成员风险

先证者的父母

• 所有已知的病例都是新发突变：迄今为止，没有受累患者报道有平均易位的父母。 然而，由于理论风险的存在，仍应进行家长检测。
• 未来怀孕的复发风险很低（大概<1％），但其风险仍大于普通人群，因为其父母可能有以下一种的情况：
  •  生殖细胞嵌合
  • 包含 生殖细胞嵌合的低水平体细胞嵌合
  • 涉及15q24区域的染色体平衡重排

 先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于父母的遗传状况。 在不太可能的情况下，其双亲携带15q24缺失的生殖细胞嵌合或涉及15q24区域的平衡结构染色体重排，则其同胞的风险增加，并且取决于具体的染色体重排情况。
• 当父母在临床上未受到影响时，先证者同胞的风险似乎很低，因为在15q24微缺失综合症的家庭中尚未见复发性报道。

先证者的后代。无确诊15q24微缺失综合征患者的生育报道; 然而，15q24微缺失综合征的成人资料有限。 具有15q24缺失综合征的患者在每次生育中预计有50％的概率遗传自身携带的缺失。

其他家庭成员。有不止一个家庭成员受累的家系目前未见报道。

遗传相关问题咨询

计划生育

• 遗传风险确定的最佳时间和产前检测可行性的讨论应在怀孕之前。 同样地，关于通过检测以确定无症状家族成员的遗传状况的决定最好是在怀孕前进行。
• 向生育了15q24微缺失综合征孩子的年轻成人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA样本保存是以备日后使用而做的DNA的储备（通常从白细胞中提取）。因为检测方法和我们对基因,基因变异以及疾病的理解可能会在未来有所改善，所以考虑对受累人群推荐存储DNA。

产前检测

Prenatal testing may be offered to unaffected parents who have had a child with the 15q24 微缺失综合征because of the 再发风险(probably <1%) associated with the possibility of 胚系嵌合. 由于存在生殖细胞嵌合可能性相关的复发风险（可能<1％），可以建议生育有15q24微缺失综合征但未受累的父母做产前检测。

产前检测在技术上是可行的。通常在约15至18周妊娠期间通过羊膜穿刺术或在约10至12周的妊娠期间通过绒毛膜穿刺获得胎儿细胞，可以使用分子遗传学检测中描述的方式使用芯片比较基因组杂交或靶向缺失分析技术进行分析。

注意：妊娠年龄指从末次正常月经的第一天或通过超声测量来计算月经周。 植入前遗传诊断（PGD）可以是已经确诊缺失的一些家庭的选择。

分子遗传病理学

15q24区域的特征为多个区段 重复（SD）区或低拷贝重复 [ Bailey et al 2002, El-Hattab et al 2009] (参见 图 2)。 片段重复区会促进非等位基因同源重组（NAHR），从而导致其涉及区域的微缺失或重复。 已经确定了五个SD区（A，B，C，D，E）在产生复发性15q24微缺失中发挥作用，最常见的缺失发生在A区和D区（3.1Mb），B区和E 区（3.8Mb） ，以及A区和C区（2.6Mb）之间。 位于B区和C区之间的关键区域被确定为常见缺失中最小的覆盖区域; 迄今为止，还没有仅仅只涉及关键区域的缺失病例报告。

在B区和C区之间的1.1-Mb关键区域包含26个在RefSeq数据库中被详细描述的基因。 该区域一个或多个基因的单倍剂量不足被认为会导致15q24微缺失综合征的表型; 然而，还没有能鉴定出该区域的某个基因致病突变可引起相似表型。 基于已知功能的候选基因如下

• 
  CPLX3基因，其表达在大脑和眼睛中，具有调节小鼠海马神经元神经递质释放的功能，并参与突触融合蛋白结合;
• 
  SEMA7A基因，为介导中枢和外周轴突生长的膜锚定信号素，是发育过程期间形成正常的轴突所必需的。

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Author Notes

Dr Mefford’s Laboratory website: depts.washington.edu/meflab

Acknowledgments

OMIM

Revision History

• 23 February 2012 (me) Review posted live
• 1 September 2011 (hm) Original submission