【初稿】 MECP2 -相关疾病

MECP2-Related Disorders

MECP2 -Related Disorders
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, MBBS, PhD, FRACP, FFSc, FRCPA and , BSc, MSc.

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翻译者：熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-03-27 08:46:36.

概要

临床特征

 MECP2相关疾病在女性见于典型的雷特综合征、非典型的雷特综合征和轻度学习障碍。 MECP2基因致病性变异出现在男性通常为致死性的，少数存活患者表现为严重的先天性脑病、躁狂抑郁性精神病、锥体系征、帕金森综合征以及巨睾症 (PPM-X syndrome)。

典型的雷特综合征是一类主要累及女孩的进展性神经发育障碍，主要表现为6至18个月内精神发育看似正常，后即进入短暂的发育停滞期，随后出现语言和运动发 育快速衰退，再进入较长时期的稳定期。在快速衰退期，手部重复刻板动作。其它表现还有阵发性的尖叫和哭闹、自闭症状、恐慌像的攻击行为、磨牙、偶发呼吸暂 停或喘息、共济失调步态、运动不能症、震颤、癫痫发作以及后天性的小头畸形。

由于MECP2基因变异的检出，典型的雷特综合征患者人数有所增加，而此前该病症在临床上被怀疑为天使综合征、智力残疾伴或不伴痉挛或震颤、轻度学习障碍或自闭症等没有进行分子水平检测证实的患者。

受累的 男性常见严重新生儿脑病表型 ，多于两周岁以内死亡。

诊断/检测

 相关疾病的诊断基于分子遗传学检测。典型的雷特综合征的诊断基于临床诊断标准。

疾病管理

 对症治疗： 大部分治疗是针对症状的，涉及多系统和多学科，包括对患者家属的心理支持。利培酮可用于躁动、褪黑素用以改善睡眠以及癫痫、便秘、胃食管反流、脊柱侧凸、长QT间期和痉挛的常规治疗。

监测：多学科综合治疗小组定期评价、长QT间期及脊柱侧凸的常规评估。

避免使用的药物： 已知可导致QT间期延长的药物。

遗传咨询

 MECP2相关疾病属于X连锁模式X-linked。超过99%病例为 单发的 （ 在一个家庭中只有一名患者），由新发突变致病性变异de novo或遗传自有胚系嵌合的父母。MECP2基因变异罕见于由于X染色体失活X-chromosome inactivation的轻型表型或无症状的携带者 母亲。当母亲为携带者时，其子代遗传MECP2基因变异的概率为50%，如果在家系中，MECP2致病性的基因变异已有被检出，家系怀孕成员携带该变异的风险增加，可进行产前诊断。 考虑生殖系嵌合体的可能，对于已有生育一名MECP2相关疾病患儿的夫妇而言，再生育时应进行恰当的产前诊断，不管致病性变异是否已在其中一方检出。

GeneReview Scope

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MECP2相关疾病：包含的表型
  • 典型的雷特综合征
  • MECP2相关严重新生儿脑病
  • PPM-X 综合征

专业名词同义词或过去术语参见 Nomenclature.

诊断

临床诊断

MECP2相关疾病表型范围包括以下部分：

  • 典型的雷特综合征
  • 非典型的雷特综合征
  • 轻度学习障碍（女性）或新生儿脑病以及综合征性或非综合性的的智力残疾（男性）

经典的雷特综合征  1988年，在雷特综合征的遗传基础尚未被发现以前，该病症的临床诊断标准已经形成。以下为临床诊断标准的界定：

  • 在受累的 患儿2至5岁以前，临床诊断可能被认为是假定的，由于该病症具有若干个发展阶段。
  • 非典型的形式既有表型较轻的也有表型较重的：
    • 对于严重的变体，没有发育正常的疾病进展阶段，且早期可伴随先天的肌张力减退以及婴儿痉挛症。
    • 对于轻型变体，女性患者表现更少的疾病急剧进展，且智力残疾较轻。
    • 研究报道了一些患儿于三岁后起病，丧失手部随意运动能力，出现癫痫发作。然而，他们能够保持语言和行走能力 [Zappella et al 1998].

学者已经修订了标准以解决在诊断典型的雷特综合征和非典型的雷特综合征二者之间的不一致性问题。 Neul et al [2010] 

修订的雷特综合征诊断标准

参见 Neul et al [2010].

当患儿出现出生后头围发育减慢时考虑予以诊断，但也非绝对性的。

典型的雷特综合征诊断要求

  • 一段衰退期后进入稳定恢复期
  • 具备所有主要标准以及所有排除标准

支持性的标准不作要求，尽管也常出现于典型的雷特综合征。

非典型的雷特综合征诊断要求

  • 一段衰退期后进入稳定恢复期
  • 2至4个条主要诊断标准
  •  5至11条支持性诊断标准

主要标准

  • 部分或完全手部随意动作的丧失
  •  部分或完全语言功能丧失(比如说话含糊不清)
  • 步态异常：幼年时步行运动功能受损或缺失
  • 手部刻板动作包括搓手、拍手、擦手。

典型的雷特综合征排除标准

  • 脑部继发性损伤（产前或产后损伤），神经代谢性疾病，或严重的感染导致神经系统障碍。
  • 六个月内精神发育异常，部分发育指标落后。

非典型的雷特综合征支持性标准（现有的或其它时间段出现的）*

  • 清醒时呼吸障碍
  • 清醒时磨牙
  • 睡眠模式破坏
  • 肌张力异常
  • 外周血管舒缩性障碍
  • 脊柱侧凸/脊柱后凸
  • 生长迟缓
  • 手脚（小）冰冷
  • 不合时宜的笑/尖叫
  • 痛觉减弱
  • 强烈的眼神交流-“注视”

*年幼的患者可能需要重新评估，由于许多特征是年龄相关的。

分子遗传学检测

基因  MECP2是唯一已知的引起MECP2相关疾病的突变基因 。

临床检查

表1

MECP2相关疾病的分子遗传学检测概述

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基因1检测方法等位基因突变检测2检测方法和表型的变异检测频率 3
典型的雷特综合征非典型的雷特综合征其它
MECP2序列分析4, 5, 6, 7序列变异80% 840% 8见注脚 9
缺失/重复分析Deletion/ analysis 10部分-全基因缺失Partial- and whole- deletions8% 113% 11见注脚 12
1.

染色体位点和蛋白信息参见 Table A. Genes and Databases 


2.

等位基因变异的分子遗传学信息参见 Molecular Genetics


3.

检测方法检出基因变异的能力


4.

MECP2基因整个编码区 双向测序在典型雷特综合征患者中约能检出80%的致病性变异 [Fukuda et al 2005, Li et al 2007, Zahorakova et al 2007] 以及在非典型雷特综合征患者中约能检出40% [Kammoun et al 2004, Fukuda et al 2005, Li et al 2007].


5.

为特殊人群服务的实验室可针对不同变异形式提供靶向序列分析


6.

某些实验室提供分层式的选择性外显子测序，从富含致病性变异的外显子开始。


7.

序列分析 能够检出包括小的内含子区域缺失/插入和 错义 、无义nonsense、 剪接位点 变异，典型的 外显子 或全基因whole- 缺失/重复不能检出。关于序列分析的解释请参见here.


8.

基因组DNA序列分析不能检出一个或多个外显子的缺失 或女性杂合子的整个X连锁基因 X-linked。在没有PCRPCR扩增检测之前，只能假定女性杂合子 存在多个外显子或全基因的缺失deletion/duplication analysis，还需进一步的缺失/重复分析才能确定。


9.

其它MECP2 基因变异相关表型包括： (a) 非特异性的智力残疾： 0.5% [Donzel-Javouhey et al 2006, Moog et al 2006, Campos et al 2007, Lesca et al 2007]; (b)自闭症： ~0.3% [Coutinho et al 2007, Wong & Li 2007, Xi et al 2007]; (c) 天使综合征Angelman syndrome：~1.5% [Hitchins et al 2004, Kleefstra et al 2004, Ylisaukko-Oja et al 2005]; (b) 严重的男性新生儿脑病 (占比不详)。


10.

编码区或侧翼内含子 区域的序列分析不能有效检出外显子或全集因的缺失/重复。其它方法应当被运用：定量PCRquantitative PCR、长片段PCR、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）以及包含目的基因的染色体芯片技术 (CMA)。


11.

总之，约8%的典型特雷综合征以及3%的非典型雷特综合征是由于大片段变异。在序列分析未能检出致病性变异的患者人群中，30%的典型特雷综合征以及7%的非典型雷特综合征存在大片段变异 [Archer et al 2006, Pan et al 2006, Zahorakova et al 2007]。


12.

MECP2 基因重复变异相关表型包括：(a) 严重的智力残疾（男性患者）： ~2.5% [Van Esch et al 2005, Lugtenberg et al 2006, Lugtenberg et al 2009]; (b) X连锁智力残疾： ~1% [ Lugtenberg et al 2009]; (c) 严重的脑病（女性患者）：罕见 [Lugtenberg et al 2009]。

检测结果解释：如果致病性意义不确定，父母验证有助于确认变异的致病性。

检测策略

为了确认和建立先证者的诊断：MECP2 基因致病性变异分析首先从MECP2 基因外显子1至4号序列分析开始，如果未检出可进行缺失/重复分析deletion/duplication analysis。某些实验室提供分层式的选择性外显子测序，先测2至4号外显子，再测1号外显子。参见 Molecular Genetics（参见致病性等位基因变异Pathogenic allelic variants）

疾病高危携带者亲属的检测：一旦致病性的变异 在先证者被检出，所有一级家属的女性都应进行基因检测而不论她们是否具有临床症状，伴有神经学方面活神经发育方面异常的一级家属的男性应进行基因检测。

在检出致病性变异的家系中，备孕或疾病高危的孕妇应进行产前诊断和植入前遗传诊断（ ，PGD）。

临床特征

临床描述

MECP2 基因相关疾病在女性雷特综合征患者包括典型的雷特综合征、非典型的雷特综合征以及轻度的学习障碍。MECP2 基因致病性的变异在 染色体核型为46,XY的男性患者中是致死性的，伴有严重新生儿脑病的存活男性患者以及智力残疾的男性患者罕见报道。 [Orrico et al 2000, Villard et al 2000, Masuyama et al 2005].

典型的雷特综合征

大多数典型的患是女性，然而核型为47,XXY 男性患者和携带体细胞嵌合的MECP2 基因已见报道。 [Hoffbuhr et al 2001, Leonard et al 2001, Schwartzman et al 2001] [Clayton-Smith et al 2000, Topcu et al 2002].

神经病学表现：   

受累的女性患者通常出生正常，而后6至18个月伴随不明显的精神发育障碍，尽管回顾性研究表明大多数患儿在婴幼儿期存在微妙的行为学改变，但都较平和，伴吮吸无力或哭声微弱。[Burford 2005, Einspieler et al 2005].

前三个月的头部发育放缓，脑体积最终比正常小30%或更多，但小头畸形不是雷特综合征必有的表型：一例携带MECP2 基因变异的成年女性患者被报道伴有智力残疾、癫痫及巨头畸形  Oexle et al [2005]

受累的女性患儿随后进入一段语言及运动能力快速衰退期，典型的雷特综合征特点是手部随意运动能力丧失，重复刻板动作取而代之。大部分患者在18至24个月 内表现尖叫、难以安慰的哭闹。其它表现还包括自闭、恐慌攻击性行为、磨牙、呼吸暂停或喘息、癫痫、共济失调、运动不能及震颤。快速衰退期后，神经病学表现 趋于稳定，女性患者可能会出现肌张力障碍、手足渐进性畸形。

90%的女性雷特综合征患者被报道存在癫痫发作，全身性强直阵挛性癫痫、复杂性部分发作型癫痫最常见 [Steffenburg et al 2001]。其它癫痫临床表现还包括阵挛、头部或眼睛偏离以及窒息  [Glaze et al 1998]。癫痫发作频率在疾病稳定期高于晚期运动恶化期，发作表现可能与脑电图癫痫样描述不一致，常常不被父母意识到是癫痫发作 [Glaze et al 1998]。

特雷综合征癫痫样脑电图表现是常见，但不作为诊断要点。尽管如此，在疾病的早期，脑电图可提示显性慢节律，睡眠期背景活动出现尖波，并无快速动眼睡眠特 征。Theta 和delta活动明显减慢伴多发尖波。视频脑电图监测可提示窒息、呼吸深快、大笑、尖叫、凝视表现的发作频率。局部癫痫发作的脑电图通常与局部阵挛性活动 相关，包括头部或眼睛偏离以及窒息，全身性发作的脑电图提示伴有发作缺失或屈肌痉挛。

典型的雷特综合征其它表现

  •  85%-90%的女性雷特综合征患者表现有随年龄加重的生长障碍，部分原因可能是由于口咽、胃肠道的不协调导致的吸收障碍[Motil et al 1999].
  • 肠蠕动障碍，便秘、有功能的巨结肠常见，严重案例可见粪便嵌顿、肠扭转、肠套叠。
  • 胆囊收缩功能障碍包括胆结石出现在儿童患儿的频率相比于年长的患者人群更高 [Percy & Lane 2005, International Rett Syndrome Association].
  • 周期性内斜视常见。
  • 血管舒缩性变化，尤其见于下肢。
  • 不同程度的脊柱侧凸见于80%25周岁以内患者 [Kerr et al 2003].
  • 骨质减少见于74%在20周岁内的女性患者，包括幼龄患儿 [Leonard et al 1999]. 1999]。骨折风险与骨密度的降低相关  [Budden & Gunness 2001]. 能够行走的患者骨密度情况较不能行走的患者更好[Cepollaro et al 2001].

典型雷特综合征的预期寿命 女性患者多能活到成年，但不明原因的突然死亡率较同年龄对照人群显著增高 [Kerr & Julu 1999]. 这种突然死亡可能与QT间期改变、T波异常、心率变异性相关 [Guideri et al 1999].

非典型雷特综合征

Hagberg & Gillberg [1993] 报道描述了5类非典型雷特综合征：

  • 一类是在6个月以内起病并以癫痫发作为主要表现的女性雷特综合征。注：该表型的患者没有MECP2 基因变异，而是有CDKL5 基因变异 [Tao et al 2004, Weaving et al 2004, [Evans et al 2005a, Scala et al 2005].
  • 一类是见于先天性的雷特综合征，但衰退期不明显，其它症状可较典型。带有该表型的患者没有MECP2 基因变异，而是有 FOXG1 基因变异 [Ariani et al 2008].
  • 一类是见于衰退期较延缓出现的雷特综合征。
  • 一类是顿挫型雷特综合征，伴轻度表型的、不完全的、症状迁延的临床表现，衰退期出现在1至3岁后，且不如典型雷特综合征严重，手部动作能力仍可保留，手部刻板运动表现较轻或不典型。
  • 一类是语言功能保留的雷特综合征，MECP2 基因 p.Arg133Cys变异常表现为该类型。

MECP2 基因变异见于临床表现为没有经分子诊断的天使综合征Angelman syndrome患者，这些患者神经发育衰退可见（通常不表现于天使综合征），早期研究认为，约有10%的表现为天使综合征的患者没有染色体 15q11.2-13区域异常，但有MECP2 基因变异，但近期研究表明，这个比例约1.5% [Hitchins et al 2004, Kleefstra et al 2004, Ylisaukko-Oja et al 2005]

其它女性患者主要的表型

已报道致病性MECP2 基因变异少见于女性患者伴轻度学习障碍[Orrico et al 2000].

MECP2 基因变异见于一些没有明显症状的女性患者，由于高度倾斜的X染色体失活 highly skewed X-chromosome inactivation [Wan et al 1999, Amir et al 2000].

新生儿脑病

致病性MECP2 基因变异在男性是致死性的。在少数的存活男性患者中，最常见的临床表现为所谓的严重的新生儿脑病伴小头畸形，病程伴随严重的代谢衰退、异常张力、不自主运动、严重癫痫和呼吸异常（包括中央换气不足或呼吸衰竭）[Wan et al 1999, Villard et al 2000, Zeev et al 2002, Kankirawatana et al 2006]. 通常，男性患者伴有严重的新生儿脑病并于两岁内死亡[Schanen et al 1998, Wan et al 1999].

严重的脑病表型很少见于女性 [Lugtenberg et al 2009].

X连锁智力残疾（包括PPM-X Syndrome）

致病性MECP2 基因变异也可能出现在女性X连锁的智力残疾，还可出现在从轻度智力残疾、无进展性的智力残疾到严重的智力残疾的男性，伴狂躁-抑郁精神病、锥体束征、帕金森病、巨睾症（PPM-X Syndrome）[Dotti et al 2002, Klauck et al 2002, Gomot et al 2003]. 受累的男性患者通常伴有严重的智力残疾、静止性震颤、行动迟缓和共济失调，但是没有癫痫或小头畸形。头部MRI、脑电图、肌电图和神经传导速度通常为正常。

基因型——表型相关性

基因型——表型相关性研究目前存在不一致的结论。

Cheadle et al [2000] and Huppke et al [2000] 报道部分患者存在相同致病性的变异但表型不同，其它因素也影响疾病的严重程度，其中一个因素为X染色体失活X-chromosome inactivation (XCI)，女性患者携带致病性的变异但因XCI而具有轻度表型或无症状。 [Wan et al 1999, Amir et al 2000].

Weaving et al [2003] 研究表明临床表型的轻重部分由变异类型决定（错义突变与截短突变）、变异发生的位置（尤其是变异发生在功能区域）以及XCI的出现Chae et al [2004], Schanen et al [2004],Charman et al [2005].
由于一些致病性的错义突变（如：p.Ala140Val），不完全使蛋白失活，在男性引起智力残疾但在女性表现为轻度的认知障碍。[Dotti et al 2002, Klauck et al 2002, Gomot et al 2003].
Leonard et al [2003]报道携带p.Arg133Cys变异患者的表型较轻，体外功能实验表明该变异不影响DNA作用方式。
Amir et al [2000] 研究发现携带截短突变表现为呼吸异常和脊柱侧凸表型的要相对于携带错义突变表现该类表型的更为严重，其它总体表型（起病年龄、运动能力、癫痫、生长发育落后）的严重程度无差异。
Cheadle et al [2000] 报道携带错义突变的患者表型较截短突变的轻，此外，靠近编码区3’端的截短突变较5’ 端截短突变导致的表型轻。
 

外显率

携带致病性MECP2 基因杂合变异的女性患者偶尔不伴有异常神经方面表型，由于高度倾斜性的X染色体失活。

术语

满足所有雷特综合征诊断标准的女性患者被称为典型的雷特综合征，随着经验的增加，携带MECP2 基因致病性变异的女性患者表型范围较此前的发现有所增加，包括非典型的雷特综合征，表型轻重不一。

发病率

雷特综合征的发病率在15周岁女性为1:8500 [Laurvick et al 2006].

基因关联（等位基因）疾病

MECP2 基因微重复综合征，表现为婴儿肌张力减退、严重的智力残疾、语言功能缺失、进展性的痉挛、反复呼吸道感染以及癫痫，由于MECP2 基因微重复导致，变异片段大小从0.3到2.3Mb。 [Van Esch et al 2005, Friez et al 2006].

鉴别诊断

雷特综合征和非典型的雷特综合征多基因面板包括本章节讨论的一些与疾病相关的基因。注：基因检测相关方法在各实验室有所不同。

天使综合征Angelman syndrome(AS) 以智力残疾、严重语言障碍、共济失调步态、四肢震颤、异常喜悦高兴的行为为主要表现。小头畸形和癫痫常见，发育延迟始见于六个月前后，然而，AS典型的临 床表现在一周岁以后出现。发育衰退期可以作为AS和雷特综合征的鉴别，AS的临床上表现的癫痫较雷特综合征表现的癫痫更难控制，先天性 或早发的非典型雷特综合征除外。

染色体15q11.2-q13区域双亲特异性DNA甲基化印记分析检测大约可检出78%的AS患者，包括缺失、单亲二倍体或印记缺失 。UBE3A序列分析 可以检出其它约11%的患者，剩下10%具有典型AS症状的患者存在未阐明的遗传机制。Watson et al [2001] 研究发现在25名女性临床诊断为AS且15q11.2-q13区域无分子异常的患者中检出4例携带MECP2 基因变异，在22名男性AS患者中检出1例携带MECP2 基因变异，这些患者的其中3名患者随后表现出雷特综合征而不是AS的临床表现。

CDKL5基因致病性的变异CDKL5基因同样定位于X染色体，编码细胞周期蛋白激活酶5，在雷特综合征样表型的患者中被鉴定出，起初认为是早发癫痫性雷特综合征，也称为Hanefield 变异 [Tao et al 2004, Weaving et al 2004, Evans et al 2005a, Scala et al 2005, Bahi-Buisson et al 2008]，然而，仅有一小部分携带CDKL5基因变异的患者表现雷特综合征样的表现。现在认为CDKL5基因变异在女性早发严重癫痫伴先天性发育障碍患者多见，而不是像雷特综合征样表现。 [Archer et al 2006, Bahi-Buisson et al 2008]，也可见于严重的智力残疾或早发难治性癫痫男性患者。 [Elia et al 2008]. 此外，其它不同的表型也说明需携带CDKL5基因变异的患者与雷特综合征的病理差异，包括一定程度趋同的软异型面容特征 [Fehr et al 2013]。

FOXG1基因致病性的变异 该基因变异被认为与先天性类型 的雷特综合征相关。 [Ariani et al 2008, Bahi-Buisson et al 2010, Mencarelli et al 2010]。该基因定位于14q12，其微缺失变异被认为与雷特综合征相关 [Papa et al 2008, Jacob et al 2009]。FoxG1 是一个翼状螺旋转录因子，与端脑发育相关，[Martynoga et al 2005]，促进神经形成、拮抗神经元分化[Dou et al 1999, Brancaccio et al 2010]。此外，9个微缺失、20个核苷酸变异已被报道。患者主要表现为在衰退期出现之前存在一个较短时期的发育稳定期，并导致严重的智力残疾、发育延迟、出生后小头畸形、癫痫、运动障碍、肌张力减退 [Kortüm et al 2011]。这些表现以及患者间相似的面容特征都说明FOXG1基因变异应被称为FOXG1综合征而不是雷特综合征 [Kortüm et al 2011]。

与 MECP2 和CDKL5相比，FOXG1基因属于常染色体基因  且致病性变异在男女受累及相同，一个框移突变 已经在一名表现为雷特综合征的男性患者中检出 [Le Guen et al 2011]。

FOXG1基因重复也在癫痫和智力障碍患者中检出 [Yeung et al 2009, Brunetti-Pierri et al 2011, Striano et al 2011, Tohyama et al 2011]，表明该基因在该区域的剂量效应的重要性。

表2

雷特综合征样表型相关基因序列分析概要

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基因致病性的变异沉默变异或多态性致病性意义未知
MECP2396 (2847)64 (228) & 98 (515)191 (377)
CDKL578 (103)5 (11) & 22 (146)27 (34)
FOXG118 (23)1 (2)1 (1)
 

表格提取自RettBASE (mecp2​.chw.edu.au; accessed 7-9-14)。数字表示特殊的变异，括弧中数字表示总的条目。

脑性麻痹 经常出现在年长的雷特综合征患者或男性患者伴痉挛、严重消瘦以及智力残疾。 详细的儿童期发育史以及MECP2 基因检测有助于诊断确立 [Neul et al 2010] 。

自闭症 雷特综合征患者，尤其是那些不伴有小头畸形、癫痫或脊柱后侧凸的患者，可能被诊断伴有自闭症，然而MECP2 基因并不是导致自闭的直接原因 [Lobo-Menendez et al 2003, Coutinho et al 2007, Wong & Li 2007, Xi et al 2007]。

在伴有新生儿脑病或严重的肌张力障碍或具有X连锁智力残疾的患者中应考虑MECP2 基因相关疾病。

疾病管理

初步诊断后的评估

为了确定疾病的程度，被诊断为MECP2 基因相关疾病的患者应考虑给予以下评估：

  • 正常发育评估
  • 喂养评估、消化功能（包括便秘和胃食管反流）、营养素使用情况、生长测量以及必要的胃肠道检查。
  • 睡眠情况和呼吸障碍的评估
  • 视频或脑电图检测癫痫发作情况以及必要的抗癫痫药物服用
  • 心电图或动态心电图监测QT间期延长情况
  • 脑干自主神经功能评估及治疗（存在争议）[Julu et al 2001, Julu & Witt Engerström 2005]
  • 脊柱侧凸检查
  • 临床遗传咨询

对症治疗

治疗要根据受累的患者临床表现及需求制定个体化方案。

疾病管理主要是对症性的，运用多学科方法优化患者的能力，包括营养师、物理治疗师、语言专家、音乐治疗师等专家的干预治疗。 [Lotan et al 2004, Weaving et al 2005].

患者家庭成员的社会心理学支持是疾病管理的一部分。

治疗性的骑马、游泳和音乐治疗被报道可使患者受益。

有效的沟通策略、包括扩大性及替换性沟通需要被探究用于那些严重残障患者 [Ryan et al 2004].

癫痫的治疗需要儿科医生介入、托吡酯可以用于控制癫痫或呼吸异常 [Goyal et al 2004].

利培酮（低剂量）或选择性的血清素摄入抑制剂的使用可以一定程度治疗情绪激动。

褪黑激素能够减轻睡眠扰乱。 [McArthur & Budden 1998]. 水合氯醛、安泰乐或苯海拉明可以联用褪黑激素。

水分补充和高纤维膳食能够帮助预防急性肠梗阻，当饮食调控失效时，聚乙二醇和其它湿润性泻药可以用于治疗便秘，其耐受性要优于氧化镁乳剂。

抗反流药物的使用，少量、糊状食物喂养、直立喂养能减少胃食管反流发生。

脊柱侧凸河痉挛需要治疗以维持运动能力[Kerr et al 2003]。雷特综合征脊柱侧凸管理指南已发布[Downs et al 2009] (full text)。

一些伴有QT间期延长的患者可能从β-blockers或心脏起搏器的使用中获益，需咨询小儿心脏病学专家。

继发性并发症的预防

注意营养摄入、尤其是钙的摄入量，已防止骨质流失。

检测

恰当的措施如下：

  • 多学科的定期检查，包括生长、营养摄入、牙齿情况、胃肠道功能、运动能力、沟通交流能力、手部功能、骨科以及神经系统并发症方面。
  • 小儿心电图监测QT间期延长。
  • 脊柱侧凸进展的定期检查。

药物使用禁忌

由于雷特综合征的患者存在QT间期延长关联的高危心律失常的风险，应避免使用会导致QT间期延长的药物，包括：

  • 促动力药（如西沙必利）
  • 抗精神药（如硫醚嗪）、三环抗抑郁药（如丙咪嗪）
  • 抗心律失常药（如奎尼丁、甲磺胺啶、胺碘酮）
  • 麻醉剂（如硫苯妥钠、琥珀酰胆碱）
  • 抗生素（如红霉素、酮康唑）

家属患病风险的评估

参见遗传咨询部分 Genetic Counseling 。

研发阶段的治疗措施

一 系列的临床试验已经被开展，包括观察性的和干预性的研究，注射用三肽胰岛素样因子（ rhIGF-1，mecasermin）的一期、二期试验正在进行。三环抗抑郁药（DMI）正处于二期临床试验。天冬氨酸受体拮抗剂右美沙芬正处于临床试 验，可用于呼吸系统症状、癫痫及运动障碍，并拮抗谷氨酸神经毒性。

查询 ClinicalTrials.gov 以获取更多临床研究信息。

其它

生酮饮食有助于控制癫痫以及其它方面的改善[Haas et al 1986].

左旋肉碱使用的双盲试验显示，尽管患者父母和监护人认为对患者病情有所改善，但有意义的功能性的改善并未观察到。 [Ellaway et al 1999],

卡比多巴/左旋多巴可用于刻板动作的治疗，但作用未经证实。

有研究报道4名女性雷特综合征患者脑脊液叶酸水平降低 [Ramaekers et al 2003]，但Neul 及同事报道在76名雷特综合征患者脑脊液中，并未发现叶酸减少，补充叶酸对临床症状无改善 [Neul et al 2005]。脑叶酸缺乏是否参与雷特综合征的病理过程仍然有待进一步研究。

有报道观察到雷特综合征患者脑脊液中阿片类物质水平升高，口服阿片类拮抗剂环丙甲羟二羟吗啡酮可以有效控制呼吸节律失常且有镇静作用，但其功效还存有争议 [Percy et al 1994]。

根据改变DNA甲基化 假说，可以改变整个DNA甲基化假说从而增强残余MeCP2蛋白功能，一项口服肌酸的临床试验已经开展，数据显示整个DNA出现甲基化。运动和行为方面评分都有提高，但数据无统计学意义 [Freilinger et al 2011]。

遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家族史和 基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

MECP2 基因相关疾病为X连锁模式。

家庭成员患病风险

女性先证者的父母

男性先证者的父母

先证者的同胞

先证者子代

男性先证者的子代 未见携带MECP2 基因致病性变异男性患者生育。

先证者其它家庭成员

产前诊断

携带已知的MECP2变异的女性妊娠  若致病性的变异在一个家庭中检出，家系女性妊娠后可能需要寻求临床实验室针对该基因的产前诊断检测或定制的产前诊断 。

男性胎儿检出携带MECP2 基因变异，若其在婴儿期能存活，那么很有可能伴有严重的智力残疾。而携带MECP2 基因变异的女性表型很难估计，表型可以从正常到严重受累。

已有一个MECP2相关疾病孩子的夫妇再妊娠 当父母白细胞未检出同其先证者孩子相同变异时，父母生殖系嵌合不能被排除，因此，夫妇仍然要进行产前诊断。 [Armstrong et al 2002]. 已有研究报道，有9名妊娠女性，已育有一胎雷特综合征女儿，而她们并未检出同女儿相同变异，但其中有1名女性第二个女儿又检出携带家系先证者相同MECP2 基因变异 [Mari et al 2005]。

植入前遗传学诊断Preimplantation genetic diagnosis (PGD) 可能是那些已有检出致病性变异家庭再生育时的一种选择。

资源

工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织，注册登记能使患者及其家庭获益。GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处here.

  • International Rett Syndrome Foundation (IRSF)
    4600 Devitt Drive
    Cincinnati OH 45246
    Phone: 800-818-7388 (toll-free); 513-874-3020
    Fax: 513-874-2520
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • Rett Syndrome Research Trust
    67 Under Cliff Road
    Trumbull CT 06611
    Phone: 203-445-0041
    Fax: 203-445-9234
    Email: monica@rsrt.org
  • Rett UK
    Langham House West
    Mill Street
    Luton LU1 2NA
    United Kingdom
    Phone: 01582 798 910
    Email: info@rettuk.org
  • Australian Rett Syndrome Study / InterRett Registry
    Telethon Institute for Child Health Research
    PO Box 855
    West Perth 6872
    Australia
    Phone: +61 8 9489 7790; +61 419 956 946
    Fax: +61 8 9489 7700
    Email: rett@ichr.uwa.edu.au
 

分子遗传学

分子遗传学检测的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

表A

MECP2相关疾病： 基因和数据库

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基因染色体位置蛋白位置专有数据库HGMDClinVar
MECP2Xq28Methyl-CpG-binding protein 2MECP2 @ LOVD
CCHMC - Human Genetics Mutation Database (MECP2)
RettBASE		MECP2MECP2
 

数据根据以下标准参考信息编辑：基因名参考自HGNC;染色体定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIM;蛋白信息参考自 UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here。

表B

OMIM收录 MECP2相关疾病，详见 (View All in OMIM)

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300005METHYL-CpG-BINDING PROTEIN 2; MECP2
300673ENCEPHALOPATHY, NEONATAL SEVERE, DUE TO MECP2 MUTATIONS
312750RETT SYNDROME; RTT

分子遗传学病理

雷 特综合征的主要表型特征以及发育模式说明婴儿后期存在皮质发育异常，从而导致了皮质下调节系统的功能障碍，包括脑干、基底核以及基底神经节。脑干关联多种 雷特综合征功能障碍：呼吸、心率、吞咽、外周血管舒缩障碍、睡眠、肠蠕动、唾液分泌以及痛觉感知。这些功能调节异常的相关临床表现是由于迷走神经张力以及 呼吸节律异常有关，表明呼吸调节器未成熟。受累的患者神经病理学表现在脑部小，神经元分布紧密，树突棘和突触减少 [Armstrong 2005]。

 MeCP2蛋白大量表达被认为与转录沉默和DNA甲基化的调节有关（通过富含5-甲基胞嘧啶异染色质）， [Tate et al 1996, Nan et al 1998]. MeCP2的甲基CpG结合域 (MBD) 与对称甲基化CpG二核苷酸结合，转录抑制区域与协阻抑物Sin3A相互作用，并招募组蛋白去乙酰化酶 [Jones et al 1998, Nan et al 1998, Ng & Bird 1999]. 当组蛋白H3、H4的赖氨酸残基脱去乙酰基，改变了染色质结构，迫使DNA难以进行转录。DNA甲基化依赖的抑制对于XCI及基因印记作用非常重要，MeCP2蛋白表达于所有组织，被认为是通用转录阻遏物 [Nan et al 1998, Coy et al 1999]。

多 数MECP2 基因变异为新发突变。主流假说认为MeCP2蛋白功能异常由TRD或MBD结构域破坏导致，因其扰乱了基因在发育过程中的精细表达调控。一些等位基因的残 基对于DNA结合非常重要，尽管蛋白原始结构或者与其它蛋白互作已经被破坏。已报道的无义突变、框移突变和剪接突变大部分都位于MBD的远侧，极有可能导 致蛋白提前终止。截短蛋白仍然可以结合甲基化DNA，但是不能与协阻抑物Sin3A相互作用。羧基端致病性变异有可能破坏DNA结合[Chandler et al 1999]。无论如何，当沉默复合体不能聚集，靶基因不能够相应的沉默。

一个普遍表达的基因主要影响神经系统表型，对此，目前仍是未知。脑部组织可能更易受MeCP2蛋白功能影响，或者组织表达的具有特异性。（实际上，在脑组织发育过程中存在可变的转录本） [Kriaucionis & Bird 2004, Mnatzakanian et al 2004].) 。再者，神经元有丝分裂后更易受MeCP2蛋白功能异常所影响。要理解雷特综合征的病理过程，首先需要验证影响MeCP2蛋白活性的基因，MeCP2被认为是沉默特异性基因，比如脑组织的神经营养因子，[Chen et al 2003, Martinowich et al 2003]，Hairy2a [Stancheva et al 2003]、Dlx5 [Horike et al 2005]、 和sgk [Nuber et al 2005]。最近，Mecp2基因敲出小鼠模型和转基因过表达小鼠模型实验表明，MeCP2不只是转录抑制因子，同时还是转录激活因子[Chahrour et al 2008]。 典型雷特综合征的一系列相似性表现说明该疾病由一组基因功能异常导致。不同致病性变异的功能实验及动物模型实验表明，雷特综合征的病理过程与DNA甲基化依赖过程被扰乱有关。

MeCP2蛋白还与基因剪接 [Young et al 2005] 以及大范围的染色质重构作用相关 [Horike et al 2005]，这些功能的异常可能与MeCP2蛋白蛋白缺失相关。

不同小鼠雷特综合征模型已被构建 [Chen et al 2001, Guy et al 2001, Shahbazian et al 2002, Pelka et al 2006]。雄性小鼠出生后可存活，表现为震颤、活动减少以及脑部减小，通常在8-12周死亡 [Chen et al 2001, Guy et al 2001]。神经元MeCP2蛋白缺失所致的表型与其它细胞MeCP2基因缺失很相似 [Chen et al 2001]，说明虽然MeCP2蛋白被认为是通用转录抑制因子，但其功能在神经元作用是最大的。其它小鼠模型概括了很多雷特综合征表型特征，比如C-terminal 缺失变异[Shahbazian et al 2002]、常见的变异p.Arg168Ter[Brendel et al 2011]，以及p.Thr158Ala变异 [Goffin et al 2011]。

在人类几小鼠研究表明MeCP2蛋白缺失致使染色质表观遗传畸变从而导致印记缺失 [Horike et al 2005, Kaufmann et al 2005, Makedonski et al 2005] 。 而MeCP2蛋白过表达对于脑部发育存在有害影响。 [Collins et al 2004, Shi et al 2005, Van Esch et al 2005].

基因结构 MeCP2最长的转录本 NM_001110792.1，编码498个氨基酸，包括外显子1、3、4而不包含2。最短转录本， NM_004992.3，编码486个氨基酸，包括外显子2、3、4而不含1。e1转录本比e2转录本在脑部有更高的表达。

MECP2 基因包含4个外显子，转录从端粒到着丝粒。外显子2、3、4被认为包含编码序列。1号外显子在不同物种同源性较高，被认为含有一个非编码5' 非翻译区（UTR）[Reichwald et al 2000]。然而，脑部组织转录本主要含有1号外显子 [Kriaucionis & Bird 2004, Mnatzakanian et al 2004]。大多数4号外显子3' UTR区域较长（8.5-kb），交替聚腺苷酸化位点导致不同大小的转录本差异，但都编码同一种蛋白。

 mRNA 相关稳定性、调节作用和功能目前还未很好的阐明。 [Coy et al 1999, Reichwald et al 2000] 在小鼠中，3' UTR有潜在的组织特异性，在调节MeCP2蛋白合成中受年龄因素影响。 [Pelka et al 2005]. 基因和蛋白信息的概要参见表A。 Table A, Gene.

致病性的等位基因 目前，超过390例致病性变异已被报道  [Christodoulou et al 2003, RettBASE]。8个常见的错义突变和无义突变占50%比例。小的缺失变异关联C-terminal热点缺失变异区域，占7%。[RettBASE]。尽管这些缺失倾向影响同一区域，但完整的缺失罕见。

变 异分布在基因不同位置，然而错义突变成簇集分布在MBD区域（外显子3和4，MeCP2e2转录本的氨基酸90-174位置），影响MeCP2蛋白与 DNA结合。一些常见的无义突变则出现在TRD区域（外显子4，MeCP2e2转录本的氨基酸219-322位置），很多框移突变导致了C- terminal 蛋白的缺失。最近，大的缺失涉及整个外显子区域的已被报道，大的缺失变异多表现为典型的雷特综合征(36%; 46/128) 而不是非典型雷特综合征 (3%; 7/229) [Ariani et al 2004, Laccone et al 2004, Amir et al 2005, Huppke et al 2005, Ravn et al 2005, Shi et al 2005, Archer et al 2006].

相对而言，外显子1的致病性变异罕见与雷特综合征的报道 [Amir et al 2005, Evans et al 2005b, Poirier et al 2005, Ravn et al 2005, Saxena et al 2006]。在大多数病例中，变异为新发突变，也有报道变异也出现在父源X染色体上 [Girard et al 2001, Trappe et al 2001]。目前，外显子2上还没有鉴定出致病性的变异。

Table 3.

Selected MECP2 Pathogenic Allelic Variants

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DNA Nucleotide ChangeProtein Amino Acid ChangeReference Sequences
c.397C>Tp.Arg133Cys 1, 2NM_004992​.3
NP_004983​.1
c.419C>Tp.Ala140Val 2
 

变异的分级：列表中变异由作者提供，GeneReviews 工作人员未对变异进行独立分级。

 

命名: GeneReviews 遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society (varnomen​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference 。


1.
2.

正常基因产物 gene product。有两个MECP2蛋白亚型 最常见（具有N末端肽），由外显子2可变剪接位点和两个可变起始密码子转录翻译而来，转录本 NM_001110792.1 编码498个氨基酸多肽 (NP_001104262.1)，转录本 NM_004992.3 编码486个氨基酸 (NP_004983.1)。

MECP2蛋白具有两个功能结构域：MBD，与DNA甲基化CpGs特异性结合；TRD，参与其它蛋白招募调节转录抑制 [Jones et al 1998, Nan et al 1998, Kokura et al 2001, Stancheva et al 2003, Harikrishnan et al 2005]。此外，MECP2蛋白在C-terminus有一个WW区域[Buschdorf & Stratling 2004]，该区域与包含叉形头区域的神经元特异转录因子同源，表明该蛋白具有额外复杂的神经元特异性功能 [Vacca et al 2001]。该区域还包含进化保守的多组氨酸及聚脯氨酸区域，可能参与MECP2基因及核小体的相互作用 [Chandler et al 1999]。还有研究表明该蛋白参与调控剪接。[Young et al 2005]。MECP2蛋白结构域信息参见Weaving et al [2005] 。

异常的基因产物，功能研究表明，根据变异位置的不同，致病性的MECP2变异影响甲基结合或转录抑制蛋白功能 [Kudo et al 2001, Kudo et al 2002, Kudo et al 2003]。MECP2蛋白与某些DNA序列特异性结合 [Klose et al 2005]。一些研究验证了该蛋白的靶位点，表明MECP2特异性靶位点的表达改变可能参与雷特综合征及其它MECP2相关疾病的神经异常发育 [Chen et al 2003, Martinowich et al 2003, Stancheva et al 2003, Horike et al 2005, Nuber et al 2005]。

参考文献

已发表的指南和共识声明

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Chapter Notes

Author History

Vicky L Brandt; Baylor College of Medicine (2000-2004)
John Christodoulou, MBBS, PhD, FRACP, FRCPA, FHGSA (2006-present)
Gladys Ho, BSc, MSc (2009-present)
Huda Y Zoghbi, MD; Baylor College of Medicine (2004-2006)

Revision History

  • 28 June 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 2 April 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 25 January 2008 (cd) Revision: MECP2 syndrome added to Genetically Related Disorders
  • 15 August 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 11 February 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 3 October 2001 (me) Review posted to live Web site
  • September 2000 (vb) Original submission