临床特点.

血友病A以VIII因子凝血活性缺乏为特征，导致外伤、拔牙或手术后长时间渗血，以及伤口完全愈合前迟发性出血或反复出血。其诊断年龄和出血频率与VIII因子凝血活性水平相关。

• 重型血友病A个体，通常在出生后两年内，因口腔小损伤出血以及因轻度头部碰撞出现大“鹅蛋”而诊断。 未采取预防性治疗情况下，他们自发性出血平均达每月2-5次，包括自发性关节出血、深部肌肉血肿或在轻伤、手术、拔牙后出现出血时间延长、过度疼痛或肿胀。
• 中间型血友病A个体罕见自发性出血，然而相对较轻的创伤后，他们确有长时间渗血或迟发性渗血，通常在5-6岁前被诊断，其出血频率从1次/月至1次/年不等。
• 轻型血友病A个体无自发性出血；但如未行术前、术后治疗，手术或拔牙时会发生异常出血，出血频率变化大，通常可从1次/年至1次/10年。轻型血友病A个体，通常在以后的生活中才被诊断。

约30%杂合女性凝血活性低于40%并存在出血风险(即使受累家系成员受累轻微) 。无论其严重程度如何，在重大创伤或有创操作后常发生出血时间延长或过多。

诊断/检测.

血友病A的诊断依据是：正常功能性血管性血友病因子水平情况下，个体的低VIII因子凝血活性。男性先证者的分子遗传学检测鉴定出半合子F8致病性变异，可明确诊断。有症状女性的分子遗传学检测鉴定出杂合F8致病性变异，可明确诊断。

管理.

对症治疗: 转诊至血友病治疗中心(HTC)以便于治疗；在出血发生一小时内静脉输注VIII因子浓缩制剂最为有效；培训由父母执行的家庭输注；免疫耐受治疗。对于那些轻症患者，包括大多数有症状女性，出血后立即予静脉内或鼻内去氨酸加压素或VIII因子浓缩制剂。

主要症状的预防: 对于那些重症患者，3次/周或隔天1次预防性输注VIII 因子浓缩制剂，以维持VIII 凝血活性在1%以上，可基本消除自发性出血并预防慢性关节病。新型半衰期更长的改良重组制品允许较少频率的输注。

预防并发症: 通过预防性治疗和迅速有效的治疗出血，包括家庭疗法的使用，减少了出血和慢性关节病。

监管:：对于中间型、重型血友病A个体，推荐每6-12个月至HTC进行评估，对于轻型血友病A个体，推荐每1-2年在HTC进行评估。有合并症者可能要求更频繁的随访。

需避免的药物/情况：存在风险的男性行包皮环切术，需排除血友病A，否则无论其严重程度如何均需予VIII 因子浓缩制剂治疗；肌肉注射药物；具有高创伤风险的活动，特别是可能引起头部创伤的活动；慎用影响血小板功能的药物或草药，包括阿司匹林。

亲属风险评估：在妊娠前及早孕期明确有风险女性的遗传状态以便管理。

妊娠管理:监测妊娠期杂合女性且监测产后延迟性出血，除非已知她们的基础VIII因子凝血活性正常。

研究中的疗法: 长效重组VIII 因子浓缩制剂、旁路药物和基因治疗的临床试验正在进行。

遗传咨询.

血友病A按X连锁模式遗传。先证者同胞的风险取决于母亲携带者的状态。女性携带者每次妊娠有50%的几率传递F8致病性变异：获得该致病性变异的儿子将受累；获得该致病性变异的女儿是携带者。患病男性将致病性变异传给所有的女儿，但不传给任何一个儿子。如果已鉴定出F8 致病性变异或有价值的基因连锁标记，对存在风险家系成员的携带者检测及高风险妊娠的产前检测是可能的。

提示性发现

对于具有以下临床和/或实验室发现的个体，应怀疑血友病A。

临床特征

• 关节积血，尤其是轻微创伤或先前无创伤情况下
• 深部肌肉血肿
• 无重大创伤的颅内出血
• 新生儿胎头血肿或颅内出血
• 拔牙、口腔外伤、包皮环切术后，长时间渗血或最初出血停止后再出血*
• 手术或创伤后，出血时间延长、迟发性出血或伤口愈合不良*
• 原因不明的消化道出血或血尿*
• 月经过多症，尤其是在月经初潮时
• 长时间的鼻出血，尤其是反复或双侧*
• 过度擦伤，尤其是伴有坚硬的皮下血肿

* 任何严重程度，或特别是见于较重受累个体的

实验室特征

• 血小板计数正常
• 活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长
• 凝血酶原时间(PT)正常

建立诊断

男性先证者.  血友病A的诊断依据是：男性先证者，正常功能性血管性血友病因子水平情况下，鉴定出低VIII因子凝血活性。

• 重型血友病A. VIII因子<1%
• 中间型血友病A. VIII因子1%-5% 
• 轻型血友病A. VIII因子6%-40%

注: 罕见地，轻型血友病A个体的标准"一步法"VIII因子凝血活性实验显示接近正常或正常下限的VIII因子凝血活性(40%-80%)，然而在"两步法"或发色实验中，VIII因子凝血活性是低的。因此，体外凝血活性正常低值不一定能排除轻型血友病A的存在。

通过分子遗传学检测鉴定F8半合子致病性变异可以帮助预测临床表型，评估产生VIII因子抑制剂的风险，且可行家系研究(见表1)。

女性先证者. 血友病A的诊断依据是：低VIII因子凝血活性的确定。携带者状态取决于由分子遗传学检测鉴定出F8半合子致病性变异(见表1)。在杂合女性的检查中，VIII因子凝血活性是不可靠的；仅约30%的血友病A杂合女性，VIII因子凝血活性低于40% [Plug et al 2006]。

临床描述

未经治疗的血友病A个体以创伤、拔牙、手术后立即或迟发性出血、长时间渗血，或最初出血停止后再次出血为特征[Fogarty & Kessler 2013, Josephson 2013]。 肌肉血肿或颅内出血可发生在最初受伤后的4-5天。拔牙后间歇性渗血可持续数天甚至数周。常见手术后出血时间延长、迟发性出血或伤口血肿。任何严重程度的血 友病A男性，在包皮环切术后均可长时间渗血，或者他们也可正常愈合。重型血友病A中，自发性关节出血是最常见的症状。

未治疗个体的诊断年龄和出血频率与VIII因子凝血活性相关(见表2)。任何受累个体，出血在儿童或青春期可能较成人期更频繁。某种程度上，这种更高的频率是体力活动水平和快速生长期易伤性的共同作用。

重型血友病A个体通常在新生儿期(由于出生或新生儿相关操作)或在1岁以内诊断[Kulkarni et al 2009]。未经治疗的幼儿，因口腔小损伤出血以及由于轻度头部碰撞而出现大“鹅蛋”很常见；这些是重型血友病A最常见的主诉。头部外伤也可引起颅内出血。未经治疗的孩子常有皮下血肿，其中一些被转诊行可能非意外伤害的评估。

随着儿童的成长，变得更好动，若未按计划行预防性治疗，自发性关节出血也更加频繁。自发性关节出血或深部肌肉血肿，在出现肿胀前，最初可导致疼痛和跛行。未经治疗的重型血友病A儿童及青年平均每月有2-5次自发性出血。关节是最常见的自发性出血部位，其他部位包括肌肉、肾脏、胃肠道和大脑。未经预防性治疗的重型血友病A个体可在轻伤、手术及拔牙后，出血时间延长或过度疼痛、肿胀。

中间型血友病A个体很少自发性出血；但相对轻微的外伤可致突发出血。若未预先治疗(对于可选择的侵入性操作)，他们轻微受伤后，确有长时间渗血或迟发性渗血。这类患者通常在5-6岁前诊断。按出血频率需行VIII 因子浓缩制剂治疗，为每月1次至每年1次不等。否则，其出血症状体征与重型血友病A相似。

轻型血友病A个体无自发性出血。然而，未经治疗在手术、拔牙及重大创伤伤时出现异常出血。出血频率可1年1次至10年1次不等。轻型血友病A个体通常在以后的生活中经历手术、拔牙或重大创伤后才诊断。

杂合女性VIII因子凝血活性水平低于40%者，其出血风险与男性轻型血友病相似。然而，基线VIII因子凝血活性在35%-60%或更高者可发生轻微的异常出血 [Plug et al 2006, Paroskie et al 2015]。

未经治疗出血的并发症. 出血相关死亡的首要原因是颅内出血。出血致残的主要原因是由于慢性关节病 [Luck et al 2004]。目前可用的凝血因子浓缩制剂治疗使儿童及成人血友病A达到正常预期寿命并减少慢性关节病。在此治疗之前,重型血友病A个体的中位预期寿命是11年 (目前数个发展中国家的受累个体预期寿命)。排除死于HIV,2007年报道在英国接受充分治疗的重型患病个体的预期寿命为63岁[Darby et al 2007]。

其他.自20世纪60年代中期，出血治疗的支柱是VIII因子浓缩制剂，其最初仅来源于供体血浆。病毒灭活法和血浆的供体筛选在20世纪80年代中期兴起，重组VIII因子浓缩制剂在20世纪90年代早期兴起，结束于HIV传播的风险。在1979年至1985年期间，许多接受血浆来源的VIII因子浓缩制剂的个体感染了HIV。大约半数个体在有效的HIV治疗来临之前，死于艾滋病。

早期血浆来源的浓缩制剂引起的乙肝传播，随着供体筛选及随后70年代疫苗的引进而消除。在80年代后期之前，大多数接受血浆来源浓缩制剂的个体成为丙型肝炎病毒的慢性携带者。病毒灭活法在浓缩制剂制备过程中的应用以及1990年出现的供体筛选实验，消除了这种并发症。 

约30%的重型血友病A个体，通常在最初20次输注VIII因子后，产生VIII因子同种免疫抑制物[Hay et al 2011]，且在接受超过50次暴露的个体中，频率较低[Kempton 2010, Eckhardt et al 2013] (见管理, 对症治疗)。血友病A个体中，抑制物在黑人和西班牙裔人中，比在白种人中，更普遍。这些差异的原因正在积极研究Viel et al 2009, Miller et al 2012, Schwarz et al 2013]。

基因型-表型相关性

变异类型和疾病严重程度相关的证据

• F8 第22号内含子倒位与重型血友病A相关，且见于45%的重型血友病A个体[Kaufman et al 2013]。其中，20%-30%产生同种免疫抑制物。偶尔中间型血友病A个体有F8倒位。通常，他们的实验含有上一次输注残留的VIII因子凝血活性，或者使用的实验方法，在低VIII因子活性水平时不准确。
• 在第1号内含子内1kb序列和F8 5'端反向重复之间的倒位[Bagnall et al 2002]也与严重表型相关，一些个体产生抑制物。
• 单核苷酸变异导致新的终止密码子，通常都与严重表型相关，在移码变异中占大多数。(一个例外是：腺苷基的插入或缺失导致8-10个腺苷序列，可能导致中间型血友病A[Nakaya et al 2001]。)
• 剪切位点的变异通常导致重型疾病，但也可导致轻型或中间型疾病，其取决于特定的变化和位点。
• 错义变异在＜20%的重型血友病A中出现，但几乎见于所有诊断为轻型或中间型者。
• F8 5’端启动子区域单个碱基改变与轻型血友病A有关[Riccardi et al 2009]。

外显率

所有存在F8基因致病性变异的男性均将受累，且其患病的严重程度与家系中其他患病男性相同。然而，其它遗传或环境影响可在某种程度上改变其临床严重程度。

约30%同时有一个F8致病性变异和一个正常等位基因的女性，其VIII因子凝血活性低于40%且有出血障碍；正常低值VIII因子凝血活性的杂合女性可发生轻微出血[Plug et al 2006]。 总之, 携带者比未患病女性更易出血[Paroskie et al 2015]。

命名法

血友病A也被称作“经典血友病”。

患病率

美国血友病A出生患病率约1:6500活产男婴。虽然各个国家间的报道差别很大，全世界血友病A和B的出生患病率估计在1:10000[Stonebraker et al 2010, Srivastava et al 2013]。

该出生患病率在所有国家和种族中均相同，可能由于F8的高自发性突变和其位于X染色体。

伴有低VIII因子凝血活性的遗传性出血性疾病

1型血管性血友病(von Willebrand disease, VWD)以血管性血友病因子部分缺失(低VWF抗原，低VIII因子凝血活性，低VWF活性)为特征。手术后或拔牙后黏膜出血和长时间渗血是最显著特点。VWF水平可区分轻型血友病A和VWD。血友病A个体有正常的的VWF抗原水平。按常染色体显性遗传；外显率多变。

2A型和2B型VWD以VWF质的缺乏伴高分子量多聚体减少为特征。检测VWF血小板和胶原聚集活性示降低，而VWF抗原和VIII因子凝血活性可能为正常低值至轻度降低。2A型VWD由致病性变异引起，导致多聚体形成或稳定性异常。2B型VWD是由血小板结合的功能获得引起，常伴血小板减少。分子遗传学检测可辅助诊断。2A型和2B型VWD通常按常染色体显性模式遗传。

2M型VWD也以VWF质的缺乏为特征，与2A型的功能减低相似；然而，它与正常多聚体模式相关。分子遗传学检测可辅助诊断。遗传模式为常染色体隐性。

2N型VWD是一种由循环VWF蛋白氨基端几个错义变异中的一个导致的不常见变异，导致VIII因子结合VWF缺陷。VWF血小板结合是完全正常的。临床和生化特征上，2N型VWD与轻型血友病A难以区分；然而轻型血友病A可通过F8的分子遗传学检测，VWF的分子遗传学检测或用ELISA或柱层析法检测VIII因子结合VWF能力，与2N型VWD鉴别。遗传模式为常染色体隐性。

3型VWD以VWF完全或近完全数量缺乏为特征。患病个体经历频繁的黏膜、关节和肌肉出血，与血友病A个体类似。VWF水 平通常低于1%且VIII因子凝血活性水平通常为2%-8%。遗传模式为常染色体隐性。杂合父母可表现为1型VWD，但更多的时候无症状。

轻度V因子和VIII因子联合缺陷(OMIM)罕见的常染色体隐性遗传病，通常因LMAN1或MCFD2编码的两个细胞内伴侣蛋白中的一个缺陷所致[Zhang et al 2008]。

VIII因子凝血活性正常的出血性疾病

血友病B，由F9变异引起，临床上不能与血友病A鉴别。其诊断标准是：IX凝血活性低于40%。遗传模式为X连锁。

XI因子缺乏(OMIM)由F11变异引起。杂合子的XI因子凝血活性是正常的25%到75%，而纯合子的活性水平低于1%至15%[Duga & Salomon 2013]。2个致病性变异常见于东欧犹太后裔个体。复合杂合子和纯合子表现的出血症状与轻型、中间型血友病A相似。特定XI因子凝血活性检测可确诊。

XII因子(OMIM)，激肽释放酶原缺乏症(OMIM)，或高分子量激肽原缺乏症(OMIM)临床上，不引起出血，但可引起部分活化凝血活酶时间(aPTT)延长。

凝血酶原(II因子)(OMIM)，V因子(OMIM)，X因子(OMIM)和VII因子(OMIM)缺乏均为罕见出血性疾病，以常染色体隐性模式遗传。患病个体可表现为易出现瘀斑、血肿形成、鼻衄、月经过多症或创伤及手术后出血。关节积血不常见。可发生自发性颅内出血。若PT延长而aPTT正常，需考虑VII因子缺乏症。 II、V或X 因子缺乏个体通常PT及aPTT均延长，但特定因子检测可确诊。虽然少数家系可能有维生素K依赖性因子的遗传性不足，联合(多重)缺乏通常是获得性疾病，通常由gamma羧基缺陷所致。

遗传性纤维蛋白原疾病包括完全(无纤维蛋白原血症)或部分(低纤维蛋白原血症)纤维蛋白原缺乏。无纤维蛋白原血症(OMIM)是一种罕见的以常染色体隐性模式遗传的疾病，其临床表现与血友病A相似，除因缺乏纤维蛋白原支持血小板聚集而引起小伤口的出血时间延长。低纤维蛋白原血症(OMIM)既可以常染色体显性又可以常染色体隐性模式遗传。在异常纤维蛋白原血症(OMIM) 功能和抗原水平不一致，后者常在正常范围。异常纤维蛋白原血症按常染色体显性模式遗传。低纤维蛋白原血症或异常纤维蛋白原血症个体有轻-中度出血症状，也可无症状；异常纤维蛋白原血症患者很少存在血栓风险。对于所有纤维蛋白原疾病，凝血酶和凝血酶时间几乎总延长且纤维蛋白原功能测定减低。

XIII因子缺乏(OMIM, OMIM)是一种罕见的常染色体隐性疾病。脐带残端出血发生在>80%个体。自发地或继发于小创伤后的颅内出血，见于30%的个体。也可见皮下血肿、肌肉血肿、伤口愈合不良及反复自然流产。关节出血罕见。所有凝血活性筛查试验均正常；血凝块溶解筛查试验或特定XIII因子(FXIII)活性检测可确诊。

血小板功能疾病包括巨大血小板综合征(OMIM)，血小板无力症(OMIM)和贮存池病以及非特异性分泌缺陷。血小板功能疾病个体有皮肤和黏膜出血、反复鼻衄、胃肠道出血、月经过多症和创伤和手术时或随后立即出血过多。关节、肌肉和颅内出血罕见。通过血小板聚集试验、流式细胞学和血小板电镜检查作出诊断。

初次诊断后的评估

为了明确被诊断血友病A个体疾病的严重程度及需求，建议行以下评估（若还未完成）:

• 个人史及家族出血史有助于预测严重程度
• 关节和肌肉评估，尤其是如果个体描述有既往的关节血肿及肌肉血肿史
• 甲肝、乙肝、丙肝及HIV的筛查。尤其是如果1990年之前使用过血液制品或血浆来源的凝血因子浓缩制剂
• 基础CBC及血小板计数, 尤其是如有鼻衄、消化道出血、口腔出血或(女性)月经过多症及产后出血史
• 转诊血友病治疗中心。地点：
  • 全世界，见世界血友病基金会；
  • 仅美国，见国家血友病基金会。
• 鉴定个体的特定F8致病性变异有助于确定疾病严重程度；产生抑制物的可能性；如抑制物形成，免疫耐受成功的几率
• 咨询医学遗传学家和/或遗传咨询师，特别是家系中新诊断的和育龄妇女

对症治疗

世界血友病联合会已出版针对血友病个体管理的治疗指南。治疗需要通过一个血友病治疗中心协调。 (地点：美国个体见国家血友病基金会；世界个体见世界血友病基金会)。

注意到出血症状1小时内静脉输注血浆来源或重组VIII因子：

• 给药量依据体重和目标水平，治疗持续时间因出血严重程度和/或手术或操作相关的风险的不同而不同
• 由于可能需要频繁的静脉穿刺，因而需要确定一位工作人员，其能够熟练地进行婴幼儿静脉穿刺。
• 2-5岁重型血友病A患儿的父母应进行输液操作培训。家庭治疗有利于及时治疗并便于预防性治疗。

儿科问题.关于照顾血友病A婴儿和儿童的特别注意事项包括[Chalmers et al 2011, Srivastava et al 2013]：

• 有血友病A家族史的男婴，需排除血友病A后才可行包皮环切术；或者，如有血友病A,需手术前后予VIII因子浓缩制剂治疗。
• 免疫接种最好皮下注射；除非在因子输注保护下，避免肌肉注射。
• VIII因子的有效给药量，要求了解幼儿的不同药代动力学。

DDAVP®(去氨酸加压素). 轻型血友病A个体，包括有症状的女性，出血后立即治疗可用DDAVP?。单次静脉输注给药可使VIII因子凝血活性增至2倍或3倍。或者，多用DDAVP?Nasal鼻装置可能更便利。

注: 血友病基因型影响DDAVP?的反应[Castaman et al 2009, Nance et al 2013]。

免疫耐受治疗. VIII因子同种免疫抑制物使控制出血的能力大打折扣[Fogarty & Kessler 2013]。高滴度的抑制物通常可由免疫耐受治疗消除[Hay & DiMichele 2012]。有大片段基因缺失的个体比其他类型变异的个体对免疫耐受治疗的反应差[Coppola et al 2009]。

预防主要症状

国家血友病基金会和世界血友病基金会推荐对重型血友病儿童行预防性治疗，尽管对于一些受累男孩使用较小的剂量可发挥预防作用[Fischer et al 2002, Feldman et al 2006]，但通常推荐予以每周三次或隔天一次的VIII因子浓缩制剂输注，以保持VIII因子凝血活性高于1%。新型半衰期更长的改良重组制品允许较少频率的输注。

• 针对年轻男性在第一次关节少量出血之前或之后立即预防性予VIII因子浓缩制剂输注几乎可消除自发性出血并能预防慢性关节病[Manco-Johnson et al 2007]。
• 在2.5至3岁前开始治疗的受累个体收益最大。始于儿童后期或成人的常规预防可显著减少出血的发生[Valentino et al 2012, Manco-Johnson et al 2013, Mondorf et al 2013]。
• “二级”预防，始于一些关节损伤已发生后，可长期或在活动增加或外科操作期间给予。越来越多的血友病成人在进行长期预防，其临床获益被记录在短期和长期研究中。

预防并发症

预防性治疗和出血的及时有效治疗（包括家庭疗法的应用）减少了出血和慢性关节病。许多现在生产的重组产品，在生产过程或最终产品中，不含人或动物源性的蛋白质。血浆来源浓缩制剂的病毒灭活处理，消除了自1985年的HIV传播风险和自1990年的乙肝和丙肝病毒风险。

监管

在血友病治疗中心(HTCs)(见资源)随访的病人与未随访者相比，死亡率较低[Soucie et al 2000, Pai et al 2016]。

中间型、重型血友病A幼儿应该(在父母陪同下)每6-12个月在HTC评估，回顾他们的出血史，必要时调整治疗方案。回顾可能的出血早期症状和体征。评估应包括：关节肌肉评估、抑制物筛查及其它与其血友病、家庭和社会支持有关问题的讨论。

在因出血或预防性VIII因子浓缩制剂治疗启动后，同种免疫抑制物筛查在重型血友病儿童最初治疗的10至20天，至少需查1次，随后每3至6个月筛查1次。在暴露50至100天后，每年1次筛查和择期手术操作前筛查就足够了。任何血友病个体，不论疾病严重程度如何，如怀疑治疗未获最佳临床反应，均应完善抑制剂的检测。

较大的儿童和成人中间型、重型血友病A患者可从以下监管中获益：每年至少一次联系HTC(见资源)并定期评估回顾出血事件和治疗方案、评估关节和肌肉情况、抑制物筛查、遵医嘱行病毒检测、提供教育以及讨论与其血友病相关的其它问题。

轻型血友病A个体可从每1-2年在HTC评估中受益。有合并症和其它并发症或治疗困难的患病个体可能需要更频繁的随访。

避免的药物/环境

有血友病A家族史的男婴，需排除血友病A后才可行包皮环切术；或者，如有血友病A,手术前后应立即予VIII因子浓缩制剂治疗。

应避免接触包括阿司匹林在内的影响血小板功能的药物或草药，除非有很强的用药指征，例如动脉粥样硬化性心脏病个体。重型血友病个体通常需要予凝血因子预防，以确保阿司匹林或其他血小板抑制药物的安全使用[Angelini et al 2016]。

应避免以下情况：

• 肌肉注射
• 有高创伤风险的活动，特别是可能引起头部创伤的活动

亲属风险评估

存在风险亲属的确认. 一个详尽的家族史可确认其他有风险但未检测的男性亲属(尤其是在轻型血友病A家系中)。

早期确定存在风险男性的遗传状态. 通过静脉穿刺从脐静脉(避免羊水及胎盘组织的污染)中获取脐带血样本，行VIII因子凝血活性检测，或通过分子遗传学检测家系特定F8致病性变异，可建立或排除存在风险新生男性的血友病A诊断。有血友病A家族史的婴儿，排除血友病A后才可行包皮环切术，或者，如果有血友病A,手术前后立即予VIII因子浓缩制剂，以预防延迟性渗血及切口愈合不良。

注: 理想状态下，用于VIII因子凝血活性检测的脐带血样，需用含有1/10体积柠檬酸钠的注射器抽取，以避免凝集并提供标本与抗凝剂的最佳混合。如果没有条件，可用标准蓝头管。

确定存在风险女性的遗传状态. 约30%的杂合女性，VIII因子凝血活性低于40%，自身可能有异常出血。最近一项荷兰杂合女性的调查显示：出血症状与基线凝血因子活性相关；研究提示即使VIII因子凝血活性达40%-60%，依然存在非常轻微的出血增加[Plug et al 2006]。因此，所有受累男性的女儿和母亲及其他存在风险的女性，都应完善基线VIII因子凝血活性检测，以确定她们是否有增高的出血风险(除非她们因分子遗传学检测，已知并非携带者)。在极偶然的情况下,女性可能存在极低VIII因子凝血活性，这可由与X-染色体失活偏移相关的F8致病性变异杂合子引起，或是罕见的有两个F8致病性变异的复合杂合子[Pavlova et al 2009]。

推荐在妊娠前或在妊娠期尽早明确存在风险女性的携带者状态。

以遗传咨询为目的，存在风险亲属检测相关的问题见遗传咨询。

妊娠管理

产科问题. 建议在妊娠前或在妊娠期尽早明确存在风险女性的携带者状态。

如果女性有症状(即，基线VIII因子凝血活性<40%)，在妊娠期，她在一定程度上得益于VIII因子凝血活性生理性升高，其在妊娠末期可能达2倍。在妊娠后期需测定VIII因子水平以确保其在正常范围，如若不是，需制订VIII因子替代治疗计划。产后48小时内VIII因子凝血活性会回到基线水平，产后出血可能接踵而至[Lee et al 2006]。

新生男性. 剖宫产与阴道分娩的指征仍有争议[James & Hoots 2010, Chalmers et al 2011]。580例0-2岁的血友病男性的回顾性数据分析中，17例分娩时并颅内出血，除1名外其他均是阴道分娩[Kulkarni et al 2009]。这一发现支持对血友病男婴行剖宫产的建议，然而，这17名女性中的12名分娩时不知为携带者，提示计划分娩可能规避风险。在准备分娩时，应考虑剖宫产和阴道分娩的相对风险，与其家人和产科医生讨论，从而制订一个协调计划。

研究中的疗法

重组VIII因子分子已改良，延长了半衰期，允许较少频率的输注[Young & Mahlangu 2016]。FDA批准的两种产品：一种由聚乙二醇化改良，一种由Fc融合；其它正在进行临床试验。这些使半衰期延长约1.5倍。更长半衰期的产品正在研发。

尝试更多地了解抑制物免疫、避免抑制物或提高免疫耐受成功率的方法，正在进行[Zakarija et al 2011, Hay & DiMichele 2012, Astermark et al 2013]。数个“绕过”VIII因子或IX因子需求的新产品正在进行临床或临床前期研究[Kaufman & Powell 2013]。

血友病A基因治疗的临床试验已经开展，其它治疗在亚临床阶段[Spencer et al 2016]。

检索ClinicalTrials.gov，可获得大量疾病的临床研究信息。

其他

维生素K并不能预防和控制由血友病A的出血。

冷沉淀因未经病毒灭活试剂处理不再推荐治疗血友病A。

遗传模式

血友病A以X-连锁模式遗传。

家系成员的风险

男性先证者的父母

• 受累男性的父亲既不患病也不是F8致病性变异的半合子；因此他无需进一步评估/检测。
• 如果一个家系中有超过1个的受累个体，患病男性的母亲是专性杂合子(携带者)。注：如果一名女性有多个儿子患病，但并无其它患病亲属，且其DNA中并未检测到致病性变异，其很可能为生殖细胞嵌合体。
• 如果先证者为单发病例，受累男性的母亲可能是或可能不是携带者。(单发病例指无血友病家族史的患病男性；~30%患病男性无血友病A家族史)。其母亲携带者状态有几种可能性，大家族成员的携带者风险也需考虑：
  • 母亲不是携带者且受累男性发生新生致病性变异；15%先证者有单一核苷酸变异，且无已知的血友病A家族史，其为F8致病性变异的体细胞嵌合体[Leuer et al 2001]。
  • 母亲为新生致病性变异的携带者，其变异发生有以下几种方式:
    • 生殖细胞变异(即，受孕时在卵子或精子中，因而存在她身体的每个细胞中，并能在其白细胞DNA中检测到)。有第22号内含子倒位的单发病例，其母亲98%是携带者，因为这些致病性变异大多数发生在精子形成时。
    • 体细胞变异(即，改变发生在胚胎发育早期，导致体细胞嵌合体。致病性变异存在于部分细胞中，而不是全部细胞中，且在白细胞DNA中可能检测到或检测不到)
    • 生殖细胞嵌合体(在一些生殖细胞中含致病性变异，一些没有，在她的白细胞DNA中检测不到该致病性变异)
  • 母亲为遗传致病性变异的携带者。母亲获得的致病性变异，来自其母亲的新生致病性变异，或来自其致病性变异嵌合体的无症状父亲。或者，母亲可能是遗传致病性变异的携带者，此变异产生于先前的某一代并在家系中传递，女性携带者未表现出症状。
    总之，当一母亲的儿子是家系中第一个受累个体，她有约80%的几率是携带者；然而，第22号内含子倒位的重型患病男性的母亲，有98%的几率是携带者。
• 分子遗传学检测联合连锁分析通常可明确新生致病性变异的起始点。明确新生致病性变异的起始点，对于明确家系中哪些分支存在血友病A风险有重要意义。

男性先证者的同胞

• 同胞的风险取决于其母亲的遗传状态。如果先证者的母亲是携带者，每个男性同胞患血友病A的几率为50%，每个女性同胞为携带者的几率也是50%。
• 生殖细胞嵌合体有可能，即使不常见。因此，如果一个受累男性呈单发病例，其母亲VIII因子凝血活性正常且在其白细胞DNA中检测不到她儿子的F8致病性变异，她孕育其他患病孩子的风险仍增加(但较低) 。
• 所有同胞都应检测VIII因子凝血活性，除非分子遗传学检测证实他们未遗传存在于家系中的F8致病性变异。

男性先证者的后代

• 所有女儿均将是F8致病性变异携带者，该变异引起与其父亲所患严重程度相同的血友病A。
• 儿子不会遗传F8致病性变异而患血友病A，或遗传给他们的后代。

其他家族成员. 先证者的姨妈及其后代有成为携带者或受累的风险(取决于他们的性别、家系关系以及先证者母亲的携带者状态)。

杂合子(携带者)检测

如果已鉴定出先证者的致病性变异，行存在风险女性亲属的分子遗传学检测，从而确定她们的遗传状态是最有用的。

VIII因子凝血活性或其与血管性血友病因子水平的比率不是诊断携带者状态的可靠检查：如果较低，仅有提示意义。

相关的遗传咨询问题

关于为了早期诊断和治疗的风险亲属评估相关信息，见管理的风险亲属评估部分。

已出版的遗传学服务英国构架指南见Ludlam et al [2005](全文)，澳大利亚一项关于文化和种族问题如何影响父母对于遗传学检测态度的定性研究见Thomas et al [2007]。

家庭计划

• 判断遗传风险、明确携带者状态、探讨产前检测可用性的最佳时间是妊娠之前。
• 向患病、携带或存在携带风险的年轻人提供遗传咨询(包括探讨后代的潜在风险及生殖选择)是合适的。

DNA库储存DNA(通常从血白细胞中提取)，以备将来可能使用。因为将来试验技术以及对基因、等位基因变异和疾病的认识可能会提高，所以应考虑储存受累个体的DNA。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

分子遗传学检测. 一旦鉴定出1位受累家系成员的F8致病性变异，血友病A高风险妊娠的产前检测和胚胎植入前的遗传学诊断[Laurie et al 2010]是可能的。

关于产前检测的应用，尤其是，如果此检测被看作是以终止妊娠为目的，而不是为了早期诊断，医疗专家之间以及家系内部可能存在不同的看法。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，但商讨这些问题是合适的。

分子遗传学发病机制

基因结构. F8跨186 kb，包含26个外显子[Thompson 2003]。关于基因和蛋白质信息的详细概述，见表A，基因。

致病性变异. 基因倒位占约45%重型血友病A的F8致病性变异[Kaufman et al 2013]。

F8倒位通常通过位于第22号内含子的一段序列与位于5’端距F8 400-500kb(约至X染色体长臂端粒一半的距离)同源序列的两个额外拷贝之一的重组而发生[Bagnall et al 2006]。两个最常见的类型中，与远端端粒序列(称为int22h3)交换比与近端端粒序列(称为int22h2)交换常见。少见的是，存在第三端粒拷贝且可能导致另一个第22号内含子倒位；当倒位伴大片段基因缺失或重复-插入事件，也可见其它模式[Andrikovics et al 2003]。

另一种重现性倒位发生在第1号内含子的1kb序列(称int1h-1)，其反向重复(称int1h-2)约距F8 5’端140 kb[Bagnall et al 2002]；第1号内含子倒位见于高达3%的重型血友病A家系中。

其余的致病性变异跨越整个范围包括全或部分基因缺失、大片段插入、序列重复、小片段缺失或插入(通常导致框移)、剪切位点改变、无义变异和错义变异。这些F8的非倒位变异已登记(见表A，位点-特异性数据库)。

正常基因产物.  VIII因子表达有19个氨基酸的信号肽；成熟蛋白有2332个残基[Thompson 2003, Kaufman et al 2013]。它的结构域结构从氨基端是"A1-A2-B-A3-C1-C2"且与凝血因子V同源。3个A结构域与铜蓝蛋白同源，2个C结构域与discoidins同源。已知的铜蓝蛋白晶体结构可以建立A结构域模型，并定位了血友病错义变异(见表A，位点-特异性数据库)。已知重组人C2结构域的高分辨晶体结构，血友病错义变异被定位于此和1个同源C1结构域模型[Liu et al 2000]。

VIII因子最初在肝脏合成，作为一个无活性的凝血辅助因子循环，其在分泌前已对B结构域的羧基端进行可变的剪切。在循环中，VIII因子结合于血管性血友病因子(VWF)而保持稳定。一旦被微量的凝血酶激活，它从VWF释放出来，结合到磷脂膜表面（如那些激活的血小板提供的磷脂膜表面）。它与IXa因子相互作用成为"内源性系统"X因子的激活剂[Stoilova-McPhie et al 2002]。内源性X因子的活化是凝血早期阶段的关键步骤。

异常基因产物. 异 常的基因产物各异：从缺乏可检测蛋白(包括大部分重型血友病A个体)到蛋白正常水平但功能异常。致病性变异可能导致VIII因子凝血活性水平降低， 以及循环中由VIII因子分泌受损或VIII因子不稳定造成的抗原水平降低。某些提早终止密码子、基因倒位或总基因改变导致重型血友病A并发抑制物形 成的风险增加[Hay et al 2006, Salviato et al 2007, Coppola et al 2009, Gouw et al 2012, Astermark et al 2013, Eckhardt et al 2013]。

(英国)关于遗传学检测已出版的指南

1. Keeney S, Mitchell M, Goodeve A. Practice guidelines for the molecular diagnosis of haemophilia A. UK Haemophilia Centre, Doctors’ Organisation (UKHCDO), Haemophilia Genetics Laboratory Network, and Clinical Molecular Genetics Society. Available online. 2010. Accessed 1-26-17.
2. Ludlam CA, Pasi KJ, Bolton-Maggs P, Collins PW, Cumming AM, Dolan G, Fryer A, Harrington C, Hill FG, Peake IR, Perry DJ, Skirton H, Smith M. A framework for genetic service provision for haemophilia and other inherited bleeding disorders. UK Haemophilia Centre Doctors' Organisation. Available online. 2005. Accessed 1-26-17. [PubMed: 15810917]

治疗指南

1. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, Ludlam CA, Mahlangu JN, Mulder K, Poon MC, Street A. Guidelines for the management of hemophilia. World Federation of Hemophilia. Available online. 2013. Accessed 1-26-17.
2. Pai M, Key NS, Skinner M, Curtis R, Feinstein M, Kessler C, Lane SJ, Makris M, Riker E, Santesso N, Soucie JM, Yeung CHT, Iorio A, Schünemann HJ. NHF-McMaster guideline on care models for haemophilia management. Available online. 2016. Accessed 1-26-17. [PubMed: 27348396]

引用文献

1. Andrikovics H, Klein I, Bors A, Nemes L, Marosi A, Varadi A, Tordai A. Analysis of large structural changes of the factor VIII gene, involving intron 1 and 22, in severe hemophilia A. Haematologica. 2003;88:778–84. [PubMed: 12857556]
2. Angelini D, Konkle BA, Sood SL. Aging among persons with hemophilia: contemporary concerns. Semin Hematol. 2016;53:35–9. [PubMed: 26805905]
3. Astermark J, Donfield SM, Gomperts ED, Schwarz J, Menius ED, Pavlova A, Oldenburg J, Kessing B, DiMichele DM, Shapiro AD, Winkler CA, Berntorp E, et al. The polygenic nature of inhibitors in hemophilia A: results from the Hemophilia Inhibitor Genetics Study (HIGS) Combined Cohort. Blood. 2013;121:1446–54. [PMC free article: PMC3578958 ] [PubMed: 23223434]
4. Bagnall RD, Giannelli F, Green PM. Int22h-related inversions causing hemophilia A: a novel insight into their origin and a new more discriminant PCR test for their detection. J Thromb Haemost. 2006;4:591–8. [PubMed: 16460442]
5. Bagnall RD, Waseem N, Green PM, Giannelli F. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A. Blood. 2002;99:168–74. [PubMed: 11756167]
6. Castaman G, Mancuso ME, Giacomelli SH, Tosetto A, Santagostino E, Mannucci PM, Rodeghiero F. Molecular and phenotypic determinants of the response to desmopressin in adult patients with mild hemophilia A. J Thromb Haemost. 2009;7:1824–31. [PubMed: 19719828]
7. Chalmers E, Williams M, Brennand J, Liesner R, Collins P, Richards M., Paediatric Working Party of the United Kingdom Haemophilia Doctors’ Organization. Guideline on the management of haemophilia in the fetus and neonate. Br J Haematol. 2011;154:208–15. [PubMed: 21554256]
8. Coppola A, Margaglione M, Santagostino E, Rocino A, Grandone E, Mannucci PM, Di Minno G., AICE PROFIT Study Group. Factor VIII gene (F8) mutations as predictors of outcome in immune tolerance induction of hemophilia A patients with high-responding inhibitors. J Thromb Haemost. 2009;7:1809–15. [PubMed: 19740093]
9. Darby SC, Kan SW, Spooner RJ, Giangrande PL, Hill FG, Hay CR, Lee CA, Ludlam CA, Williams M. Mortality rates, life expectancy, and causes of death in people with hemophilia A or B in the United Kingdom who were not infected with HIV. Blood. 2007;110:815–25. [PubMed: 17446349]
10. Duga S, Salomon O. Congenital factor XI deficiency: an update. Semin Thromb Hemost. 2013 Sep;39:621–31. [PubMed: 23929304]
11. Eckhardt CL, van Velzen AS, Peters M, Astermark J, Brons PP, Castaman G, Cnossen MH, Dors N, Escuriola-Ettingshausen C, Hamulyak K, Hart DP, Hay CR, Haya S, van Heerde WL, Hermans C, Holmstr?m M, Jimenez-Yuste V, Keenan RD, Klamroth R, Laros-van Gorkom BA, Leebeek FW, Liesner R, M?kipernaa A, Male C, Mauser-Bunschoten E, Mazzucconi MG, McRae S, Meijer K, Mitchell M, Morfini M, Nijziel M, Oldenburg J, Peerlinck K, Petrini P, Platokouki H, Reitter-Pfoertner SE, Santagostino E, Schinco P, Smiers FJ, Siegmund B, Tagliaferri A, Yee TT, Kamphuisen PW, van der Bom JG, Fijnvandraat K., INSIGHT Study Group. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor development in nonsevere hemophilia A. Blood. 2013;122:1954–62. [PubMed: 23926300]
12. El-Maarri O, Herbiniaux U, Graw J, Schroder J, Terzic A, Watzka M, Brackmann HH, Schramm W, Hanfland P, Schwaab R, Muller CR, Oldenburg J. Analysis of mRNA in hemophilia A patients with undetectable mutations reveals normal splicing in the factor VIII gene. J Thromb Haemost. 2005;3:332–9. [PubMed: 15670040]
13. Feldman BM, Pai M, Rivard GE, Israels S, Poon MC, Demers C, Robinson S, Luke KH, Wu JK, Gill K, Lillicrap D, Babyn P, McLimont M, Blanchette VS. Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study. J Thromb Haemost. 2006;4:1228–36. [PubMed: 16706965]
14. Fischer K, Astermark J, van der Bom JG, Ljung R, Berntorp E, Grobbee DE, van den Berg HM. Prophylactic treatment for severe haemophilia: comparison of an intermediate-dose to a high-dose regimen. Haemophilia. 2002;8:753–60. [PubMed: 12410643]
15. Fogarty PF, Kessler CM. Hemophilia A and B. In: Kitchens CS, Kessler CM, Konkle BA, eds. Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3 ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2013:45-59.
16. Gouw SC, van den Berg HM, Oldenburg J, Astermark J, de Groot PG, Margaglione M, Thrompson AR, van Heerde W, Boekhorst J, Miller CH, le Cessie S, van der Bom JG. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systemic review and meta-analysis. Blood. 2012;119:2922–34. [PubMed: 22282501]
17. Hay CR, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol. 2006;133:591–605. [PubMed: 16704433]
18. Hay CR, DiMichele DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012;119:1335–44. [PubMed: 22101900]
19. Hay CR, Palmer B, Chalmers E, Liesner R, Maclean R, Rangarajan S, Williams M, Collins PW. Incidence of factor VIII inhibitors throughout life in severe hemophilia A in the United Kingdom. Blood. 2011;117:6367–70. [PubMed: 21471523]
20. James AH, Hoots WK. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is caesarean delivery. Haemophilia. 2010;16:420–4. [PubMed: 20028425]
21. Josephson N. The hemophilias and their clinical management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:261-7. [PubMed: 24319189]
22. Kaufman RJ, Fay PJ, Popolo L, Ortel TL. Factor V and factor VIII. In: Marder VJ, Aird WC, Bennett JS, Schulman S, White GC, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2013:179-96.
23. Kaufman RJ, Powell JS. Molecular approaches for improved clotting factors for hemophilia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:30-6. [PubMed: 24319159]
24. Keeney S, Cumming T, Jenkins PV, O'Donnell JS, Nash MJ. Clinical utility gene card for: haemophilia A. Eur J Hum Genet. 2011;19(11) [PMC free article: PMC3198139 ] [PubMed: 21654722]
25. Kemball-Cook G, Tuddenham EGD, Wacey AI. The factor VIII structure and mutation resource site: HAMSTeRS v4. Nucleic Acids Res. 1998;26:216–9. [PMC free article: PMC147260 ] [PubMed: 9399839]
26. Kempton CL. Inhibitors in previously treated patients: a review of the literature. Haemophilia. 2010;16:61–5. [PMC free article: PMC4277611 ] [PubMed: 20536987]
27. Kulkarni R, Soucie JM, Lusher J, Presley R, Shapiro A, Gill J, Manco-Johnson M, Koerper M, Mathew P, Abshire T, Dimichele D, Hoots K, Janco R, Nugent D, Geraghty S, Evatt B., Haemophilia Treatment Center Network Investigators. Sites of initial bleeding episodes, mode of delivery and age of diagnosis in babies with haemophilia diagnosed before the age of 2 years: a report from The Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) Universal Data Collection (UDC) project. Haemophilia. 2009;15:1281–90. [PubMed: 19637999]
28. Laurie AD, Hill AM, Harraway JR, Fellowes AP, Phillipson GT, Benny PS, Smith MP, George PM. Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches. J Thromb Haemost. 2010;8:783–9. [PubMed: 20102489]
29. Lee CA, Chi C, Pavord SR, Bolton-Maggs PH, Pollard D, Hinchcliffe-Wood A, Kadir RA. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders--review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors' Organization. Haemophilia. 2006;12:301–36. [PubMed: 16834731]
30. Leuer M, Oldenburg J, Lavergne JM, Ludwig M, Fregin A, Eigel A, Ljung R, Goodeve A, Peake I, Olek K. Somatic mosaicism in hemophilia A: a fairly common event. Am J Hum Genet. 2001;69:75–87. [PMC free article: PMC1226050 ] [PubMed: 11410838]
31. Liu ML, Shen BW, Nakaya S, Pratt KP, Fujikawa K, Davie EW, Stoddard BL, Thompson AR. Hemophilic factor VIII C1- and C2-domain missense mutations and their modeling to the 1.5-angstrom human C2-domain crystal structure. Blood. 2000;96:979–87. [PubMed: 10910913]
32. Luck JV Jr, Silva M, Rodriguez-Merchan EC, Ghalambor N, Zahiri CA, Finn RS. Hemophilic arthropathy. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12:234–45. [PubMed: 15473675]
33. Ludlam CA, Pasi KJ, Bolton-Maggs P, Collins PW, Cumming AM, Dolan G, Fryer A, Harrington C, Hill FG, Peake IR, Perry DJ, Skirton H, Smith M. A framework for genetic service provision for haemophilia and other inherited bleeding disorders. Haemophilia. 2005;11:145–63. [PubMed: 15810917]
34. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, Kilcoyne R, Ingram JD, Manco-Johnson ML, Funk S, Jacobson L, Valentino LA, Hoots WK, Buchanan GR, DiMichele D, Recht M, Brown D, Leissinger C, Bleak S, Cohen A, Mathew P, Matsunaga A, Medeiros D, Nugent D, Thomas GA, Thompson AA, McRedmond K, Soucie JM, Austin H, Evatt BL. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357:535–44. [PubMed: 17687129]
35. Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Reding MT, Lissitchkov T, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Ghinea M, Uscatescu V, Rescia V, Hong W. Randomized, controlled, parallel-group trial of routine prophylaxis vs. on-demand treatment with sucrose-formulated recombinant factor VIII in adults with severe hemophilia A (SPINART). J Thromb Haemost. 2013;11:1119–27. [PubMed: 23528101]
36. Miller CH, Benson J, Ellingsen D, Driggers J, Payne A, Kelly FM, Soucie JM, Hooper W. F8 and F9 mutations in US haemophilia patients: correlation with history of inhibitor and race/ethnicity. Haemophilia. 2012;18:375–82. [PubMed: 22103590]
37. Mondorf W, Kalnins W, Klamroth R. Patient-reported outcomes of 182 adults with severe haemophilia in Germany comparing prophylactic vs. on-demand replacement therapy. Haemophilia. 2013;19:558–63. [PubMed: 23560639]
38. Nakaya S, Liu ML, Thompson AR. Some factor VIII exon 14 frameshift mutations cause moderately severe haemophilia A. Br J Haematol. 2001;115:977–82. [PubMed: 11843836]
39. Nance D, Fletcher SN, Bolgiano DC, Thompson AR, Josephson NC, Konkle BA. Factor VIII mutation and desmopressin-responsiveness in 62 patients with mild hemophilia A. Haemophilia. 2013;19:720–6. [PubMed: 23711294]
40. Pai M, Key NS, Skinner M, Curtis R, Feinstein M, Kessler C, Lane SJ, Makris M, Riker E, Santesso N, Soucie JM, Yeung CHT, Iorio A, Schünemann HJ. NHF-McMaster guideline on care models for haemophilia management. Haemophilia. 2016;22 Suppl 3:6–16. [PubMed: 27348396]
41. Paroskie A, Gailani D, DeBaun MR, Sidonio RF Jr. A cross-sectional study of bleeding phenotype in haemophilia A carriers. Br J Haematol. 2015;170:223–8. [PMC free article: PMC4490107 ] [PubMed: 25832012]
42. Pavlova A, Brondke H, Müsebeck J, Pollmann H, Srivastava A, Oldenburg J. Molecular mechanisms underlying hemophilia A phenotype in seven females. J Thromb Haemost. 2009;7:976–82. [PubMed: 19302446]
43. Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Brocker-Vriends AH, van Amstel HK, van der Bom JG, van Diemen-Homan JE, Willemse J, Rosendaal FR. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood. 2006;108:52–6. [PubMed: 16551972]
44. Radic CP, Rossetti LC, Zuccoli JR, Abelleyro MM, Larripa IB, De Brasi CD. Inverse shifting PCR based prenatal diagnosis of hemophilia-causative inversions involving int22h and int1h hotspots from chorionic villus samples. Prenat Diagn. 2009;29:1183–5. [PubMed: 19842127]
45. Riccardi F, Rivolta GF, Franchini M, Pattacini C, Neri TM, Tagliaferri A. Characterization of a novel mutation in the F8 promoter region associated with mild hemophilia A and resistance to DDAVP therapy. J Thromb Haemost. 2009;7:1234–5. [PubMed: 19422439]
46. Rossetti LC, Radic CP, Larripa IB, De Brasi CD. Developing a new generation of tests for genotyping hemophilia-causative rearrangements involving int22h and int1h hotspots in the factor VIII gene. J Thromb Haemost. 2008;6:830–6. [PubMed: 18284600]
47. Salviato R, Belvini D, Radossi P, Sartori R, Pierobon F, Zanotto D, Zanon E, Castaman G, Gandini G, Tagariello G. F8 gene mutation profile and ITT response in a cohort of Italian haemophilia A patients with inhibitors. Haemophilia. 2007;13:361–72. [PubMed: 17610549]
48. Schwarz J, Astermark J, Menius ED, Carrington M, Donfield SM, Gomperts ED, Nelson GW, Oldenburg J, Pavlova A, Shapiro AD, Winkler CA, Berntorp E., Hemophilia Inhibitor Genetics Study Combined Cohort. F8 haplotype and inhibitor risk: results from the Hemophilia Inhibitor Genetics Study (HIGS) Combined Cohort. Haemophilia. 2013;19:113–8. [PMC free article: PMC3521089 ] [PubMed: 22958194]
49. Soucie JM, Nuss R, Evatt B, Abdelhak A, Cowan L, Hill H, Kolakoski M, Wilber N. Mortality among males with hemophilia: relations with source of medical care. The Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Blood. 2000;96:437–42. [PubMed: 10887103]
50. Spencer HT, Riley BE, Doering CB. State of the art: gene therapy in haemophilia. Haemophilia. 2016;22 Suppl 5:66–71. [PubMed: 27405679]
51. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, Ludlam CA, Mahlangu JN, Mulder K, Poon MC, Street A, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013;19:e1–47. [PubMed: 22776238]
52. Stoilova-McPhie S, Villoutreix BO, Mertens K, Kemball-Cook G, Holzenburg A. 3-Dimensional structure of membrane-bound coagulation factor VIII: modeling of the factor VIII heterodimer within a 3-dimensional density map derived by electron crystallography. Blood. 2002;99:1215–23. [PubMed: 11830468]
53. Stonebraker JS, Bolton-Maggs PH, Soucie JM, Walker I, Brooker M. A study of variations in the reported haemophilia A prevalence around the world. Haemophilia. 2010;16:20–32. [PubMed: 19845775]
54. Thomas S, Herbert D, Street A, Barnes C, Boal J, Komesaroff P. Attitudes towards and beliefs about genetic testing in the haemophilia community: a qualitative study. Haemophilia. 2007;13:633–41. [PubMed: 17880455]
55. Thompson AR. Structure and function of the factor VIII gene and protein. Semin Thromb Hemost. 2003;29:11–22. [PubMed: 12640560]
56. Valentino LA, Mamonov V, Hellmann A, Quon DV, Chybicka A, Schroth P, Patrone L, Wong WY., Prophylaxis Study Group. A randomized comparison of two prophylaxis regimens and a paired comparison of on-demand and prophylaxis treatments in hemophilia A management. J Thromb Haemost. 2012;10:359–67. [PMC free article: PMC3488301 ] [PubMed: 22212248]
57. Viel KR, Ameri A, Abshire TC, Iyer RV, Watts RG, Lutcher C, Channell C, Cole SA, Fernstrom KM, Nakaya S, Kasper CK, Thompson AR, Almasy L, Howard TE. Inhibitors of factor VIII in black patients with hemophilia. N Engl J Med. 2009;360:1618–27. [PMC free article: PMC2761028 ] [PubMed: 19369668]
58. Young G, Mahlangu JN. Extended half-life clotting factor concentrates: results from published clinical trials. Haemophilia. 2016;22 Suppl 5:25–30. [PubMed: 27405672]
59. Zakarija A, Harris S, Rademaker AW, Brewer J, Krudysz-Amblo J, Butenas S, Mann KG, Green D. Alloantibodies to factor VIII in haemophilia. Haemophilia. 2011;17:636–40. [PubMed: 21299745]
60. Zhang B, Spreafico M, Zheng C, Yang A, Platzer P, Callaghan MU, Avci Z, Ozbek N, Mahlangu J, Haw T, Kaufman RJ, Marchant K, Tuddenham EG, Seligsohn U, Peyvandi F, Ginsburg D. Genotype-phenotype correlation in combined deficiency of factor V and factor VIII. Blood. 2008;111:5592–600. [PMC free article: PMC2424156 ] [PubMed: 18391077]

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1. Carcao MD, van den Berg HM, Ljung R, Mancuso ME. Correlation between phenotype and genotype in a large unselected cohort of children with severe hemophilia A. Blood. 2013;121:3946–52. [PubMed: 23482934]
2. Goodeve A. Molecular genetic testing of hemophilia A. Semin Thromb Hemost. 2008;34:491–501. [PubMed: 19085648]
3. Marijke van den Berg H. Preventing bleeds by treatment: new era for haemophilia changing the paradigm. Haemophilia. 2016;22 Suppl 5:9–13. [PubMed: 27405669]
4. Peyvandi F, Garagiola I, Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016;388:187–97. [PubMed: 26897598]
5. Peyvandi F, Kunicki T, Lillicrap D. Genetic sequence analysis of inherited bleeding diseases. Blood. 2013;122:3423–31. [PMC free article: PMC4260973 ] [PubMed: 24124085]
6. Winikoff R, Lee C. Hemophilia carrier status and counseling the symptomatic and asymptomatic adolescent. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010;23:S43–7. [PubMed: 21108512]

作者履历

Cheryl L Brower, RN, MSPH; Bloodworks Northwest (2008-2011)
Frank K Fujimura, PhD, FACMG; GMP Genetics, Inc (2000-2003)
Haley Huston, BS (2017-至今)
Maribel J Johnson, RN, MA; Bloodworks Northwest (2000-2008)
Neil C Josephson, MD; Bloodworks Northwest (2011-2017)
Barbara A Konkle, MD (2011-至今)
Shelley Nakaya Fletcher, BS (2011-至今)
Arthur R Thompson, MD, PhD; University of Washington (2000-2014)

修订沿革

• 2017年2月2日(sw)全面更新实时发布
• 2014年6月5日(me)全面更新实时发布
• 2011年9月22日(me)全面更新实时发布
• 2008年3月25日(me)全面更新发布到实时网站
• 2005年8月17日(me)全面更新发布到实时网站
• 2003年5月8日(me)全面更新发布到实时网站
• 2000年9月21日(me)综述发布到实时网站
• 2000年4月(art)首稿