临床特征.

先天性青光眼（PCG）的临床特征包括眼内压升高（IOP）、眼球扩大（牛眼）、角膜水肿、角膜混浊伴基底膜（Habb氏纹）破裂、前部巩膜变薄和虹膜萎缩、前房深度异常，除进行性青光眼性视神经萎缩外，其他后房结构正常。患者症状包括：畏光、眼睑痉挛、多泪。患者通常在1岁内确诊。基于采取治疗的时间，视力下降或视野受限都能获得不同程度的改善。未经治疗的患者，最终会失明。 

诊断/检测. 

PCG依据患者的临床表现进行诊断。通常包括在一岁前儿童的眼内压（IOP）升高、眼球扩大、角膜直径增加、角膜混浊、角膜基底膜破裂（Habb氏纹）和前房深度异常。确诊依据为：患者的CYP1B1或LTBP2双等位基因发生致病突变或者发现TEK 杂合的致病性变异。                         
病情管理.

并发症预防: 术前应停用药物如碘化磷酰硫胆碱（依可碘酯），以预防过长时间的呼吸停止。

监测建议：对患者进行终身监测以确保IOP能得到控制。
禁忌项: α-2受体激动剂：会引发呼吸停止和心动过缓。

亲属预防建议: 如果家族中的患者确诊携带了两个致病基因突变，有患病风险的患者同胞应在出生后尽早做分子遗传学检测，避免未携带致病突变的幼儿在麻醉下进行重复检测。

遗传咨询

常染色体隐性遗传.  理论上，每一个患者的同胞有25%的机会患病，50%为无症状的携带者，25%既不是患者，也不是携带者。杂合子（携带者）是无症状的。如在患者家庭成员中检出 致病性变异，可对高危家庭成员进行携带者的检测。

提示性发现

• 畏光，眼睑痉挛和多泪。
• 角膜水肿和混浊伴有基底膜也被称为Habb氏纹的破裂。
• 前巩膜变薄，虹膜萎缩。
• 除了进行性视神经萎缩外，后端结构正常。
• 前房结构不发生改变，这与眼前段发育不良或相关系统性疾病的诊断一致。

建立诊断

PCG的诊断是基于以下临床症状：

• 婴儿或小孩在一岁或一岁前 （但并非总是）眼压（IOP）升高。当通过张力眼压计，I-care tonometry™或充气压力计测量单眼或双眼时，至少有两次异常升高，眼压大于21 mm Hg。 一般来说，儿童的正常眼压是12.02±3.74mm Hg [Sihota et al 2006]。
• （婴儿）眼球增大（牛眼）
•  角膜直径增宽，角膜混浊
• 基底膜（Habb氏纹）破裂
• 前房深度异常
• 双侧或单侧发现

如果临床特征无法确定，则通过分子遗传学检测  CYP1B1或LTBP2双等位基因的致病变异或是杂合的TEK致病性变异确诊（表1）。
分子遗传检测方法可以包括单个基因 ，多基因包 以及更全面的 全基因组的 检测：

• 单基因检测.对CYP1B1进行序列分析，如果发现只有一种或没有致病性突变，则进行缺失/重复分析。如果CYP1B1无致病性突变，则对LTBP2进行序列分析。如果发现只有一个或没有致病性突变，则对TEK进行序列和针对性的基因缺失/重复分析。

针对性分析：

• • 对具有斯洛伐克的罗姆人群血统的人首先进行CYP1B1致病性变异 p.Glu387Lys。
  • 对具有沙特阿拉伯血统的人首先进行CYP1B1致病性变异 p.Glu387Lys。
• 包括CYP1B1，LTBP2，TEK和其他目的基因 (见 鉴别诊断 ) 的 多基因包检测 也可以考虑。 注意：（1）包括的基因和多基因包的 敏感性 因实验室和时间而异。 （2）一些多基因包可能包括 的基因与在基因文献中讨论的条件无关； 因此，临床医生需要确定哪个多基因包以最合理的成本提供了最准确的致病性基因检测。 （3）基因包中使用的方法包括 序列分析 ， 缺失/重复分析 和/或其他基于非测序的检测。

点击这儿查看更多多基因包。

• 更全面的基因组的 检测（有条件时）可以考虑外显子组测序 和基因组测序。这种检测可以提供或提示先前未考虑的诊断（例如导致相似临床表现的不同 基因 或基因型的突变）。 有关全面基因组检测的更多信息，请点击这里 。
  表1.

先天性青光眼的分子遗传学检测

先天性青光眼（PCG）的特征在于小梁网和前房角的发育缺陷，该缺陷使房水无法充分排出，导致眼内压（IOP）升高和巩膜扩张，导致眼球扩大（牛眼）。
除了另有注明以外，以下信息均来 deLuise & Anderson [1983] 和 Ho & Walton [2004] 报道的关于PCG的详细临床资料
根据定义，先天的青光眼是在出生时即出现；通常在出生后第一年被诊断出来。 PCG在男性中较常见（65％），在70％的是双侧的。
临床体征和症状主要取决于发病年龄和疾病的严重程度。典型的症状包括流泪，畏光和刺激。偶尔，家长可能会注意到角膜混浊和/或由于角膜水肿导致孩子

异常扩大的角膜；角膜增大神经通常发生在三岁以前。

最严重的临床特征通常见于新生儿，他们可能表现为角膜混浊，角膜直径增加，眼压升高和眼球扩大 [ [Walton 1998] 。在35例PCG新生儿中，100％的眼睛出现角膜水肿，分别为弥漫性（90％）或局部（10％）不透明 [Walton 1998] 。
先天性青光眼的早期诊断和适当治疗可以改善视力预后。与成人型青光眼患者的永久性视乳头神经凹陷和视野缺损相反，PCG婴幼儿和儿童因压力诱发的视乳头神经凹陷是可逆的，特别是在疾病的早期阶段。这种良好的预后效果被认为与婴幼儿视神经组织的高度弹性相关 [Allingham et al 2005] 。延迟治疗会导致视力下降和/或视野受限。在未经治疗的个体中，会发生失明。

最终的视力状况取决于诊断时疾病的严重程度，其他相关眼部的异常，对手术治疗的反应，以及随访时IOP是否控制良好。 青光眼的临床表现越早，预后越差。

对那些出生时就伴有严重疾病的个体来说，尽管给与了早期治疗和多次手术干预，但由于角膜混浊，早期的青光眼损伤或弱视会使视力严重损害。最后可能成为盲人。
对于在儿童晚期出现轻微疾病表现的个体来说，通常在一次手术后视觉良好，并且在晚年也具有良好的视觉。

IOP是术后视觉功能的重要预后因素，IOP<19 mmHg的患者视力明显改善。

基因相关的表型
CYP1B1. 当评估一个人的双眼为（P = 0.003）或最差的一只眼睛为（P = 0.011）时，具有CYP1B1致病变异的个体比致病性未知的先天性青光眼个体需要更多的外科手术来控制眼内压 [Della Paolera et al 2010]。表型与基因型的相关性不一致。

就在较好控制眼压效果上，CYP1B1致病性变异个体 的手术成功率往往高于未发现CYP1B1致病性变异的个体 。CYP1B1中致病性变异的存在或缺失，以及术前角膜混浊评分，可以部分预测PCG手术的结果 [Chen et al 2014b] 。CYP1B1致病性变异个体在术后的雾化程度和抗青光眼药物的需求方面高于无CYP1B1致病性变异的个体 [Abu-Amero et al 2011] 。
LTBP2. LTBP2相关的PCG个体，具有 CYP1B1和TEK致病性变异的个体未见的临床特征; 这些特征包括晶状体异位，高拱形腭和轻度至中度骨质减少[Ali et al 2009]。

TEK. 与TEK有关的 先天的 青光眼患者，其临床 表型 的严重程度和发病年龄具有异质性 [Souma et al 2016]。

基因型与表型相关性

Walton及其同事已经表明同一个人的表型可能会有很大的不同（一只眼睛比另一只眼睛的受累的程度更严重）[Walton 1998]。
CYP1B1. 已经观察到CYP1B1的致病变异不一致的 基因型-表型相关性 。在具有相同CYP1B1致病性变异的个体中报道了家族间和 家系间差异 [Berraho et al 2015, de Melo et al 2015] 。关于CYP1B1致病性变异与手术治疗成功的相关性，目前尚无相关资料。

LTBP2. 没有观察到 LTBP2致病性变异的基因型-表型相关性。

TEK.没有观察到 TEK致病性变异的基因型-表型相关性 。

流行病学

CYP1B1. PCG患者中CYP1B1致病性变异的患病率不同: 日本20% [Plásilová et al 1999] , 印尼人33.3%[Sitorus et al 2003], 印度人44% [Chakrabarti et al 2010], 巴西人50% [Stoilov et al 2002] , 伊朗人70% [Chitsazian et al 2007] , 和沙特阿拉伯人[Bejjani et al 2000, Abu-Amero et al 2011] ，和罗斯洛伐克人口 [Plásilová et al 1999]80% -100% 。由于 近亲婚配 ，所以后两种人群中致病性变异的患病率相对较高。
 

某些致病性变异在特定的种群中更为常见。例如：

• 斯洛伐克的罗姆人患者都具有p.Glu387Lys的致病性变异。
• 72%的沙特阿拉伯人具有p.Gly61Glu的致病性变异 [Bejjani et al 1998]。

其他的致病变异与特定的种族有关联(尽管频率较低)。[Belmouden et al 2002, Panicker et al 2002, Chakrabarti et al 2006].

所有种族都有PCG，但世界各地的出生率有所不同：

• 西方国家1:5,000-22,000
• 中东1:2,500
• 斯洛伐克的罗姆人群 1:1,250 [Plásilová et al 1998]
• 印度安得拉邦1:3,300 ，在所有的儿童失明中，这种疾病占了大约4.2%[Dandona et al 2001]。

在沙特阿拉伯和斯洛伐克的罗姆人群体中，PCG是导致儿童失明的最常见原因。[Plásilová et al 1998, Bejjani et al 2000].

CYP1B1

CYP1B1相关的先天的青光眼可能与眼前段发育不良相关，包括顽固性青光眼，角膜混浊，青少年 [Abu-Amero et al 2015] 和成人开角型青光眼[ [Micheal et al 2015] ，以及无虹膜 [Alzuhairy et al 2015]。
先天性开角型青光眼(POAG).CYP1B1致病性变异已经在患有POAG的法国人中报道，表明CYP1B1致病变异是早发性POAG的显著风险因子，并且还可以影响没有MYOC致病性变异个体中的青光眼表型[Melki et al 2004]。

先天性前葡萄肿.CYP1B1 的致病性变异可能与 先天的前葡萄肿相关 [Al Judaibi et al 2014]。

Peters 异常.CYP1B1的致病性变异已在Peters异常 (OMIM 604229)的个体中发现。Peters异常是与PCG不同的前房单侧或双侧发育障碍。 Peters异常的临床表现包括与角膜基质变薄相关的中央角膜混浊，中央角膜后弹力层缺乏或长度不同，以及虹膜角膜和/或角膜粘连。

青少年开角型青光眼(JOAG).CYP1B1的致病性变异也出现在三个JOAG (OMIM 137750) [Vincent et al 2002] 个体。在该研究中， 常染色体显性遗传青光眼的家族患有更严重疾病的个体表现在MYOC中致病性变异以及CYP1B1的 致病性变异中出共分离。 MYOC中的致病变异可能与CYP1B1中的致病变异相互作用，增加了JOAG青光眼患者的临床严重性。事实上，同时带有MYOC和CYP1B1致病性变异杂合的个体似乎比单独带有MYOC的致病变异杂合子个体具有更严重的开角型青光眼 表型 [Vincent et al 2002]。 这些结果表明，CYP1B1可能作为MYOC表达的修饰因子，这两个基因可能通过共同的途径相互作用 [Vincent et al 2002]。

Acharya et al [2006]表明极少数条件下，只有CYP1B1的纯合性 致病突变 (即没有MYOC 的致病性变异)时，也可能会导致JOAG。

Abu-Amero et al [2015]的研究表明:

• 在14名不相关的沙特阿拉伯人中有12名带有至少一种CYP1B1变异。
• 8个人为p.Gly61Glu的纯合性致病性变异.
• 2个人为fp.Gly61Glu 和p.Leu432Val复合杂合变异.
• 2个人只携带p.Gly61Glu的杂合的变异 。

CYP1B1双等位基因的致病性变异并没有基因型-表型相关性，且14个人中均没有MYOC 或 LTBP2 的变异。

LTBP2

Kumar et al [2010]在在一个患有小球形晶状体的家族中，检测到一个 纯合性LTBP2 致病性变异。 LTBP2致病性变异也与 Weill-Marchesani综合征有关。 在患有 先天的巨角膜的三个家族中有8个人具有纯合的LTBP2致病性变异[Khan et al 2011]。

TEK

在具有遗传性和 散发性静脉畸形的多个个体中已经鉴定出TEK的杂合性致病性变异。

初步诊断后的评估

为了确定患者先天的青光眼（PCG）疾病的程度和个体需求，需要在麻醉或镇静下对双眼进行全面评估。包括以下内容：

• 在麻醉的前几分钟内测量眼压（IOP）
• 测量角膜直径
• 检查前段
• 直接前房角镜检查以排除继发性青光眼
• 扩张眼底检查评估视神经损伤
• 如果角膜不透明，则进行超声生物显微镜或光学相干断层扫描以助于评估前段结构
• 测量轴向长度

如果孩子在麻醉下进行检查，可以在麻醉评估后进行相应的手术。

建议咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。

对症治疗

治疗的主要目标是降低眼压，以预防角膜混浊和青光眼性视神经萎缩等视力威胁的并发症。早期治疗控制眼压可以逆转儿童的一些并发症。 Cochcrane综述分析了有关先天的青光眼手术治疗的文献，但无法从分析中得出任何结论 [Ghate & Wang 2015]。
 

手术治疗.以下方法是基于deLuise & Anderson [1983], Ho & Walton [2004], Bowman et al [2011], Sharaawy & Bhartiya [2011], 和 Al-Obeidan et al [2014]的研究。

PCG几乎总是通过手术进行管理。手术的主要目的是消除由前房角结构异常引起的房水流出的阻力。这个目标可以通过内部方法（前房角切开术) 或外部方法（小梁切开术或小梁切除术）完成。

药物治疗. 已经使用的药物包括β-阻滞剂（例如噻吗洛尔），拟副交感神经药（例如毛果芸香碱），拟交感神经药（例如肾上腺素能激动剂和α-2肾上腺素受体激动剂），碳酸酐酶抑制剂和前列腺素激动剂。 这些药物，特别是α-2肾上腺素能受体激动剂，可能有严重的副作用，婴幼儿必须谨慎使用[Maris et al 2005, Papadopoulos & Khaw 2007]。

为了实现对眼压的医疗控制，不应该延误手术。

可以在术前使用药物来降低眼压，防止视神经损伤，降低眼球突然减压的风险，清除角膜，以便在检查和手术中更好的观察。

术后，药物可能有助于控制眼压，直到手术成功。

当手术可能危及生命或导致青光眼不完全受控时，也可使用药物治疗 。[deLuise & Anderson 1983].

治疗屈光不正. 常与PCG相关的未矫正的屈光不正形成的弱视必须进行治疗，以获得最佳的视觉功能。

预防并发症

在手术前需要停用磷酸盐碘化物（二乙氧膦酰硫胆碱）等药物，特别是使用琥珀胆碱时，因为它有导致长期呼吸停止的危险。

监测

必须进行终身监测，以确保控制眼压，保持视力并防止视力进一步丧失; 监测的时间间隔取决于疾病的严重程度和IOP的控制。             
  一旦IOP得到控制并且孩子在视觉上恢复正常，通常每三个月进行一次随访以确保将IOP控制在“目标”水平，随访间隔取决于青光眼性视神经损伤的严重程度和个体的年龄。 标准的临床随访测试包括视神经影像和视野测试。针对婴儿和年轻人和不合作的儿童，完整的眼科评估通常需要麻醉或镇静中进行。 这个过程对个人，家庭和治疗医生可能是有挑战性的。[deLuise & Anderson 1983, Ho & Walton 2004].

避免因素/环境

因为有呼吸暂停和心动过缓的风险，儿童应避免使用α-2激动剂治疗高眼压。

亲属风险评估

在新生儿期对高危亲属进行检测可能有助于PCG的早期诊断，避免高危儿童在麻醉下反复检查。

• 单独的分子遗传学检测适用于已经鉴定出致病性变异的 受累的个体的同胞。
• 如果PCG相关的 致病性变异 尚未在 受累的家庭成员身上发现（即 分子遗传学检测未能明确排除该疾病），则可能有必要在麻醉/镇静下进行眼压测量的筛查。
  注：关于青光眼发病的时机，文献尚不清楚，特别是在鉴定出致病性变异的家庭中。 在这个高危人群中，应对年轻人每年进行青光眼筛查。

有关亲属风险评估相关的遗传咨询 ，请参阅遗传咨询。

处于研究阶段的治疗方案

搜索ClinicalTrials.gov 获取更多疾病和病症临床研究的信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

由CYP1B1 或LTBP2的致病性变异导致的先天的 青光眼(PCG)的为常染色体隐性遗传疾病。

由TEK 的致病性变异导致的PCG为常染色体显性遗传疾病 。

家庭成员的风险评估– 常染色体隐性遗传

• 受累患儿的父母必定为杂合子 (例如，是CYP1B1或者LTBP2致病性变异的携带者)。
• 杂合子（携带者）并无症状，并且不存在罹患该疾病的风险。

患者的同胞

• 理论上，受累个体的每位同胞均有大约25％概率患病，大约50％概率为无症状的携带者，约25％概率即不受累，也并非携带者。
• 杂合子（携带者）并无症状，并且不存在罹患该疾病的风险。

 患者的子女. CYP1B1或LTBP2相关的PCG个体，其后代必定是CYP1B1或LTBP2致病性变异的杂合子（携带者）。

其他家庭成员.每一个患者的父母的同胞有50％的风险为CYP1B1 或LTBP2致病性变异的携带者。

 携带者(杂合子)检测. 对有风险的亲属做携带者检测需事先确定家庭中具有CYP1B1 和LTBP2的致病性变异。

家庭成员的风险评估– 常染色体显性遗传

患者的父母

• 迄今为止报道的与TEK相关的PCG，所有的患者都是新发致病性变异.
• 建议对 患者 的父母进行评估，包括用分子遗传学检测确定是否为新发的TEK致病性变异。

患者的同胞

• 迄今为止报道的所有受累的个体都为新发的TEK 致病性变异 ，表明同胞的患病风险较低。
• 如果在患者中发现有TEK 致病性变异 不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，由于亲代胚系嵌合理论可能性，估计该病复发风险为1％ [Rahbari et al 2016]。

患者的子女. 与TEK相关的PCG个体，其子女有50％的概率遗传致病性变异 。

其他家庭成员. 鉴于迄今为止报道的所有与TEK有关的PCG患者均由于 新发致病性变异而患病，因此其他家庭成员的患病风险较低。

遗传咨询的相关问题

见管理，See Management, 亲属风险评估，了解高危亲属的风险。以达到早期诊断和治疗的母的。

家庭计划

• 怀孕前是确定遗传风险，明确 携带者 状态，以及讨论产前检测可行性的最佳时机。
• 对于 受累的个体，携带者或有携带者风险的年轻人提供适当的 遗传咨询 （包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA库是指储存DNA（通常从白血细胞中提取）以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解很有可能在将来得到改善，所以应该建议受累个体的DNA库。

产前检测及胚胎植入前遗传诊断

一旦 受累的家庭成员发现CYP1B1，LTBP2或TEK致病性变异，就应进行产前PCG检测和 植入前遗传诊断的妊娠产前检测。医学专业人员和家庭内部关于产前检测可能存在差异，特别是如果为了终止妊娠而不是早期诊断而考虑检测。 虽然大多数中心会考虑进行产前检查的决定是父母的选择，但可对这些问题进行适当的讨论。

CYP1B1

基因结构.CYP1B1全长12kb，包含三个外显子（外显子2和3是编码外显子），编码1,631个碱基的信使RNA。 有关 基因 和蛋白质的详细总结见 表 A，基因。

正常基因产物. 细胞色素P450 1B1是细胞色素P450超家族酶的成员。细胞色素P450蛋白是单加氧化酶，能够分解许多反应涉及药物代谢，胆固醇，类固醇和其他脂质合成的。细胞色素P450 1B1定位于内质网并代谢致癌物，包括多环芳烃和17-β-雌二醇[Murray et al 2001]。

异常基因产物.计算机和体外研究已经确定CYP1B1的致病性变异对蛋白质结构和功能的影响。Jansson等人 [2001]在体外研究中确定了CYP1B1致病变异对蛋白质稳定性和功能的影响。作者研究了两种 错义 突变（p.Gly61Glu和p.Arg469Trp）对CYP1B1稳定性和酶活性的影响。 据观察，与野生型相比，突变蛋白 p.Gly61Glu失去了60%的稳定性，而p.Arg469Trp保留了约80％的稳定性。突变对蛋白质功能的影响进一步通过酶学测定确定，与野生型蛋白质相比，所有底物的代谢活性都进一步降低（50％-70％）。

LTBP2

基因结构.LTBP2 的转录本 NM_000428.2 包含了36个外显子。 有关 基因 和蛋白质的详细总结见 表 A，基因。

致病性变异.Ali 等 [2009]首先报道了四个来自巴基斯坦和Rom种族的四个LTBP2错义突变和小缺失，他们均属于 近亲婚配的 家庭。 Narooie-Nejad等[2009] 随后报道了伊朗PCG家族的两个LTBP2功能 功能丧失性 致病突变。

正常基因产物.NP_000419.1 编码的蛋白质，由1821个氨基酸组成，属于潜在转化生长因子（TGF）β结合蛋白（LTBP）家族，该蛋白家族是一种细胞外基质蛋白，具有多种 结构域 。这种蛋白质是LTBP家族中最大的成员；具有独特的区域，并且与原纤维最相似。 因此有人提出，这种蛋白质可能具有多种功能：作为TGF-β潜在复合体的成员，作为微原纤维的结构成分，以及作为细胞粘附的介质。

异常基因产物. 预计致病性变异将广泛影响蛋白质结构和功能，并干扰原纤蛋白1和纤蛋白5的结合 [Narooie-Nejad et al 2009]。

TEK

基因结构.TEK 具有多种转录本，最长的为NM_000459.4 ，长度为 4.7 kb，包含23个外显子。有关 基因 和蛋白质的详细总结见 表 A，基因。

正常基因产物.TEK 负责编码一种酪氨酸蛋白激酶，该蛋白作为细胞表面受体，血管生成素-1受体。它几乎只在内皮细胞中表达。

异常基因产物.Souma et al [2016] 提出TEK 的功能获得性 致病性突变会导致非眼组织中的静脉畸形，而 功能丧失性变异会影响前房血管发育并导致先天的青光眼。

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作者背景

Khaled K Abu-Amero, PhD, FRCPath (2011-present)
Bassem A Bejjani, MD, FACMG; Washington State University (2004-2011)
Deepak P Edward, MD (2004-present)

修订记录

• 17 August 2017 (sw) Comprehensive update posted live
• 20 March 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 25 August 2011 (cd) Revision: 序列分析 of LTBP2 and deletion/duplication analysis of CYP1B1 available clinically as listed in the GeneTests Laboratory Directory
• 21 July 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 3 December 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 30 September 2004 (me) Review posted to live Web site
• 3 June 2004 (bab) Original submission