提示性发现

根据个体的心电图特征、临床表现和家族史可疑诊长QT间期综合征（以下简称LQTS）。

心电图评估

静息心电图上的校正QT间期值（简称QTc）：静息心电图的QTc对LQTS的诊断，既不够敏感也不特异。通过鉴定LQTS相关基因中的致病突变确诊的LQTS患者中，约25％的人QTc可能在正常范围内（隐藏的LQTS）[Goldenberg et al 2011]。此外，存在可以延长QTc的其他因素：

• QT间期延长药物
• 低钾血症
• 某些神经系统疾病，包括蛛网膜下出血
• 结构性心脏病

以下测试有助于进一步评估静息心电图上具有“不确定”QTc值的个体：

• 运动心电图，通常提示QTc无法正常缩短，甚至反而延长 [Jervell & Lange-Nielsen 1957, Vincent et al 1991, Swan et al 1998, Horner et al 2011, Sy et al 2011]。许多个体呈现出特征性T波异常[Zhang et al 2000]。
• QTc间期测量：从仰卧位变化至立位 [Viskin et al 2010]
• 静脉药物激发试验（例如使用肾上腺素）可有助于证明的QTc不恰当延长 [Ackerman et al 2002]。由于存在诱发心律失常的风险，这种激发试验最好在有心律失常的诱发和控制经验的实验室中进行 [Shimizu et al 2004, Vyas et al 2006]。

临床病史：儿童或年轻成人中，晕厥、中止性心脏骤停或猝死等病史常提示LQTS。典型的晕厥通常是急骤而毫无征兆的，不同于常见的伴先兆晕厥和其它预警症状的血管迷走性和直立性晕厥。没有先兆、失禁和发作后表现有助于区分LQTS相关的晕厥和癫痫发作。

家族史: 有儿童或年轻人发生晕厥、中止性心脏骤停或猝死的家族史，且符合常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传规律，则支持LQTS的诊断。

建立诊断

Schwartz等人[1993] 提出了一种在临床诊断LQTS的评分系统；后由 Schwartz & Crotti [2011]更新。各项标准的分值分配见表 1。

先证者满足以下条件中至少一条即可诊断LQTS [Priori et al 2013]：

• 风险评分≥3.5（见表 1），且除外了引起QT间期延长的继发因素
• 心电图中重复出现QTc≥500ms，且除外了引起QT间期延长的继发因素
• 在LQTS相关的15个基因之一中鉴定出致病突变

分子检测方法可以包括：

• 单基因分子遗传检测：基于个体表型（T波模式和晕厥的触发）预测可能的基因型 [Zhang et al 2000, Van Langen et al 2003]（见表 3）；
  注：KCNQ1，KCNH2和SCN5A中的致病突变是LQTS最常见的病因，占所有病例的60％-75％（见 表 2a）。其他LQTS相关基因中的致病突变很少见（见表 2b).
• 使用包含所有LQTS相关基因和其他感兴趣基因的多基因面板（参见“鉴别诊断”）。
  注：多基因面板中包括的基因和使用的方法因实验室和时间而异。

无论哪种方法，都应首先进行序列分析；如果没有发现致病突变，则可以进行靶向基因的缺失/重复分析。

注：约4％-10％的LQTS个体中同时存在两种致病突变（二基因/双等位基因遗传）。与只有一个致病突变的那些个体相比，这些个体表型更严重：QT间期更长，事件发生的年龄更早以及发生事件的风险更高。[Schwartz et al 2003, Westenskow et al 2004, Tester et al 2005, Itoh et al 2010]。虽然单基因和二基因/双等位基因致病突变的个体在表型特征上有很大的重叠，但对有极端表型的病例可以考虑对额外的基因进行测序。

注： 约20％的临床确诊LQTS的家族在已知的十五种LQTS相关基因（KCNQ1，KCNH2，SCN5A，ANK2，KCNE1，KCNE2，CAV3， KCNJ2，CACNA1C，SCN4B，AKAP9， SNTA1，KCNJ5，CALM1和CALM2）中检测不到致病突变，暗示着其他基因中的致病突变也可导致LQTS和/或当前的测试方法检测不到已知基因中的所有致病突变。

临床描述

长QT 间期综合征（以下简称LQTS）的特点是心电图上QT间期延长、T波异常，与快速心律失常有关，通常是尖端扭转型室性心动过速（以下简称TdP）。TdP 通常自行终止，可导致晕厥——LQTS患者最常见的症状，通常突然发生且毫无征兆。在某些情况下，TdP可发展为心室纤维性颤动，引起可被中止的心脏骤停 （如果及时除颤）或猝死。

在与LQTS相关的15个基因（参见表 2a，表 2b）之一中有一个致病突变的未经治疗的个体中，约50％或更少人出现症状 [Vincent et al 1992, Zareba et al 1998]。有症状的个体中，发生晕厥事件的次数范围可以从一次到几百次，但平均只有几次。

KCNQ1，KCNH2和SCN5A中的致病突变占LQTS病例的绝大多数，且研究发现不同的​​基因型与不同的表型相关（参见表3）。在带有这些基因的致病突变的个体中可识别出三种临床表型。

不同表型间的QTc范围是相似的（〜400-600 +毫秒）。LQTS 1型和LQTS 2型的平均QTc值是相似的，但LQTS 3表型的稍长。

LQTS 1型、2型、3型的特征性T波模式已被报道，且有助于指导鉴定相关基因的分子遗传检测方法 [Zhang et al 2000]。

心脏事件大多有基因型特异的触发机制 [Schwartz et al 2001]。LQTS 1型的症状主要是由运动触发，而LQTS 2型则由情绪压力和听觉刺激触发事件。LQTS 3型表型症状主要发生在睡眠期。

年龄相关风险：心脏事件从婴儿期到中年都可能发生，但常见于青少年到20几岁期间，过了那段时期之后风险通常减小。事件发生的年龄范围在各种基因型中有所不同。40岁之后鲜有心脏事件；如果有，通常由施用QT延长药物或低钾血症触发或与LQTS 3型表型相关。

心脏事件的总体风险：因LQTS并发症死亡的个体中，估计有10％-15％的人以死亡为首发症状。因为大多数个体都接受了治疗，所以很难确定LQTS中心脏事件风险的具体数值。来自长QT间期登记（包括患者、有致病突变的个体（大部分接受了治疗）及在40岁之前突然死亡的亲属）的研究数据表明在LQTS 1型、2型、3型中的累积死亡率为6％-8％。介于0-18岁且表型为LQTS 1型、2型或3型的个体的累积死亡率分别为2％、3％和7％。 19至40岁的死亡率分别为5％、7％和5％ [Zareba et al 1998, Goldenberg et al 2008]。 虽然晕厥事件在LQTS 1型中最常见（63％），其次是LQTS 2型（46％）和LQTS 3型（18％），但三个表型的死亡率类似。有研究用家谱树的方法，研究了与正常人群相比，在疾病未知且个体尚未接受治疗时LQTS大家庭中的死亡率。 LQTS 1型表型整个儿童期（1-19岁）的死亡率明显增加；2型患者被观察到在15-39岁之间的死亡率增加，而在3型表型中，15-19岁之间的死亡率增加 [Nannenberg et al 2012]。

非心脏特征：一些类型的LQTS与心律失常以外的表型相关。

• Andersen-Tawil综合征（LQTS 7型）与QT间期延长、肌无力和面部形态异常有关。
• Timothy 综合征（LQTS 8型）的特点是QT间期延长伴特殊的手/脚、面部和神经发育特征。
• Jervell and Lange-Nielson 综合征（JLNS）是一种KCNQ1或KCNE1的双等位基因致病性突变相关的LQTS，与严重的感觉神经性听力丧失有关。

基因型-表型相关性

与双等位基因致病突变或两个不同基因上各有一个致病突变（即二基因致病突变）相关的长QT间期综合征（简称LQTS）通常与更严重的表型相关，有更长的QTc间期和更高的心脏事件发生率[Schwartz et al 2003, Westenskow et al 2004, Tester et al 2005, Itoh et al 2010].

除了“临床描述”部分所指出的关联外，没有其他已知特异的基因型-表型关联。

外显率

LQTS表现出心电图改变和症状的外显率有减低。总共约25％的有致病突变的个体在基线心电图上的QTc是正常的（定义为<440毫秒）。QTc正常而基因受累的个体百分比 在LQTS 1型组（36％）中比在LQTS 2型组（19％）或3型组（10％）中更高 [Priori et al 2003, Goldenberg et al 2011].

如表3所示，症状的外显率也有减低。至少37％的LQTS 1型、54％2型和82％3型表型的个体始终无症状。

命名

术语“Romano-Ward综合征”是指以常染色体显性方式（LQTS 1-3型、5型、6型和9-15型）遗传的仅累及心脏的LQTS。

患病率

LQTS的患病率估计为1:2000[Schwartz et al 2009].

LQTS在所有种族中均已被识别。

初步诊断后的评估

为了明确已经确诊LQTS的个体的病情和需求，管理的主要目的是鉴别出心脏事件高风险的个体。为了风险分层，建议进行以下评估：

• 心电图评估：QTc间期> 500毫秒的个体发生事件的风险较高；QTc间期> 600毫秒的个体风险极高 [Priori et al 2003, Goldenberg et al 2008]。明显的T波交替改变，尤其是在合理应用β-阻断剂治疗时出现，也与更高的心脏事件风险相关 [Priori et al 2013]。QTc间期正常的患者风险低 [Priori et al 2013]。
• 病史：1岁以内出现晕厥或心脏骤停的个体 [Schwartz et al 2009, Spazzolini et al 2009] 或出现事件时年龄小于7岁的个体 [Priori et al 2004]有较高的风险。这些个体可能未被药物治疗完全保护。接受了正确的药物治疗仍发生心律失常事件的个体也有较高的风险 [Priori et al 2013]。带有致病突变但无症状的个体或QT间期延长但年轻时（＜40岁）无症状者后期发生事件的风险很低，尽管女性患者在40岁之后仍存在风险[Locati et al 1998]。
• 医学遗传学咨询

对症处理

所有有症状的人都应该接受治疗（见 Priori et al [2013]）。治疗目标是完全终止症状。管理重点是通过以下方法预防晕厥、心脏骤停和猝死：

• β受体阻滞剂是LQTS的主要治疗方法，包括QT间期延长但无症状的个体和QTc间期正常但分子检测到致病突变的个体 [Priori et al 2004, Schwartz et al 2009]。一些个体使用β受体阻滞剂后仍有症状[Moss et al 2000]。然而，在“β受体阻滞剂治疗中”的LQTS 1型个体中，大多数心脏事件的发生不是药物治疗失败引起的，而是由于未服药（依从性差）和/或服用了QT延长药物[Vincent et al 2009]。LQTS 2型患者也疑是如此，但缺乏系统研究。因此，重要的是：
  • 通过运动心电图或动态心电图评估用药剂量的有效性，对生长中的儿童进行定期调整，防止β受体阻滞剂剂量不足；
  • 每天服用β受体阻滞剂，有应对漏服的措施；
  • 在患者和医生未仔细考虑过风险和获益的情况下，避免使用QT间期延长药物（见“需避免的药剂/情况”）。
• 植入式心脏复律除颤器（ICDs）被建议在经历了心脏骤停复苏的LQTS患者中应用。虽然未接受β受体阻滞剂治疗而发生了心脏骤停的LQTS 1型的儿童也可以用β受体阻滞剂或左心脏交感神经去神经术治疗[Alexander et al 2004, Vincent et al 2009, Jons et al 2010]。ICD有助于那些存在β阻断剂抵抗症状或禁忌证（严重哮喘）的个体[Zareba et al 2003, Priori et al 2013]。
• 左心室交感神经去神经（LCSD）被建议用于那些拒绝ICD治疗或存在ICD禁忌和/或β受体阻断剂要么无效，要么不耐受，要么被拒绝或存在禁忌的高风险LQTS患者[Schwartz et al 2004, Priori et al 2013]。对于接受β受体阻滞剂或ICD治疗时仍发生事件的个体，LCSD可以发挥作用[Priori et al 2013]。
• 钠通道阻滞剂可用作针对QTc间期> 500ms的LQTS 3型患者的附加药物治疗，可将QTc间隔缩短> 40ms  [Priori et al 2013]。

预防主要表现

β阻断剂：β阻断剂适用于临床中所有无症状的患者，包括那些分子检测到致病突变而QTc间期正常的患者[Priori et al 2004, Schwartz et al 2009]。有致病突变但直到40岁都无症状的男性发生心脏事件的风险很低，在这些个体中应用β受体阻滞剂的必要性值得商榷[Locati et al 1998]。

ICD：ICD植入一般不用于尚未尝试β阻断剂治疗的无症状的LQTS患者。可疑极高危的无症状患者可考虑预防性ICD植入，例如那些分子测试提示带有两种或更多种致病突变的无症状个体 [Priori et al 2013]。近亲发生LQTS相关猝死不是幸存患者植入ICD的指证[Kaufman et al 2008]。

预防继发并发症

监测

应定期评估β受体阻滞剂的剂量相应的疗效和不良反应；剂量应按需调整。包括功效测试在内的剂量调整对于生长中的儿童尤其重要。

植入ICD的个体应常规定期评估ICD的不适当的放电以及囊袋或电极相关并发症。

需避免的药剂/情况

所有患LQTS的个体应避免使用导致QT间期进一步延长或引起尖端扭转型室性心动过速的药物。请查看 CredibleMeds®（需要免费注册）以获取完整的更新后的列表。作为局麻药的组成部分，肾上腺素可引发心律失常，最好避免使用。

由于电解质失衡也可能延长QTc，识别和矫正电解质异常很重要。这些失衡可能由腹泻、呕吐、代谢状态和为减重而饮食不均衡所致。

根据基因型建议改变生活方式。对于LQTS 1型患者，建议避免剧烈运动，特别是在没有监管的情况下游泳。对于LQTS 2型表型的个体，建议减少大量噪声的暴露，如闹钟和电话铃声。在心脏事件高风险或运动诱发症状的个体中，应避免竞技运动 [Priori et al 2013]。对于某些人，参与竞技运动可能是安全的。因此，建议所有希望参加​​竞技体育运动的LQTS患者需由临床专家评估风险[Johnson & Ackerman 2012, Priori et al 2013]。

有风险亲属的评估

对有患病风险的亲属进行症状前诊断和序贯治疗是必要的，以防止那些遗传了致病突变和/或有符合LQTS的心电图表现的个体发生晕厥和猝死。应警告有风险的家庭成员他们的风险和评估的必要。

有高潜在LQTS风险，需要进一步检查的亲属包括家庭成员：

• 已有LQTS记录者；
• 尚未评估LQTS者。

有风险的无症状家庭成员可以通过以下一种或两种方式进行症状前诊断：

• 如果已知家族中的致病突变，行分子遗传检测；
• 如果致病突变未知，或遗传检测不可行，则分析静息时QTc。若静息QTc正常，还应加做运动心电图的QTc分析。
  注：联合静息心电图和运动心电图评估QTc间期能显著改善QTc分析的诊断准确性。QTc参考值见表1。 

亲属潜在风险低、不需要进一步检测，如果该家庭与患病家庭共同的祖先满足以下条件：

• QTc间隔分析提示患病概率低（参见表1）并且没有经历过LQTS相关的事件；或者
• QTc间期正常且没有已知任何导致LQTS的基因致病突变的证据；或者
• 没有家族特异性致病突变（如果致病突变已知）。

出于遗传咨询目的，与高危亲属的检查有关的问题请参见“遗传咨询”。

妊娠管理

LQTS患者产后发生心脏事件的风险增加，特别是LQTS 2型患者。β受体阻滞剂治疗可减少产后9个月内心脏事件的发生[Seth et al 2007]。

探索中的治疗方法

基因特异性疗法（大多针对LQTS 3型）正在研究中，尤其是用于经过β受体阻滞剂、ICD或LCSD治疗仍出现心脏事件的个体，例如美西律 [Schwartz et al 1995]、氟卡尼 [Moss et al 2005]和雷诺嗪 [Moss et al 2008]。这些药物的随访经验仍然有限。

您可以搜索ClinicalTrials.gov以获取有关大量病种和病情的临床研究信息。注意：该疾病可能没有临床试验。

其他

大多数受累个体可正常生活。对患病的成人和患病儿童的父母的教育，特别是关于β阻断剂依从性的教育是管理的一个重要方面。

遗传模式

长QT间期综合征（LQTS）通常是常染色体显性遗传。

伴有心外体征的LQTS可以以常染色体显性或常染色体隐性的遗传方式遗传。Timothy综合征和Andersen-Tawil综合征以常染色体显性方式遗传。Jervell-Lange-Nielsen综合征以常染色体隐性遗传方式遗传（参见“Jervell-Lange-Nielsen综合征->遗传咨询”中有关该疾病常染色体隐性遗传方式及遗传咨询的讨论）。

家庭成员风险——常染色体显性遗传

先证者的父母

• 大多数诊断为LQTS的个体的致病突变是从父母之一遗传下来的。
• 先证者患LQTS的原因可能是新发致病突变。新发致病突变的病例比例很小。
• 如果在任一亲本的DNA 中不能检测到在先证者中鉴定到的致病突变，那么有两个可能的解释——父母之一为生殖系嵌合体或先证者新发致病突变。
• 如果不能根据临床和家族史确定先证者的致病突变遗传自父亲还是母亲，则双亲均应接受分子遗传检测，以确定谁带有先证者中鉴定到的致病突变。
• 由于未能在家族成员中识别出该疾病，父母在症状发作之前早逝或者外显率降低，被诊断患有LQTS的一些个体的家族史可能表面上阴性。因此，除非对先证者的父母进行适当的临床评价和/或分子遗传检测，否则不能确定家族史阴性（见“管理->有风险的亲属的评估”）。

注：前文描述了双等位基因和二基因致病性突变（参见“基因型-表型相关性”）。如果LQTS患者具有双等位基因或者二基因致病突变，应考虑双亲都有致病突变的可能性。

先证者的兄弟姐妹们

• T先证者的兄弟姐妹们的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果先证者的父母之一有一个致病突变，则其兄弟姐妹遗传该致病突变的风险为50％。
• 当父母临床上未受累时，先证者兄弟姐妹的风险可能很低。
• 当父母临床上未受累且家族中尚未发现致病突变时，先证者兄弟姐妹的风险有所增加，但无法准确估计。

先证者的后代：LQTS患者的每个孩子都有50％的机会遗传该致病突变。

先证者的其他家庭成员

• 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母在临床上受累或携带了致病突变，他或她的家庭成员有风险。

特殊的风险问题：由于LQTS患者的症状外显率减低，常需要仔细的心电图评估，包括运动心电图，以准确识别受累的家庭成员。缺乏猝死家族史是常见的，并不能否定诊断或除外亲属发生猝死的可能性。

相关遗传咨询问题

检测有风险的无症状的成人和儿童：使用“诊断->建立诊断” 中描述的技术可以检测有风险无症状的成人是否患LQTS。这样的测试无法预测无症状个体的发病年龄、严重程度、症状类型或进展速率。为便于采取降低发病率 和死亡率的干预措施，应考虑对所有有风险的家庭成员进行症状前测试，尤其要包括年龄小于18岁的个体，因为儿童期发生心脏事件的风险最大（参见“管理- >有风险的亲属的评估”）。在对有风险的个体进行LQTS检测时，应首先检测受累的家庭成员，以鉴定出家族中的致病突变。如果在受累的家庭成员中没有发现致病突变（这种情况见于约20％的LQTS家族）[Ackerman et al 2011]，高风险的亲属应接受仔细的临床检查。

在有明显新发致病突变的家族中的考虑：当常染色体显性状态的先证者的双亲都没有该致病突变或该病症的临床证据时，有可能该先证者携带的是新发致病突变。然而，也可寻求可能的非医学解释，包括代孕父亲或母亲（例如借助辅助生殖）或未公开的收养。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检测的可行性的最佳时间是怀孕之前。
• 向疾病受累或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括后代的潜在风险和生殖选择的讨论）是恰当的。

DNA库是将DNA（通常从白细胞中提取）储存起来以备将来使用。因为在未来，检测方法和我们对基因、等位基因突变和疾病的理解很可能会改善，所以应该考虑留取患者们的DNA组建成库。

产前检测

如果在患病的家庭成员中鉴定出了致病突变，对于风险增加的妊娠的产前检测就可以在提供目的基因检测或常规产前检测的临床实验室完成。

关于产前检测的应用，尤其是为了终止妊娠而非早期诊断的测试，在医学专家们和家庭成员之间可能存在视角差异。虽然大多数医学中心认为有关产前检查的决定是父母的选择，但是讨论这些问题是恰当的。

某些已经鉴定出致病突变家庭也可选择（胚胎）植入前遗传诊断（PGD）。

分子遗传病理

与LQTS 相关的基因编码心脏钾或钠离子通道或与其相互作用的蛋白。这些基因的致病突变引起离子通道功能异常：钾通道功能失活和钠通道功能获得。这种离子功能异常导 致心脏动作电位的延长和心肌细胞易发早后除极（EAD），引发室性心律失常、尖端扭转型室性心动过速（TdP）。

下列基因的基因和蛋白质信息的详细总结请参见表A：基因。

已发布的指南/共识声明

• American College of Cardiology/American Heart Association Task Force, and the European Society of Cardiology/Committee for Practice Guidelines. Guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Available online. 2006. Accessed 9-4-15. [PubMed: 16935866]
• Vincent GM. Role of DNA testing for diagnosis, management, and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy, and Marfan syndrome. Heart. 86:12-4. Available online. 2001. Accessed 9-4-15. [PMC free article: PMC1729812] [PubMed: 11410552]

引用文献

• Ackerman MJ, Khositseth A, Tester DJ, Hejlik JB, Shen WK, Porter CB. Epinephrine-induced QT interval prolongation: a gene-specific paradoxical response in congenital long QT syndrome. Mayo Clin Proc. 2002;77:413–21. [PubMed: 12004990]
• Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, Berul C, Brugada R, Calkins H, Camm AJ, Ellinor PT, Gollob M, Hamilton R, Hershberger RE, Judge DP, Le Marec H, McKenna WJ, Schulze-Bahr E, Semsarian C, Towbin JA, Watkins H, Wilde A, Wolpert C, Zipes DP. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011;8:1308–39. [PubMed: 21787999]
• Ackerman MJ, Siu BL, Sturner WQ, Tester DJ, Valdivia CR, Makielski JC, Towbin JA. Postmortem molecular analysis of SCN5A defects in sudden infant death syndrome. JAMA. 2001;286:2264–9. [PubMed: 11710892]
• Alexander ME, Cecchin F, Walsh EP, Triedman JK, Bevilacqua LM, Berul CI. Implications of implantable cardioverter defibrillator therapy in congenital heart disease and pediatrics. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004;2004;15:72–6. [PubMed: 15028076]
• Arnestad M, Crotti L, Rognum TO, Insolia R, Pedrazzini M, Ferrandi C, Vege A, Wang DW, Rhodes TE, George AL Jr, Schwartz PJ. Prevalence of long-QT syndrome gene variants in sudden infant death syndrome. Circulation. 2007;115:361–7. [PubMed: 17210839]
• Barc J, Briec F, Schmitt S, Kyndt F, Le Cunff M, Baron E, Vieyres C, Sacher F, Redon R, Le Caignec C, Le Marec H, Probst V, Schott JJ. Screening for copy number variation in genes associated with the long QT syndrome: clinical relevance. J Am Coll Cardiol. 2011;57:40–7. [PubMed: 21185499]
• Cronk LB, Ye B, Kaku T, Tester DJ, Vatta M, Makielski JC, Ackerman MJ. Novel mechanism for sudden infant death syndrome: persistent late sodium current secondary to mutations in caveolin-3. Heart Rhythm. 2007;4:161–6. [PMC free article: PMC2836535] [PubMed: 17275750]
• Goldenberg I, Horr S, Moss AJ, Lopes CM, Barsheshet A, McNitt S, Zareba W, Andrews ML, Robinson JL, Locati EH, Ackerman MJ, Benhorin J, Kaufman ES, Napolitano C, Platonov PG, Priori SG, Qi M, Schwartz PJ, Shimizu W, Towbin JA, Vincent GM, Wilde AA, Zhang L. Risk for life-threatening cardiac events in patients with genotype-confirmed long-QT syndrome and normal-range corrected QT intervals. J Am Coll Cardiol. 2011;57:51–9. [PMC free article: PMC3332533] [PubMed: 21185501]
• Goldenberg I, Zareba W, Moss AJ, Long QT. Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2008;33:629–94. [PubMed: 18835466]
• Horner JM, Horner MM., Ackermann MJ. The diagnostic utility of recovery phase QTc during treadmill exercise stress testing in the evaluation of long QT syndrome. Heart Rhythm. 2011;8:1698–704. [PubMed: 21699858]
• Itoh H, Shimizu W, Hayashi K, Yamagata K, Sakaguchi T, Ohno S, Makiyama T, Akao M, Ai T, Noda T, Miyazaki A, Miyamoto Y, Yamagishi M, Kamakura S, Horie M. Long QT syndrome with compound mutations is associated with a more severe phenotype: a Japanese multicenter study. Heart Rhythm. 2010;7:1411–8. [PubMed: 20541041]
• Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J. 1957;54:59–68. [PubMed: 13435203]
• Johnson JN, Ackerman MJ. Competitive sports participation in athletes with congenital long QT syndrome. JAMA. 2012;308:764–5. [PubMed: 22820673]
• Jons C, Moss AJ, Goldenberg I, Liu J, McNitt S, Zareba W, Qi M, Robinson JL. Risk of fatal arrhythmic events in long QT syndrome patients after syncope. J Am Coll Cardiol. 2010;55:783–8. [PubMed: 20170817]
• Kapa S, Tester DJ, Salisbury BA, Harris-Kerr C, Pungliya MS, Alders M, Wilde AA, Ackerman MJ. Genetic testing for long-QT syndrome: distinguishing pathogenic mutations from benign variants. Circulation. 2009;120:1752–60. [PMC free article: PMC3025752] [PubMed: 19841300]
• Kapplinger JD, Tester DJ, Salisbury BA, Carr JL, Harris-Kerr C, Pollevick GD, Wilde AA, Ackerman MJ. Spectrum and prevalence of mutations from the first 2,500 consecutive unrelated patients referred for the FAMILION long QT syndrome genetic test. Heart Rhythm. 2009;6:1297–303. [PMC free article: PMC3049907] [PubMed: 19716085]
• Kaufman ES, McNitt S, Moss AJ, Zareba W, Robinson JL, Hall WJ, Ackerman MJ, Benhorin J, Locati ET, Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, Towbin JA, Vincent GM, Zhang L. Risk of death in the long QT syndrome when a sibling has died. Heart Rhythm. 2008;5:831–6. [PMC free article: PMC2486317] [PubMed: 18534367]
• Keating MT, Sanguinetti MC. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell. 2001;104:569–80. [PubMed: 11239413]
• Locati EH, Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Lehmann MH, Towbin JA, Priori SG, Napolitano C, Robinson JL, Andrews M, Timothy K, Hall WJ. Age- and sex-related differences in clinical manifestations in patients with congenital long-QT syndrome: findings from the International LQTS Registry. Circulation. 1998;97:2237–44. [PubMed: 9631873]
• Mohler PJ, Le Scouarnec S, Denjoy I, Lowe JS, Guicheney P, Caron L, Driskell IM, Schott JJ, Norris K, Leenhardt A, Kim RB, Escande D, Roden DM. Defining the cellular phenotype of "ankyrin-B syndrome" variants: human ANK2 variants associated with clinical phenotypes display a spectrum of activities in cardiomyocytes. Circulation. 2007;115:432–41. [PubMed: 17242276]
• Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW, Guatimosim S, duBell WH, Song LS, Haurogne K, Kyndt F, Ali ME, Rogers TB, Lederer WJ, Escande D, Le Marec H, Bennett V. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003;421:634–9. [PubMed: 12571597]
• Moss AJ, Windle JR, Hall WJ, Zareba W, Robinson JL, McNitt S, Severski P, Rosero S, Daubert JP, Qi M, Cieciorka M, Manalan AS. Safety and efficacy of flecainide in subjects with Long QT-3 syndrome (DeltaKPQ mutation): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2005;10:59–66. [PubMed: 16274417]
• Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Benhorin J, Vincent GM, Locati EH, Priori SG, Napolitano C, Medina A, Zhang L, Robinson JL, Timothy K, Towbin JA, Andrews ML. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2000;101:616–23. [PubMed: 10673253]
• Moss AJ, Zareba W, Schwarz KQ, Rosero S, McNitt S, Robinson JL. Ranolazine shortens repolarization in patients with sustained inward sodium current due to type-3 long-QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:1289–93. [PMC free article: PMC2614458] [PubMed: 18662191]
• Nannenberg EA, Sijbrands EJ, Dijksman LM, Alders M, van Tintelen JP, Birnie M, Van Langen IM, Wilde AA. Mortality of inherited arrhythmia syndromes: insight into their natural history. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5:183–9. [PubMed: 22373669]
• Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, Bloise R, Ronchetti E, Nastoli J, Bottelli G, Cerrone M, Leonardi S. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA. 2005;294:2975–80. [PubMed: 16414944]
• Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise R, Ronchetti E, Moncalvo C, Tulipani C, Veia A, Bottelli G, Nastoli J. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA. 2004;292:1341–4. [PubMed: 15367556]
• Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, Bloise R, Ronchetti E, Grillo M, Vicentini A, Spazzolini C, Nastoli J, Bottelli G, Folli R, Cappelletti D. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348:1866–74. [PubMed: 12736279]
• Priori SG, Wilde AA, Horie M, Cho Y, Behr ER, Berul C, Blom N, Brugada J, Chiang CE, Huikuri H, Kannankeril P, Krahn A, Leenhardt A, Moss A, Schwartz PJ, Shimizu W, Tomaselli G, Tracy C. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm. 2013;10:1932–63. [PubMed: 24011539]
• Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation. 2011;124:2181–4. [PubMed: 22083145]
• Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation. 1993;88:782–4. [PubMed: 8339437]
• Schwartz PJ, Priori SG, Cerrone M, Spazzolini C, Odero A, Napolitano C, Bloise R, De Ferrari GM, Klersy C, Moss AJ, Zareba W, Robinson JL, Hall WJ, Brink PA, Toivonen L, Epstein AE, Li C, Hu D. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long-QT syndrome. Circulation. 2004;109:1826–33. [PubMed: 15051644]
• Schwartz PJ, Priori SG, Locati EH, Napolitano C, Cantù F, Towbin JA, Keating MT, Hammoude H, Brown AM, Chen LS. Long QT syndrome patients with mutations of the SCN5A and HERG genes have differential responses to Na+ channel blockade and to increases in heart rate. Implications for gene-specific therapy. Circulation. 1995;92:3381–6. [PubMed: 8521555]
• Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. How really rare are rare diseases? J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14:1120–1. [PubMed: 14521668]
• Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, Denjoy I, Guicheney P, Breithardt G, Keating MT, Towbin JA, Beggs AH, Brink P, Wilde AA, Toivonen L, Zareba W, Robinson JL, Timothy KW, Corfield V, Wattanasirichaigoon D, Corbett C, Haverkamp W, Schulze-Bahr E, Lehmann MH, Schwartz K, Coumel P, Bloise R. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103:89–95. [PubMed: 11136691]
• Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L. All LQT3 patients need an ICD: true or false? Heart Rhythm. 2009;6:113–20. [PubMed: 19121811]
• Seth R, Moss AJ, McNitt S, Zareba W, Andrews ML, Qi M, Robinson JL, Goldenberg I, Ackerman MJ, Benhorin J, Kaufman ES, Locati EH, Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, Towbin JA, Vincent GM, Zhang L. Long QT syndrome and pregnancy. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1092–8. [PubMed: 17349890]
• Shimizu W, Noda T, Takaki H, Nagaya N, Satomi K, Kurita T, Suyama K, Aihara N, Sunagawa K, Echigo S, Miyamoto Y, Yoshimasa Y, Nakamura K, Ohe T, Towbin JA, Priori SG, Kamakura S. Diagnostic value of epinephrine test for genotyping LQT1, LQT2, and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2004;1:276–83. [PubMed: 15851169]
• Spazzolini C, Mullally J, Moss AJ, Schwartz PJ, McNitt S, Ouellet G, Fugate T, Goldenberg I, Jons C, Zareba W, Robinson JL, Ackerman MJ, Benhorin J, Crotti L, Kaufman ES, Locati EH, Qi M, Napolitano C, Priori SG, Towbin JA, Vincent GM. Clinical implications for patients with long QT syndrome who experience a cardiac event during infancy. J Am Coll Cardiol. 2009;54:832–7. [PMC free article: PMC3517782] [PubMed: 19695463]
• Splawski I, Shen J, Timothy KW, Lehmann MH, Priori S, Robinson JL, Moss AJ, Schwartz PJ, Towbin JA, Vincent GM, Keating MT. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation. 2000;102:1178–85. [PubMed: 10973849]
• Swan H, Toivonen L, Viitasalo M. Rate adaptation of QT intervals during and after exercise in children with congenital long QT syndrome. Eur Heart J. 1998;19:508–13. [PubMed: 9568456]
• Sy RW, van der Werf C, Chattha IS, Chockalingam P, Adler A, Healey JS, Perrin M, Gollob MH, Skanes AC, Yee R, Gula LJ, Leong-Sit P, Viskin S, Klein GJ, Wilde AA, Krahn AD. Derivation and validation of a simple exercise-based algorithm for prediction of genetic testing in relatives of LQTS probands. Circulation. 2011;124:2187–94. [PubMed: 22042885]
• Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm. 2005;2:507–17. [PubMed: 15840476]
• Van Langen IM, Birnie E, Alders M, Jongbloed RJ, Le Marec H, Wilde AA. The use of genotype-phenotype correlations in mutation analysis for the long QT syndrome. J Med Genet. 2003;40:141–5. [PMC free article: PMC1735373] [PubMed: 12566525]
• Vatta M, Ackerman MJ, Ye B, Makielski JC, Ughanze EE, Taylor EW, Tester DJ, Balijepalli RC, Foell JD, Li Z, Kamp TJ, Towbin JA. Mutant caveolin-3 induces persistent late sodium current and is associated with long-QT syndrome. Circulation. 2006;114:2104–12. [PubMed: 17060380]
• Vincent GM, Jaiswal D, Timothy KW. Effects of exercise on heart rate, QT, QTc and QT/QS2 in the Romano-Ward inherited long QT syndrome. Am J Cardiol. 1991;68:498–503. [PubMed: 1872278]
• Vincent GM, Schwartz PJ, Denjoy I, Swan H, Bithell C, Spazzolini C, Crotti L, Piippo K, Lupoglazoff JM, Villain E, Priori SG, Napolitano C, Zhang L. High efficacy of beta-blockers in long-QT syndrome type1; contribution of noncompliance and QT-prolonging drugs to the occurrence of beta-blocker treatment “failures”. Circulation. 2009;119:215–21. [PubMed: 19118258]
• Vincent GM, Timothy KW, Leppert M, Keating M. The spectrum of symptoms and QT intervals in carriers of the gene for the long-QT syndrome. N Engl J Med. 1992;327:846–52. [PubMed: 1508244]
• Viskin S, Postema PG, Bhuiyan ZA, Rosso R, Kalman JM, Vohra JK, Guevara-Valdivia ME, Marquez MF, Kogan E, Belhassen B, Glikson M, Strasberg B, Antzelevitch C, Wilde AAM. The response of the QT interval to the brief tachycardia provoked by standing a bedside test for diagnosing long QT syndrome. JACC. 2010;55:1955–61. [PMC free article: PMC2862092] [PubMed: 20116193]
• Vyas H, Hejlik J, Ackerman MJ. Epinephrine QT stress testing in the evaluation of congenital long-QT syndrome: diagnostic accuracy of the paradoxical QT response. Circulation. 2006;113:1385–92. [PubMed: 16534005]
• Wedekind H, Bajanowski T, Friederich P, Breithardt G, Wülfing T, Siebrands C, Engeland B, Mönnig G, Haverkamp W, Brinkmann B, Schulze-Bahr E. Sudden infant death syndrome and long QT syndrome: an epidemiological and genetic study. Int J Legal Med. 2006;120:129–37. [PubMed: 16012827]
• Westenskow P, Splawski I, Timothy KW, Keating MT, Sanguinetti MC. Compound mutations: a common cause of severe long-QT syndrome. Circulation. 2004;109:1834–41. [PubMed: 15051636]
• Zareba W, Moss AJ, Daubert JP, Hall WJ, Robinson JL, Andrews M. Implantable cardioverter defibrillator in high-risk long QT syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14:337–41. [PubMed: 12741701]
• Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Priori SG, Benhorin J, Locati EH, Towbin JA, Keating MT, Lehmann MH, Hall WJ. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med. 1998;339:960–5. [PubMed: 9753711]
• Zhang L, Timothy KW, Vincent GM, Lehmann MH, Fox J, Giuli LC, Shen J, Splawski I, Priori SG, Compton SJ, Yanowitz F, Benhorin J, Moss AJ, Schwartz PJ, Robinson JL, Wang Q, Zareba W, Keating MT, Towbin JA, Napolitano C, Medina A. Spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters in congenital long-QT syndrome: ECG findings identify genotypes. Circulation. 2000;102:2849–55. [PubMed: 11104743]

作者历史

Mariëlle Alders, PhD （2012年至今）
Imke Christiaans, PhD, MD（2015年至今）
Marcel MAM Mannens, PhD；阿姆斯特丹大学（2012-2015）
G Michael Vincent, MD; 犹他大学医学院（2003-2012）

修订历史

• 2015年6月18日（me）全面实时更新（标题变更）
• 2012年5月31日（me）全面实时更新
• 2009年8月4日（cd）修订：产前诊断可用于LQT1，LQT2，LQT3，LQT5，LQT6
• 2009年5月7日（gmv）修订：LQT2和LQT3的缺失/重复分析可用于临床；“管理”增加部分内容
• 2008年5月21日（me）全面实时更新
• 2005年7月7日（me）全面实时更新到网站
• 2005年2月28日（gmv）修订：序列分析可用于临床；LQT4移至“鉴别诊断”
• 2004年4月13日（cd）修订：ANK2测试可用于临床
• 2004年2月11日（bp / gmv）修订
• 2003年11月18日（gmv）修订
• 2003年6月16日（gmv）修订：表4
• 2003年2月20日（me）综述发布到实时网站
• 2002年10月25日（gmv）提交原始文件