【初稿】 Glycogen Storage Disease Type I

Glycogen Storage Disease Type I

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翻译者：王若光,魏魏

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-10-25 10:59:35.

摘要

临床特征.

糖原累积病I型（Glycogen storage disease type I，GSDI）以肝脏及肾脏中糖原和脂肪的积累为主要特征，最终导致肝肿大和肾肿大。GSDI的两种亚型（GSDla和GSDIb）仅以临床很难区分。一些未经治疗的新生儿可出现严重低血糖，而更多未经治疗的患儿在3到4个月时出现肝肿大、乳酸性酸中毒、高尿酸血症、高脂血症、高甘油三酯血症和/或低血糖。患儿通常因脂肪堆积在两颊而出现脸颊肥胖或“洋娃娃脸”，还存在身材矮小、四肢纤细且腹膨隆，也可能罹患黄色瘤和腹泻。患儿因血小板功能受损，可能存在出血倾向，如频繁鼻衄。进入幼儿期后，对于未经治疗的GSDIb患儿，常因慢性中性粒细胞减少、中性粒细胞和单核细胞功能受损而导致反复的细菌感染、口腔及肠道粘膜溃疡。未经治疗的GSDI患者长期并发症包括因生长发育落后引发的身材矮小、骨质疏松、青春期延迟、痛风、肾病、肺动脉高压、有恶变可能的肝腺瘤、多囊卵巢、胰腺炎和大脑功能的改变。接受规范治疗的患儿可改善生长发育至正常，可有正常的青春期。大多患者可存活到成年。

诊断/检测.

通过检测G6PC或SLC3744基因，明确的致病突变可完成GSDI的分子诊断。在结果不明确时，若肝活检样本的肝脏相关酶（葡萄糖-6-磷酸酶，或葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4）活性缺陷也可建立GSDI的诊断。

管理.

临床治疗： 首先应给予饮食治疗以维持正常血糖水平、预防低血糖，合理配比患儿生长发育所需营养；当饮食治疗无法控制血尿酸水平时，可使用别嘌醇预防痛风；患者若在维持良好的代谢水平时血脂仍然升高，需使用降脂药物；补充柠檬酸盐以碱化尿液将有助于预防尿路结石进展或改善肾钙质沉着症；给予血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂缓解微量白蛋白尿；出现终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）时可通过肾移植治疗；还可对症采用外科手术或其他干预措施，如通过经皮乙醇注射和射频消融术治疗肝腺瘤，对那些难以治疗的个体进行肝移植；复发性感染可通过人粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治疗。

预防继发性并发症： 在长期治疗中，应注意改善高尿酸血症和高脂血症，维持正常肾脏功能且预防肾脏疾病进展，并保持正常血脂水平，以防止动脉粥样硬化和胰腺炎。

监测：患儿应在10岁后每年进行一次肾脏超声检查。患者在16岁前，每12至24个月进行一次肝脏超声检查（腹部超声）。对于16岁以上的患者，每6至12个月应进行一次肝脏CT或MRI检查以检测肝腺瘤。若罹患肝腺瘤，应每3至6个月进行肝脏超声或MRI检查（视年龄而定），并每6至12个月进行肝功能评估（AST、ALT、白蛋白、胆红素、PT/INR、aPTT）和血肌酐检测。使用G-CSF治疗的患者应每3个月检测一次血常规，及行脾脏影像学检查。患儿从婴儿期开始每次就诊均应测量血压。从10岁开始（如有症状则更早），每三年进行一次超声心电图检查以筛查肺动脉高压。常规监测维生素D水平。

注意事项/禁忌：应以低果糖和蔗糖饮食为主，并限制半乳糖和乳糖饮食，每天仅可摄入一份。女性患者尤其是腺瘤患者应避免使用口服避孕药。

家系成员风险评估：对于有罹患GSDI风险的患儿同胞，可进行分子遗传学检测（如果已知家族特异性致病突变），和/或在其出生后由代谢科医师进行临床评价（如果不知道家族特异性致病突变），从而得到早期诊断和治疗。

遗传咨询.

GSDI遗传方式为。 在受孕时，患儿的每个同胞均有25%的几率患病，有50%的几率是无症状，有25%的几率既不是患者也不是携带者。杂合子（携带者）无症状，如果在先证者或其核心家系中明确了致病突变，可对高危家庭成员进行携带检测，并进行。



诊断

糖原积累病I型（GSDI）的两个主要亚型是：

  • GSD Ia型， 因葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）催化活性缺乏所致；
  • GSD b型， 由葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4（转运体）缺陷引起。

肝脏中缺乏G6Pase催化活性或葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4 （转运体）活性，导致葡萄糖-6-磷酸通过正常糖原分解和糖异生途径生成的葡萄糖不足，导致严重低血糖和GSDI病的多种体征和症状。

美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics）发布了GSDI诊断和管理指南 [Kishnani et al 2014] (full text).

临床拟诊

有以下临床、实验室和组织病理学特征的个体中，应考虑GSDI。

临床表现： 低血糖、肝肿大和生长不足。

实验室检查

  • 低血糖：空腹血糖浓度<60 mg/dL（参考范围：70-120 mg/dL）。
  • 乳酸酸中毒： 血乳酸>2.5 mmol/L （参考范围： 0.5-2.2 mmol/L）。
  • 高血尿酸症： 血尿酸>5.0 mg/dL （参考范围： 2.0-5.0 mg/dL）。
  • 高脂血症
    • 甘油三脂>250 mg/dL （参考范围： 150-200 mg/dL），高甘油三酯血症可导乳糜血；
    • 胆固醇 >200 mg/dL （参考范围： 100-200 mg/dL）。
  • 胰高血糖素或肾上腺素诱发实验： 给予胰高血糖素或肾上腺素后血糖升高不足或不升高，但两种情况下都会显著增加患者血清乳酸浓度。

肝脏组织病理： 肝细胞被糖原和脂肪充胀，PAS阳性，淀粉酶敏感性糖原在细胞质内中均匀分布。GSDI与其他GSDs（尤其是GSDIII和GSDIX）的肝脏相比，糖原正常或略有增加，以及存在大而多的脂质空泡。在GSDI中不会发现肝纤维化和肝硬化。

注意： 由于肝活检是侵入性的，所以只有在不能用做出诊断时才可进行肝活检（见建立诊断）。其它手术（如胃造瘘）时可快速采集冷冻肝组织样本，进而检测葡萄糖-6-磷酸酶活性。然而，仅一块冷冻肝活检组织的葡萄糖-6-磷酸酶活性并不足以完成GSDIb的鉴别诊断。

建立诊断

满足以下任一条件可建立GSDI的诊断：

分子遗传学检测 

分子检测方法包括一系列单检测、 、检测以及更加全面的检测技术：

酶活测定

经穿刺活检或手术活检采集15-20mg快速冷冻肝组织，通过干冰迅速送至临床诊断实验室。

  • 葡萄糖-6-磷酸酶催化活性 ：肝组织中葡萄糖-6-磷酸酶的酶活水平为3.50±0.8 µmol/min/克组织：
    • 大多数GSDIa型患者的葡萄糖-6-磷酸酶活性低于正常对照的10%。
    • 极少数临床症状较轻微患者的葡萄糖-6-磷酸酶活性会增高（>1.0 µmol/min/克组织及<2.0 µmol/min/克组织）。
  • 葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4（转运体）活性：体外测定冷冻肝脏中葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4的活性很难。因此，需要新鲜（未冷冻）的肝脏来准确评价酶活性。因此，大多数临床诊断实验室不提供这种酶活性检测。

注意：由于分子遗传学检测具有相对较高的，在权衡肝脏活检以确认酶活性水平的需要时， 正日益成为首选确认性方法。然而，肝脏活组织检查还可以用于获取组织学和电子显微等病理信息，这些信息和酶学分析结果一起，有助于基因检测中所发现的（VOUS）相关的病理学研究。

Table 1.

糖原累积病I型的分子遗传学检测

基因 1该基因致病变异导致GSDI的比例该方法检出致病突变 2的检出率
序列分析 3靶向基因缺失/重复分析 4
G6PC80%~95% 52患者 6
SLC37A420%~95%未知 7
1.
2.

有关该中检测到的等位基因变异信息，请参阅分子遗传学。

3.

序列分析检测到的变异为良性、可能良性、 、可能致病或致病。致病的变异可包括基因内的小片段缺失或插入、 、无义突变和变异。通常，检测不到或整个的缺失或重复。请点击这里，查看结果解释时需要考虑的相关问题。

4.

靶向基因缺失/重复分析方法检测基因内缺失或重复，可采用的检测方法包括：定量PCR、长片段PCR、MLPA和用于检测单个缺失或重复的靶向微阵列分析。 

5.
6.

虽然多个的缺失的频率未见报道，但也有这两个基因多个外显子缺失的少量报道 [Janecke et al 2000, Wang et al 2012]。

7.

没有关于靶向 缺失/重复分析检出率的报道。

临床表现

临床描述

糖原累积病I型（GSDI）的临床表现为生长发育落后（导致身材矮小）和肝、肾中糖原和脂肪的蓄积（分别导致肝肿大和肾肿大） [Kishnani et al 2014]。

一些新生儿出现严重的低血糖症，但更多见的是，三至四个月龄未经治疗的患儿在时出现肝肿大、乳酸酸中毒、高尿酸血症、高脂血症、高甘油三酯血症和/或低血糖，短时间禁食（2-4小时）后即可出现低血糖和乳酸血症。

未经治疗的患儿通常因脂肪堆积在两颊出现脸颊肥胖或“洋娃娃脸”，身材矮小，四肢纤细，以及由肝肿大引起的腹膨隆。患儿脾脏大小正常，但可能罹患黄色瘤及腹泻，因血小板功能受损可存在出血倾向，如频繁鼻衄。

另外，进入幼儿期，未经治疗的GSDIb患儿因慢性中性粒细胞减少、中性粒细胞及单核细胞功能受损可出现反复的细菌感染、口腔及肠道粘膜溃疡 [Visser et al 1998, Visser et al 2002a]。在部分患者中发现溃疡、牙龈炎、牙周病、出血倾向、龋齿及牙齿萌发和成熟延迟等口腔症状 [Mortellaro et al 2005]。

未经治疗的GSDI的长期并发症包括：

  • 身材矮小：GSDI患儿表现为生长发育迟缓，导致成年后身材矮小。然而，在严格饮食控制后，生长发育水平和最终成年的身高都可得到改善 [Weinstein & Wolfsdorf 2002, Mundy et al 2003, Kishnani et al 2014]。
  • 骨质疏松症：经常骨折，放射影像检查显示骨量减少，甚至青春期前的儿童的骨矿物质含量也会显著降低 [Schwahn et al 2002, Visser et al 2002b, Wolfsdorf 2002, Rake et al 2003, Cabrera-Abreu et al 2004]。
  • 青春期延迟：以往未经治疗的患者出现青春期延迟，遵守严格的饮食疗法可改善青春期出现时间至正常 [Sechi et al 2013]。
  • 痛风：尽管GSDI患儿存在高尿酸血症，但是青春期前未经治疗的患儿却很少罹患痛风 [Matern et al 2002]。
  • 肾脏疾病： 年轻的可能会出现蛋白尿、高血压、肾结石、肾钙质沉着及肌酐清除率异常。随着病程的进展，肾脏间质纤维化变得明显。部分患者进展为终末期肾病（ESRD），可能需要进行肾移植治疗 [Simöes et al 2001, Weinstein & Wolfsdorf 2002, Iida et al 2003]。
  • 高血压病：通常在患病20年或更晚时期才会出现，并且常见于合并肾脏疾病的GSDI患者 [Rake et al 2002]。
  •  肺动脉高压：据报道，显性肺动脉高压是GSDI的一种长期并发症 [Kishnani et al 1996, Humbert et al 2002]。那些易感风险最高的人群，通常有共性基础，使他们罹患肺动脉高压 [Pizzo 1980, Furukawa et al 1990, Hamaoka et al 1990, Bolz et al 1996, Kishnani et al 2014]。
  • 潜在恶变的肝腺瘤： 在生命第二或第三个十年里，大多数GSDI 患者都会出现肝腺瘤，其并发症是肝内出血。在某些情况下，肝腺瘤可能会恶变为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） [Kelly & Poon 2001, Kudo 2001, Weinstein & Wolfsdorf 2002, Franco et al 2005]。 而不良代谢控制与腺瘤进展之间关系的证据却相互矛盾 [Di Rocco et al 2007, Wang et al 2011, Kishnani et al 2014, Beegle et al 2015]。已有报道表明其发病机制可能是 [Wang et al 2011]。
  • 胰腺炎：作为高甘油三酯血症的一种继发性并发症出现在一些患者中，尤其是那些饮食依从性差的患者中可见。
  • 神经认知影响：有报道GSDI患者的智力变化、核磁共振结果和脑电图的变化与低血糖发作的频率相关，尤其以饮食依从性较差的人群为著 [Melis et al 2004]。
  • 贫血：是GSDI患者中一种常见症状[Rake et al 2002] ，GSDIa 患者与GSDIb患者的病理生理表现有所不同 [Wang et al 2012]：GSDIa伴有严重贫血的患者易患肝腺瘤，而GSDIb伴有重度贫血的患者可能更易患小肠结肠炎 [Wang et al 2012]。
  • 维生素D缺乏：在一项研究中，16/26 患者的维生素D水平低于最佳水平，因此，应常规检测GSDI患者25-羟维生素D含量[Banugaria et al 2010]。
  • 多囊卵巢：几乎所有女性患者都有多囊卵巢超声表现。虽然这可能会影响一些女性的排卵和生育能力，但总体而言，生育率似乎并没有降低 [Sechi et al 2013]。
  • 月经周期不规则：约半数GSDI 的女性患者月经周期不规律 [Sechi et al 2013]。
  • 出血倾向：部分患者存在血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）抗原降低和/或功能失调性vWF减少，即血管性血友病样缺陷。表现包括鼻衄、易瘀伤、月经过多和易术中出血。月经过多似乎已经成为困扰育龄期GSDI女性的一个难题 [Austin et al 2013]。在回顾育龄期GSDI女性病史时，应当注意这个问题，并酌情转诊妇科医生进行管理。

此外，GSDIb患者可能会出现以下情况：

  • 中性粒细胞减少和中性粒细胞功能受损：中性粒细胞减少和反复感染在GSDIb患者中很常见，也可见于一小部分GSDIa患者中 [Weston et al 2000]。有证据表明，GSDIb患者中性粒细胞减少可能是由于细胞凋亡和中性粒细胞向炎症组织迁移增加而引起，而不是因于中性粒细胞成熟障碍 [Visser et al 2012, Kishnani et al 2014]。
  •  炎症性肠病/小肠结肠炎：GSDIb患者中很常见 [Visser et al 2002b]。
  • 自身免疫性甲状腺炎：自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能减低的患病率在GSDIb患者中有所增加 [Melis et al 2007]。

过去，许多未接受过治疗的GSDI患者在年轻时就会死亡，只有幸存者的预后才会得到重视。早期诊断和治疗会改善预后，接受治疗的患儿可改善生长发育至正常，且有正常的青春期，大多数患者可活到成年。然而，尚不清楚是否可以通过良好的代谢控制来避免所有长期的继发性并发症，一些接受治疗的GSDI患者在成年后的早期便会出现肝腺瘤和蛋白尿。

基因型-表型相关性

目前还没有发现GSDI中很强的-相关性 [Matern et al 2002, Chou & Mansfield 2008, Eminoglu et al 2013, Kishnani et al 2014]。

G6PC： 两例病例报告提示，存在 c.648G>T 致病性位点突变的纯合子GSDIa患者可能会增加其患肝细胞癌的风险 [Nakamura et al 1999, Matern et al 2002]。该 是日本人群中GSDIa最常见的原因。在19例存在c.648G>T纯合突变的日本成年患者中，3例罹患肝癌，1例罹患胆管细胞癌，7例罹患肝腺瘤 [Nakamura et al 2001]。对40例存在c.648G>T纯合突变的患者进行研究，发现c.648G>T患者的低血糖较温和 [Akanuma et al 2000, Chou & Mansfield 2008]。

据报道，存在 c.562G>C 突变的GSDIa患者具有GSDIb样，并伴有轻度中性粒细胞减少 [Weston et al 2000, Chou & Mansfield 2008]。而若该变异仅为两个变异之一，则患者不存在类似情况 [Eminoglu et al 2013].

SLC37A：在GSDIb 患者中没有发现明确的 - 相关性 [Melis et al 2005]。

术语

葡萄糖-6-磷酸酶是一种复合酶，也称为葡萄糖-6-磷酸酶系统。一些研究者倾向于将GSDI型分为“Ia型”和“I型非a”型，因为之前被分为GSDIc型和GSDId的大多数患者现已被证明具有SLC37A4基因致病性突变 [Veiga-da-Cunha et al 1998, Veiga-da-Cunha et al 1999, Veiga-da-Cunha et al 2000]。然而，所有更新的出版物都倾向于将GSDI型划分为GSDIa和GSDIb。因此，GSDI的四类分型不再存在。

从历史上看，GSDI也被称为von Gierke病，以1929年首次发现这种疾病的Edgar von Gierke博士命名。

流行病学

GSDI的总发病率是十万分之一。

GSDIa型是欧洲血统中最常见的GSD亚型。

在德系犹太人中，估计 中最常见的 （p.Arg83Cys） 的携带率为1.4% ，该病患病率为两万分之一。

在不同种族中，某些致病性突变的频率增加 （例如， 88%的日本血统患者存在c.648G>T突变，50%的西班牙裔美国患者中存在 c.379_380dupTA 突变），这可能反映了种族特异性在疾病流行程度上的差异 [Janecke et al 2001, Chou et al 2002, Ekstein et al 2004]。

遗传相关（等位基因）障碍

除了在该GeneReview中讨论的表型之外，尚没有其他已知的表型与G6PC或SLC37A4中的致病性突变相关。

Differential Diagnosis

糖原累积病III型（糖原脱支酶缺陷）在临床上与婴幼儿时期的GSDI有相似，随着年龄的增长，临床表现和生化检查可区分这两种疾病。GSDIII的主要临床表现有以下几个方面：

  • 低血糖症状随年龄的增长而改善
  • 糖原异常贮积引起肝肿大
  • 高脂血症
  • 骨骼肌病与血清肌酸激酶浓度升高（仅在GSDIIIa患者中发现）

GSDIII主要从以下几方面与GSDI相鉴别：

  • 食用碳水化合物的餐后2小时，存在正常的胰高血糖素反应水平
  • 肝脏转氨酶水平升高
  • 肌病/心肌病（仅在GSDIIIa患者中发现）
  • 无肾肿大

其他有与GSDI有类似临床表现的疾病包括GSD VI型、GSD IX型GSDIX型（磷酸化酶激酶缺陷）、果糖-1，6-双磷酸酶缺乏（OMIM 229700）、糖尿病和尼曼-皮克病B型（见 酸性鞘磷脂酶缺乏）。

管理

初步诊断后的评估

为确诊糖原贮积症I型疾病及其程度，建议进行以下评估：

  • 血清/血浆葡萄糖、乳酸、尿酸、25(OH)-维生素D水平及血脂（包括胆固醇和甘油三酯）水平
  • 由于存在G6PC基因 p.Gly188Arg 的纯合子，GSDIb患者和GSDIa患者进行全血细胞计数，以评估中性粒细胞减少
  • 测量身高或体重，计算身体质量指数
  • 营养状态评估
  • 肝影像评估肝肿大
  • 肝功能检测
  • 肾脏影像评估肾肿大
  • 肾功能检测
  • 血小板功能分析以评估血小板功能
  • 骨密度测量（10岁后）
  • 定期筛查以评估高血压和肺动脉高压
  • 咨询代谢病专家
  • 咨询临床遗传学专家和/或遗传咨询师

临床治疗

美国医学遗传学学会已经发布了管理指南 [Kishnani et al 2014] (full text).

GSD的治疗应由熟悉GSD患者长期管理相关医疗问题的代谢病团队进行，该团队至少应包括以下几个类型人员：

  • 代谢病专家：熟悉GSDI多系统指征，应掌握患者当前的临床情况，并且能为患者潜在的未来医学问题提出预期指导和反馈（例如肝腺瘤的恶变、肾结石的治疗方法等）。
  • 代谢病营养师：能监测患者的营养水平，进行体重管理，协助食物选择，拟订玉米淀粉和食物摄入的时间，以及可与患者和/或家庭一起工作，以确保了解患者不同生命阶段的依从性参数。
  • 医疗服务人员：熟悉GSDI遗传机制的医疗服务人员（护士、遗传咨询师、助理医师），可以解释这一诊断结果对其它家系成员的意义，以及患者未来的生育问题。这类医护人员将关注患者接受治疗的依从性，他们会帮助受累儿童过渡到可以独自理解和管理GSDI疾病相关的医疗保健问题。

护理团队通常会与其他医护人员建立联系，包括：

  • 医务社工：可以协助患者进行配方采购、获得社区服务（例如，获得定期锻炼和体育活动的计划），为患者的长期健康管理提供早期干预，并提供社会福利。可以协助患者进行配方采购、获得社区服务（例如，获得定期锻炼和体育活动的计划），为患者的长期健康管理提供早期干预，并提供社会福利。
  • 心理学家：具有帮助患者应对饮食失调和慢性疾病的经验。

医学营养治疗目标


保持正常的血糖水平，防止低血糖：

  • 日间多餐饮食。建议少量、多餐，餐间和睡前给予高碳水化合物甜品和零食（监测血糖浓度有助于调整喂养时间以满足个体需求）。
  • 夜间通过鼻胃管或胃造瘘管向胃内连续输注葡萄糖，最佳葡萄糖用输注量为：婴儿8-10 mg/kg/min；年龄较大的儿童6-8mg/kg/min。
  • 生玉米淀粉婴儿期就可以开始口服 [Wolfsdorf & Crigler 1999, Weinstein & Wolfsdorf 2002]。玉米淀粉应在餐间或睡前食用，以免在用餐时影响食欲。
    • 在美国，Argo®是口味和可持续性方面都很出众的首选品牌。其他品牌需谨慎服用，不推荐随意切换不同的品牌。Glycosade®作为一种改良的玉米淀粉，在欧洲和美国已用于全夜间治疗。 [Ross et al 2016].
    • 在哪个年龄阶段开始采用玉米淀粉治疗尚无定论，但是通常建议在6个月到1岁之间开始治疗。生玉米淀粉的消化需要淀粉酶，儿童于2岁之后唾液腺才分泌足够的淀粉酶。
    • 低血糖发作的严重程度和复发率决定了婴儿和儿童期通过鼻胃管或胃造瘘管进行玉米淀粉治疗的时机，以及青少年和成人的口服摄入量。
    • 注意：生玉米淀粉推荐用量为：婴儿每4h，1.6 g/kg体重；幼儿至青春期每6h，1.7-2.5g/kg体重；成人睡前1.7-2.5g/kg体重。改良玉米淀粉的用量应在代谢病治疗团队的指导下，通过多次血糖监测决定。

为生长发育提供最佳营养：

  • 复合碳水化合物（建议总能量摄入的60%-70%）：包括适用于儿童和青少年的全谷类面包、大米和土豆中的淀粉和玉米淀粉，以及适于婴儿的大米谷物。
    注：（1）对于婴儿和年纪较大的儿童，应该限制蔗糖和果糖的摄入，并避免糖、水果、果汁、高果糖玉米糖浆、山梨醇、甘蔗汁和其他不能分解成葡萄糖的食物。（2）应限制乳糖和半乳糖的摄入，一个年纪较大的儿童应该每天摄入一份此类食物，一份量通常是1.5盎司的奶酪或1杯酸奶或1杯脱脂牛奶。（3）血糖监测十分重要，可以避免玉米淀粉的过度治疗。如果患者超重增长，可考虑逐渐减少摄入量，并将玉米淀粉混在水中替代 Prosobee®或Tolerex®.
  • 蛋白质（建议总能量摄入的10%-15%）：具有高质量和高生物学价值的蛋白质（例如，低脂蛋白）。大豆配方奶粉（Prosobee®）和豆奶（不含乳糖/半乳糖）可于婴幼儿，以保证碳水化合物和蛋白质需要。
    注：（1）避免使用蔗糖增甜的豆奶，可以吃米糖浆或糙米糖浆。（2）避免将豆奶与蔗糖混合后食用。
  • 脂肪（建议总能量摄入的10%-15%）：作为低脂饮食的一部分，包括有益心脏健康的油脂类，如菜籽油和橄榄油。注：为了监测总能量摄入和避免体重过度增长，家庭需要明确的脂肪摄入量指导。
  • 钙和维生素D补充剂：支持骨骼发育和矿化。如果不食用钙强化豆奶，建议服用含有维生素D的柠檬酸钙或碳酸钙，以保证该年龄段推荐的日摄食量，避免营养缺乏。
  • 铁补充剂：使用含有矿物质的多维素的铁补充剂（含推荐日摄食量100%的铁和锌）可避免缺铁和贫血。

其他对症治疗


别嘌醇：黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于预防痛风。当饮食疗法无法维持正常血尿酸水平时，尤其在青春期后，应服用别嘌醇。

降脂药物：患者若在维持良好的代谢水平时血脂仍然升高的，尤其是青春期后，应使用降脂药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂和贝特类药物（例如，立普妥和吉非贝齐）。

柠檬酸盐补充剂：可能有助于预防或改善肾钙质沉着症和尿路结石的进展。

  • 应给予幼儿液体柠檬酸盐补充剂，初始计量为1mEq/kg/天，分3次服用，并根据柠檬酸排泄量增加剂量。
  • 对于年龄较大的儿童和成人，柠檬酸钾片剂以10 mEq/3x/天的剂量开始。应监测柠檬酸盐的使用情况，因为它可能导致肾功能损害的患者发生高血压和危及生命的高钾血症，还应该监测血钠水平。

血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利用于治疗微量白蛋白尿，这是一个早期肾功能不全的指标。

肾移植：可用于终末期肾病。

肝腺瘤：可以通过手术或其他干预措施进行治疗，包括经皮乙醇注射和射频消融术。

肝移植：当其他干预措施失败时，可以考虑进行肝移植。

G-CSF可用于治疗复发性感染：

  • G-CSF可增加循环中性粒细胞的数量并改善其功能。
  • G-CSF可改善GSDIb患者克罗恩样炎性肠病的症状。
  • G-CSF应每天或每隔一天按1.0μg/ kg的剂量皮下注射，G-CSF剂量应按约两周的间隔逐渐加量，直至嗜中性细胞绝对计数大于500至1.0 x 109/L。

血小板功能障碍/血管性血友病的标准治疗包括使用抗纤溶药物和脱氨基-8-D-精氨酸抗利尿激素（deamino-8-d-arginine vasopressin，DDAVP），这些药物可以刺激促进Ⅷ因子从内皮细胞储存池中释放、改善vWF的活性和血小板释放反应。但是，在使用DDAVP时应注意其导致容量超负荷和低钠血症的风险。

主要临床表现的防治

见临床治疗。

继发性并发症的防治

改善高尿酸血症和高脂血症，维持正常的肾功能及防止肾病进展。

保持血脂在正常范围，以预防动脉粥样硬化和胰腺炎。

监测

遵循近期该领域专家组发布的 GSDI指南  [Kishnani et al 2014]。

自10岁起，每年进行肾脏超声检查监测钙质沉着情况。

肝脏监测包括以下内容：

  • 对于年龄较小的儿童（＜16岁），诊断时需进行肝脏超声检测，之后每12至24个月复查一次。16岁及以上的患者，每6至12个月应进行肝脏CT或MRI增强扫描，监测是否罹患肝腺瘤 [Franco et al 2005]。
  • 肝功能：每6至12个月监测一次血清AST、ALT、白蛋白、胆红素、PT / INR、aPTT和血肌酐，以监测肝脏损害情况。
  • 肝腺瘤监测：对年龄较大的患者，或曾经超声检出肝腺瘤的儿童，应进行腹部CT/MRI增强扫描。根据实验室检测记过和临床表现，应每6至12个月或更频繁的进行影像学监测。肝脏影像学检查（MRI/CT扫描）应评估肝脏大小、腺瘤、门静脉高压症证据，或提示肝肿癌的特征（结节、异质性回声阴影） [Franco et al 2005]。
    注：血清AFP和CEA水平不是肝细胞癌的可靠标志物 [Shieh et al 2012]。

对于使用G-CSF治疗的患者，应该约每三个月进行一次血常规检查，以评估治疗效果。尽管罹患急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的风险很低，仍要评估血液中是否存在原始粒细胞。进行任何肝脏影像学检测（如，超声、CT或MRI）的同时应明确脾脏大小，以除外脾肿大。

心血管监测

  • 从婴儿期开始，患者就诊时应测量血压。
  • 从10岁开始（若症状出现，可更早），最好每3年通过超声心动图筛查肺动脉高压。

定期检测25（OH）-维生素D含量，按需补充。

规避情况/药剂

保持低蔗糖，低果糖饮食。

将半乳糖和乳糖摄入量限制在每天一份（每份具体含量见上文）。

由于性激素对肝腺瘤的潜在负面影响，GSDI患者必须避免使用口服避孕药，尤其是腺瘤患者 [Sechi et al 2013, Austin et al 2013]。

亲属风险评估

考虑到该病尽早诊断和治疗的预后较好，应尽早对先同胞进行评估。评估内容包括：

  • 如果已知家系的致病突变，应行分子遗传学检测；
  • 如果不清楚家系特异性致病突变或无法进行，那么应在出生后即由代谢病医师对GSDI的症状进行评估。

参见高危亲属检测相关问题的。

妊娠管理

虽然已有GSDI女性患者成功妊娠的报道，但仍需要采取一些预防措施：

  • 在妊娠前接受饮食指导，以避免低血糖，同时强调孕前和孕期血糖监测的重要性
  • 孕前进行肝脏和肾脏的基础超声检查
  • 考虑转诊至高危产科门诊
  • 孕前对药物进行评估，以权衡利弊：
    • 妊娠中期至晚期，暴露于血管紧张素转换酶抑制剂可导致胎儿损害和死亡。
    • 目前尚无人类妊娠期使用别嘌呤醇的报道，但通过动物模型发现高剂量的别嘌呤醇可抑制胚胎发育。
    • 降脂药也可能引起胎儿不良反应，孕期应避免使用。

整个孕期都应密切关注代谢物控制的水平。因碳水化合物需求随孕期增加，所以应密切监测血糖水平并予相应治疗 [Martens et al 2008, Dagli et al 2010, Yamamoto et al 2010, Ferrecchia et al 2014]。

每6-12周应行一次腹部超声。 Sechi et al [2013] 报道了孕期已有腺瘤的患者，其腺瘤尺寸增大且长出新的腺瘤，因此建议在妊娠前、妊娠期及分娩后通过影像密切监测，并建议在孕前切除较大（≥5 cm）或生长的腺瘤。 [Terkivatan et al 2000].

应密切监测肾功能，因为其可能在孕期发生恶化 [Martens et al 2008, Dagli et al 2010, Yamamoto et al 2010]。已有GSDIb患者妊娠期肾结石进展的报告 [Dagli et al 2010].

在分娩过程中使用葡萄糖输注 [Martens et al 2008, Dagli et al 2010, Ferrecchia et al 2014]。

需监测血小板计数、血红蛋白和凝血功能，因为与分娩时出血量增加相关 [Lewis et al 2005]。

治疗展望

现有的饮食治疗可预防低血糖，并大大提高了GSDI患者的预期寿命。但是仍会出现长期并发症，包括进行性肾衰竭、肝腺瘤恶化为肝细胞癌。开发GSDI新疗法的重点是纠正疾病的原发性因素，并避免引发长期并发症。肝细胞移植的初步研究表明，供体细胞持续存在，但是仍需进一步的研究来证实其长期疗效[Lee et al 2007, Ribes-Koninckx et al 2012]。关于GSDIa和GSDIb的基因治疗，重组腺相关病毒 (rAAV) 载体等研究已在动物模型中得到预期结果[Chou & Mansfield 2011, Chou et al 2015]。使用动物模型进行rAAV介导的G6PC转染，可观察到肝脏G6Pase和葡萄糖-6-磷酸转运蛋白活性的增加和代谢参数的改善。但是，转基因表达水平随时间而衰减，提示若能用于临床实践，可能需要重复给药。目前研究策略集中于将G6Pase基因整合入基因组且达到了预期效果 [Landau et al 2016]。 值得注意的是，为了防止肝细胞腺瘤的形成，需要保证相对较低的肝G6Pase活性水平（约为正常水平的3%） [Lee at al 2015]。通过 纠正肾脏G6Pase缺陷的研究较少，而且最有效的肾细胞转导的方法还需进一步研究 [Chou et al 2015]。明确可有效转染入所有受影响组织类型(包括肝、肾和造血干细胞)的AAV血清型可带来明确获益[Chou et al 2015]。

搜索 ClinicalTrials.gov以获取更多关于疾病的临床研究信息。



遗传咨询

遗传咨询是向患者及其家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传机制和疾病影响的信息，以帮助他们做出知情的医疗选择。以下部分将讨论遗传风险评估，以及通过家族史和基因检测来阐明家族成员的遗传背景。这部分的目的不是要解决患者可能面对的所有个人、文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —ED.

遗传方式Mode of Inheritance

糖原累积病 I 型为疾病。

家族成员风险

父母

  • 疾病子女的父母必定是杂合子（也就是说，携带一个G6PC或者SLC37A4的）。
  • 杂合子（携带者）通常是无症状的，没有患病风险。

同胞

  • 理论上，患儿的每个同胞均有25%的几率患病，有50%的几率是无症状，有25%的几率既不是患者也不是携带者。
  • 杂合子（携带者）通常无症状，没有患病风险。

后代：GSDI患者的后代必是携带一个G6PC或者SLC37A4 的杂合子（携带者）。

其他家庭成员：先证者父母的任一同胞有50%的风险成为G6PC或SLC37A4的。

携带者（杂合子）检测

分子遗传学检测： 对高危亲属进行携带者测试前，需明确家系中G6PC或SLC37A4基因的致病突变。

生化遗传学检测：酶学检测因其不可靠性不能用于检测。

遗传咨询相关问题

请参阅关于高风险亲属的评估和评估，了解高风险亲属的相关信息。以便进行早期诊断和治疗。

生育计划

  • 妊娠前是判定遗传风险、评估是否为以及探讨产前检查可靠性的最佳时期。
  • 给予那些患者、携带者以及有风险成为携带者的青年人适当的（包括讨论潜在的后代风险和生殖途径选择）是必要的。

DNA库是以备将来使用的DNA储存仓（通常从白细胞中提取）。因为相关检测方法以及我们对于基因、等位基因突变和疾病的认识随学术进展会有不断的完善，应该考虑将个体的DNA入库储存。 

产前筛查与胚胎植入前的产前诊断

分子遗传学检测： 一旦G6PC或SLC37A4致病突变在家庭成员中获得确认，则高风险妊娠者的产前筛查以及胚胎是非常必要的。

生化检测：基于G6Pase酶活性或G6P转位蛋白活性测定的产前检查，由于准确率低和胎儿肝脏活检相关的风险而不可行。体外G6Pase酶学分析并不能区分妊娠的胎儿是否为正常人、或 [Chen et al 2002] ，因此也不推荐。

在医学专业人员和家庭成员中关于产前检查可能有不同的看法，特别当这些检查的目的是终止妊娠而不是为了早期诊断时。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但对于这些问题的讨论还是十分有必要的。

资源

GeneReviews员工选择以下疾病特异和/或相关支持组织机构和/或有益于该疾病患者个人及其家人的注册系统。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。获取有关选择标准信息，请单击here.

  • Association for Glycogen Storage Disease (AGSD)
    PO Box 896
    Durant IA 52747
    Phone: 563-514-4022
    Email: maryc@agsdus.org
  • My46 Trait Profile
  • Children Living with Inherited Metabolic Diseases (CLIMB)
    United Kingdom
    Phone: 0800-652-3181
    Email: info.svcs@climb.org.uk

分子遗传学

分子遗传学和OMIM附表中的信息可能与GeneReview中的信息不同：以下表格中包含更多的最新信息。 - ED.

Table A.

糖原累积病I型：基因和数据库

基因染色体定位蛋白特定数据库HGMD
G6PC17q21 - .31葡萄糖-6-磷酸酶G6PC databaseG6PC
SLC37A411q23 - .3葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4SLC37A4 databaseSLC37A4

数据来自以下标准参考：基因参照HGNC，染色体位点位置参照OMIM，蛋白质参照UniProt。有关提供链接的数据库（特定数据库，HGMD）描述，请单击here。

Table B.

糖原累积病I型OMIM 条目 (View All in OMIM)

232200糖原累积病Ia型；GSD1A
232220糖原累积病Ib型； GSD1B
602671溶质运载蛋白家族37成员4（葡萄糖-6-磷酸酶转运体）； SLC37A4
613742葡萄糖-6-磷酸酶，催化剂；G6PC

G6PC

基因结构：G6PC全长约12.5kb，包含5个外显子。和蛋白质的详细信息见Table A，基因。

致病性变异：目前已报道了100多个分布于整个的致病性变异（见Table A），包括突变、 无义突变、小片段插入或缺失、变异（见Table 2），还有一些罕见的大片段基因重组（见Table 1）。 

以下是一些种族特异性致病突变，约占已知致病突变的90% [Veiga-da-Cunha et al 1998, Chou et al 2002, Matern et al 2002, Chou & Mansfield 2008]。

Table 2.

本GeneReview中提到的G6PC基因致病突变

DNA核苷酸改变
(别名 1)		蛋白改变预测参考序列
c.79delC
(158delC)		p.Gln27ArgfsTer9NM_000151 - .3
NP_000142 - .1
c.247C>Tp.Arg83Cys
c.248G>Ap.Arg83His
c.562G>C
(641G>C)		p.Gly188Arg
c.648G>T
(G727T)		p.Tyr202Ter 2
c.1039C>T
(1118C>T)		p.Gln347Ter 3
c.379_380dupTA
(459insTA)		p.Tyr128ThrfsTer3

关于变异类型声明：表中列出的变异类型由作者提供。GeneReviews 并未对变异类型进行验证。


关于命名声明：GeneReviews 遵循人类基因组变异协会的命名标准（varnomen - .hgvs.org）。有关命名的解释，请参见 Quick Reference的命名注释。

1.

不符合当前命名规则的变异名称

2.

无义突变（Leu216Leu）产生了新的，从而导致编码蛋白提前终止（p.Tyr202Ter） [Lam et al 1998]

3.

正常：G6Pase是一种定位于内质网膜上的多组分酶系统。它有助于催化糖原分解和糖异生的终末反应，在肝细胞和肾细胞中将葡萄糖-6-磷酸分解为葡萄糖和无机磷酸盐。

异常：在G6Pase系统中，致病变异导致酶催化活性的缺陷，从而阻止了受累组织（肝脏，肾脏，肠粘膜）中游离葡萄糖的释放。

SLC37A4

基因结构：SLC37A4 基因全长约5.3kb，包含9个外显子[Veiga-da-Cunha et al 1998, Veiga-da-Cunha et al 2000, Chou et al 2002, Matern et al 2002]。关于和蛋白质的详细信息见 Table A，基因

致病性变异：已知的致病变异超过100种（见Table A）。大多因核苷酸置换导致致病性的突变或无义突变。还曾报道了一些小片段缺失突变、位点突变和一种大片段突变 [Janecke et al 2000, Qiu et al 2011] （见Table 3）。

一些种族特异性致病突变：

Table 3.

本GeneReview中提到的SLC37A4致病性变异

DNA核苷酸改变
(别名 1)		蛋白改变预测参考序列
c.352T>C
(521T>C)		p.Trp118ArgNM_001467 - .5
NP_001458 - .1
c.1015G>T
(1184G>T)		p.Gly339Cys
c.1042_1043delCT
(1211delCT)		p.Leu348ValfsTer53

关于变异类型声明：表中列出的变异类型由作者提供。GeneReviews 并未对变异类型进行验证。


关于命名声明：GeneReviews 遵循人类基因组变异协会的命名标准（varnomen - .hgvs.org）。有关命名的解释，请参见Quick Reference的命名注释

1.

1.不符合当前命名规则的变异名称

正常：葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4能将6-磷酸葡萄糖从细胞质和内质网膜室转运至内质网腔。与G6Pase不同，该转运体在很多组织中广泛表达，如肝脏、肾脏、大肠、小肠、骨骼肌以及（在较小程度上）大脑和心脏等组织。

异常：6-磷酸葡萄糖转运蛋白缺乏会导致6-磷酸葡萄糖无法穿过微粒体膜，从而抑制了6-磷酸葡萄糖的水解和葡萄糖的产生。

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Chapter Notes

Acknowledgments

We acknowledge the Association for Glycogen Storage Disease, individuals with GSD, physicians treating individuals with GSD, and laboratory personnel for their untiring work and cooperation.

Revision History

  • 25 August 2016 (sw) Comprehensive update posted live
  • 19 September 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 23 December 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 2 September 2008 (me) Comprehensive update posted live
  • 19 April 2006 (me) Review posted to live Web site
  • 30 March 2005 (ytc) Original submission