【初稿】 耳聋和近视综合征

Deafness and Myopia Syndrome

英文原文链接

, MS, CGC and , MD.

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翻译者：刘燕,卢宇

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-02-20 11:25:08.

摘要

临床特征：

耳聋和近视(DFNMYP)综合征是以双侧、 或语前聋 (感音神经性听力损失或听神经病变) 和高度近视 (>-6 度)为特征的综合征。迄今为止，在分子诊断确诊病例中显示：听力损失为进行性，严重程度从中度到重度不等；前庭检查正常；近视发生在婴儿期或儿童早期。

诊断/检测：

通过 发现SLITRK6中致病性变异确诊为 。

治疗：对症治疗: 对听力损失者：使用助听器和振动触觉助听工具等听力康复装置；重度至极重度感音神经性听力损失和听神经病变患者可考虑人工耳蜗植入；对听障人士进行适当的早期干预和教育；对近视者：常规屈光不正矫正术。

监控: 每年至少要进行一次耳鼻喉科和听力学评估；定期对言语及语言进行评估以监测语言发展情况；定期进行眼科评估以监测高度近视的潜在并发症；每年由熟悉遗传性耳聋的临床遗传学家进行评估。

应避免的因素/环境: 已知的听力损失环境因素（如噪音）和耳毒性药物。

亲属的风险评估: 如果家系中存在已知的SLITRK6致病变异，可以使用来判断有风险兄弟姐妹的遗传状况。如果分子遗传学诊断没有发现该致病变异，应对高风险的兄弟姐妹进行临床听力学和眼科评估。

遗传咨询：

DFNMYP 综合征遗传方式为 。从理论上来讲，先证者兄弟姐妹几率为 25% ，几率为50%, 正常且不是携带者的几率为25% 。如果在家系中发现了SLITRK6的致病变异，则可对风险亲属进行携带者筛查，并对孕妇进行产前检查。











诊断

提示性发现

以下个体被怀疑患耳聋和近视 (DFNMYP)综合征 ： 

  • 轻度到重度, 双侧, 或语前感音神经性听力损失或听神经病变（感音神经性听力损失源于内耳或听神经问题）。听神经病变患者的外毛细胞功能正常（耳声发射[OAE]和/或耳蜗微音电位），提示听力损失是由于内毛细胞、突触或听神经功能异常所导致，可通过听觉脑干反应（ABR）的缺失或异常来证实。
  • 高度近视 (g>-6 度)。
  • 面部形态和颧骨结构正常。
  • 无神经、结缔组织或其他眼睛问题。

诊断

目前DFNMYP综合征没有正式的临床诊断标准。

DFNMYP综合征的诊断是根据有一个 符合以上 提示性发现 ; 通过  (Table 1) 鉴定SLITRK6致病性变异而确诊。

分子遗传检测方法包括单检测, 使用多基因包和综合的检测:

  • 单检测：首先对 SLITRK6 进行序列分析。 如果只有一个或没有发现 将考虑目标基因缺失/重复分析。但是,到目前为止没有发现 SLITRK6 的缺失或大的重复。
  •  多基因包：包含 SLITRK6 和其他候选基因(参照 鉴别诊断) 可以被考虑。注意: (1) 多基因包中包括的和基因诊断的会因实验室而异，并可能随着时间的推移而变化。 (2) 一些多基因包可能包括与本GeneReview中讨论的病情无关的基因；因此, 临床医生需要确定哪一个多基因包最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因，同时限制识别 的变异和基因型无法解释 的变异。 (3) 在一些实验室，多基因包选项包括实验室常规设计的基因包和/或由医生定制的与表型相关的分析。 (4) 用于多基因包的方法包括 , 缺失/重复分析和/或其他非测序检测技术。
    多基因包检测介绍点击 此处。在此链接处可以找到更多为临床医生定制的基因检测信息。
  • 更多综合的 检测：(有条件时) 可考虑 , 线粒体测序, 和 。 这种检测可能提供以前没有考虑到的诊断 (比如：不同的突变  或导致相同临床表现的基因）。综合的基因组检测介绍点击 此处。在此链接处可以找到为临床医生制定的更详细的基因组测试信息。

Table 1.

分子遗传学检测在耳聋近视综合征中的应用

基因 1检测方法此方法在先证者中检出致病性变异2 的比例
SLITRK6序列分析 34/4 4
基因靶向缺失/重复分析5未见报道 6
1.
2.

该等位基因变异检测信息见分子遗传学 。

3.

序列分析检测到的变异类型包括良性、可能良性 、 , 可能致病或致病。致病性变异类型包括小的基因内缺失/插入和 突变, 无义突变, 以及  突变; 需要注意,  或全 缺失/重复没有被检测到。 结果的解读, 点击此处。

4.
5.

基因靶向删除/重复分析检测基因内删除或复制。使用方法可包括:quantitative PCR, long-range PCR, MLPA, and a -targeted microarray designed to detect single- deletions or duplications

6.





















临床特征

临床描述

报道了来自土耳其、希腊和阿米什祖先的三个家系九例耳聋和近视患者被诊断为耳聋近视综合征；九例患者均为SLITRK6基因突变。

感音神经性听力损失 (SNHL) 是双耳  ,  和语前聋（ 8/9）。SNHL是渐进性并且需要佩戴助听器。听力损失程度由中度 (2/9) 到重度(5/9) 再到极重度 (2/9)不等。

在另外九个来自近亲婚配的阿米什人的个体中，感音神经性听力损失在成年早期从中度发展到极重度[]。文章描述了一种以中耳肌肉反射(MEMRs) 和耳声发射(OAEs)消失，大而长的耳蜗微音电位(CMs)，不同步的听觉脑干反应(ABRs)，进行性纯音听力损失为特征的听神经病变 []。

患者大的运动肌肉发育正常。均无平衡问题、眩晕或头晕。每个家系的个体前庭测试和颞骨CT均正常。

根据相关数据显示有7人在婴儿期或儿童早期被诊断为近视。这7名患者近视严重 (度数: 从-6 到 -11 度)并且需要佩戴矫正眼镜。虽然没有关于近视治疗和并发症的细节记录，但是在每个病例中都没有观察到高度近视的并发症。

没有证据显示DFNMYP综合征患者寿命会发生明显改变。毕竟确诊的患者最大年龄仅30岁。

基因型-表型关系

报道的所有DFNMYP综合征患者都有SLITRK6 基因  无义突变 。 在临床  和基因型关联中没有显著差异。

由于这个综合征比较罕见，所以无法估算患病率。













基因（等位基因）相关疾病

除了GeneReview讨论的表型外，没有其他表型与 SLITRK6变异有关。

在没有任何其他耳聋和近视综合征发现的情况下，偶发的肿瘤（包括甲状腺乳头瘤）可能具有SLITRK6基因非的体细胞变异。在这种情况下，这些肿瘤的易感性是不可遗传的 []。有关更多细节，请参照分子遗传学, 癌症和良性肿瘤 。






鉴别诊断

参照 遗传性耳聋和听力损失概述。

需要特别考虑的耳聋和近视疾病包括以下内容：

  • Stickler 综合征, 一种以眼部、听觉、骨骼和口部异常为特征的且临床表现多样的结缔组织疾病。眼部典型特征为高度近视伴随白内障和视网膜脱落。听力损失包括传导性的和感觉神经的。听力损失的严重程度可变，可能是渐进性的。Stickler综合征由COL2A1、COL11A1或COL11A2突变引起，遗传方式为  。虽然近视和感觉神经性听力损失是DFNMYP综合征的一部分，但DFNMYP综合征患者没有表现出Stickler综合征患者传统的骨骼和颅面部特征。
  • Donnai-Barrow 综合征(DBS), 一种多系统综合征，其特点是典型的颅面部特征、眼部发现、感音神经性听力丧失、脑异常、智力残疾和先天性膈疝和/或脐疝。高度近视通常伴有视网膜脱离、进行性视力丧失和虹膜缺损。听力损失可能是渐进的，严重程度可能多变。颅面部特征包括明显的眼距宽、前囟门大、额缝宽、前发际线高、鼻梁凹陷、鼻子短和后旋转耳。DBS可能由LRP2突变引起，遗传方式为 。与DFNMYP综合征患者不同，DBS患者除了近视和听力损失外，还存在多种颅面部和先天性神经异常。




管理

初步诊断后的评估

为了确定耳聋和近视（DFNMYP）综合征的患者的疾病程度和个体需求，如果尚未完成，建议进行以下评估：

  • 感音神经性听力损失和听神经病变的听力学评估。

  • 近视和其他眼科并发症的评估。

  • 对听力损失的患者的早期干预/教育进行评估，包括对听力障碍儿童的言语水平和语言的评估。

  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。

对症处理

适当的治疗包括以下内容：

  • 佩戴听力增强装置，包括助听器和振动触觉助听器。

  • 在重度到极重度的感音神经性听力丧失和听神经病变患者中植入人工耳蜗（CI）。虽然耳聋和近视综合征患者中没有CI的报道，但听神经病变的儿童中CI的效果良好。 []

  • 报名参加听力受损者的早期干预计划和教育方案，以最大限度地提高言语和语言康复。

  • 屈光不正的常规矫正。

监测

适用于以下情况：

  • 耳鼻喉科和听力学评估至少每年一次。

  • 定期进行语音和语言评估，以监测语言发育。

  • 定期进行眼科评估，以监测高度近视的潜在并发症，包括白内障、青光眼和视网膜脱离。

  • 由对遗传性耳聋熟悉的临床遗传学家每年进行评估。

需要避免的药物/环境

有听力损失的患者应避免以下情况：

  • 已知的可导致听力损失的环境因素（例如大的噪音）。

  • 耳毒性药物。

亲属的风险评估

对年长或年幼的兄弟姐妹进行评估，以尽早识别、治疗可能发生的听力损失和高度近视 。评估包括 :

  • 如果家族中有已知的 SLITRK6 变异则进行分子遗传学检测。
  • 如果分子检测不确定，则应进行临床听力学及眼科学检查。

以 为目的风险家属检测相关问题请参照基因咨询 。

正在调查的治疗

在美国的 ClinicalTrials.gov 和欧洲的 www.ClinicalTrialsRegister.eu中搜索，以获取广泛的疾病和状况的临床研究信息 。注意：这种疾病有可能没有临床试验。













遗传咨询

遗传咨询是对个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响等信息的过程，以帮助他们做出正确的医疗和个人决定。下一节讨论遗传风险评估及使用家族史和基因检测来明确家庭成员的遗传状况；本节不打算解决个人可能面临的隐私、文化或道德问题，也不是为了取代遗传学专业人士的咨询。——ED

遗传方式

耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征遗传方式为  。

家庭成员风险

 的父母

  •  儿童的父母是杂合子 (如携带 一个SLITRK6 )。
  • 虽然在那些  的父母中一些早期和成人近视(<-3 ) 发病率低  , 但是在DFNMYP 综合征中SLITRK6 杂合突变不是进行性听力损失和高度近视的风险因素。

的兄弟姐妹

  • 理论上， 个体的每个兄弟姐妹都有25% 的机会患病，50%的机会成为和 25%的机会正常且不是携带者。 

  • 杂合子（携带者）通常无症状并且没有患这种疾病的风险。

的后代  DFNMYP综合征患者的后代是SLITRK6   杂合子（携带者）。

其他家庭成员  父母的兄弟姐妹有50% 的风险是 SLITRK6 的 。

携带者 （杂合子）筛查

对风险亲属进行携带者筛查前需要确认该家系有SLITRK6致病变异。

遗传咨询相关问题

参照管理, 家属风险评估 的信息是为了风险亲属的早期诊断和治疗。

生育计划

  • 确定遗传风险,检测出，并讨论有效的产前检测的最佳时间是在怀孕之前。
  • 对、携带者或有携带风险的年轻人提供  （包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适合的。

DNA 库是储存DNA（通常从白细胞中提取）以备未来之需。因为在未来测试方法和我们对基因、等位基因变异以及疾病的理解可能会提高，因此应考虑将 个人的DNA储存起来。

产前检测和植入前遗传诊断

一旦 SLITRK6 致病性变异在   个体家庭中发现，对高风险妊娠进行产前检测和  是有必要的。

医疗专业人员和家庭成员对产前检测持不同观点，特别是当检测被认为是终止妊娠为目的而不是产前诊断。尽管大多数产前检测中心会认为使用产前检测是父母的选择，但讨论这些问题可能会有所帮助。 









Resources

GeneReviews 的工作人员选择了以下针对特定疾病和(或)综合支持组织和(或)登记机构，以造福于这种特定疾病患者及其家人。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请单击 此处。

  • Alexander Graham Bell Association for the Deaf and Hard of Hearing
    3417 Volta Place Northwest
    Washington DC 20007
    Phone: 866-337-5220 (toll-free); 202-337-5220; 202-337-5221 (TTY)
    Fax: 202-337-8314
    Email: info@agbell.org
  • American Society for Deaf Children (ASDC)
    800 Florida Avenue Northeast
    Suite 2047
    Washington DC 20002-3695
    Phone: 800-942-2732 (Toll-free Parent Hotline); 866-895-4206 (toll free voice/TTY)
    Fax: 410-795-0965
    Email: info@deafchildren.org; asdc@deafchildren.org
  • BabyHearing.org
    这个网站是在国家耳聋和其他交流障碍研究所的支持下开发的，提供了关于新生儿听力筛查和听力损失的信息。
  • National Association of the Deaf (NAD)
    8630 Fenton Street
    Suite 820
    Silver Spring MD 20910
    Phone: 301-587-1788; 301-587-1789 (TTY)
    Fax: 301-587-1791
    Email: nad.info@nad.org
  • National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)
    31 Center Drive
    MSC 2320
    Bethesda MD 20892-2320

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview的其他地方不同：OMIM表可能包含更新的信息。 —ED.

Table A.

耳聋和近视综合征：基因和数据库

基因染色体位置           蛋白HGMDClinVar
SLITRK613q31 - .1SLIT and NTRK-like protein 6SLITRK6SLITRK6

数据是根据以下标准参考文献汇编的:  来自HGNC;  来自OMIM;蛋白质来自 UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的说明，请单击此处。

Table B.

OMIM关于耳聋和近视综合征的条目 (View All in OMIM)

221200耳聋近视综合症; DFNMYP
609681SLIT- AND NTRK-LIKE FAMILY, 成员 6; SLITRK6

分子遗传学发病机制

基因结构 SLITRK6 包含两个外显子; 1 不编码。  DNA转录全长为6.6 kb (6,562 bp) 。其 cDNA NM_032229.2 包含4199 bp ，编码 841个氨基酸，有关详细的  和蛋白质信息，请参照 表 A，基因。

致病性变异 已在耳聋近视综合症中发现三个 SLITRK6 致病性变异均为无义突变。c.1240C>T 突变多次在阿米什人群中发现。

Table 2.

在 GeneReview讨论SLITRK6 的致病性变异

核苷酸变化预测氨基酸的改变参考序列
c.541C>Tp.Arg181TerNM_032229 - .2
NP_115605 - .2
c.890C>Ap.Ser297Ter
c.1240C>Tp.Gln414Ter

关于变异类型的说明: 表格中列出的变异由作者 提供。GeneReviews 的工作人员对变异的分类进行独立核实。


对术语的说明: GeneReviews 遵循人类基因组变异协会 (varnomen - .hgvs.org)的命名惯例。有关术语的解释请参阅 Quick Reference 。

正常的   SLITRK基因家族编码六种神经元跨膜蛋白——主要存在于神经组织 ——它们调节神经元突起的生长和突触发育。 [, , ].

SLITRK6 有一个胞外N端  ，其包含两个与SLIT域高度同质的富含亮氨酸的结构域；它还有一个跨膜结构域和一个胞内C端，胞内C端有两个与NTRK-神经营养素家族的受体同源的保守酪氨酸磷酸化位点。SLITRK6在内耳的表达促进了感觉神经元的神经支配和存活。与广泛表达于小鼠大脑的其他SLITRK 基因家族成员不同，SLITRK6在胚胎期和出生后在听觉系统中表达不同；在内耳表达最强，在下丘脑和外侧膝状核内中等表达 [, ]。

异常的 ：报道的致病性变异 (损害SLITRK6的细胞表面表达和突触诱导活性) 没有触发 无义突变介导的 mRNA 衰变,从而引起蛋白质截断和功能丧失。  但是, 不排除可能有害的  机制引起细胞内C端结构域丢失从而导致空间结构错误 []。

 癌症和良性肿瘤

使用CGH基因芯片分析了人类乳头状甲状腺肿瘤（PTC）的拷贝数变异 []。与正常组织相比，16%的PTC样本检测到SLITRK6缺失。在甲状腺肿瘤转基因小鼠模型的PTC样本中没有检测到缺失。









参考文献

引用的文献

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章节注释

作者介绍

Hussman Institute of Human Genomics: Genetic Studies of Deafness

Division of Clinical and Translation Genetics: Deafness Clinic

致谢

 NIH/NIDCD grant R01DC009645 to MT

修订历史

  • 14 September 2017 (sw) 全面更新已发布实时
  • 15 January 2015 (me) 实时评论发布
  • 8 September 2015 (jo) 原创提交