临床特征.

Dent病, 是一种X-linked 遗传方式的近端肾小管功能障碍疾病，其特征为：低分子量（LMW）蛋白尿，高钙尿症，以及至少包含一个其他发现，包括肾钙化，肾结石，血尿，低血磷，慢性肾脏病（CKD）。小于十岁的男性可能仅表现出低分子量蛋白尿和/或高钙尿症, 通常是无症状的。30％至80％受累的男性患者在30至50岁之间发展为终末期肾脏疾病（ESRD）；在某些情况下，ESRD会在60岁以上才表现出来。该疾病还可能伴有佝偻病或骨软化症，生长受限和身材矮小。同一家族内的疾病严重程度可能有所不同。 Dent病2型(由 OCRL基因致病突变导致)男性患者可能有轻度智力障碍，白内障和/或肌酶升高。由于X-染色体选择性失活，一些女性携带者可能仅表现为高钙尿症，很少出现肾结石和中度LMW蛋白尿。 女性很少发展为CKD。

诊断/测试.

男性先证者 诊断的建立，具有典型的临床表型和X-linked 的家族史，该家族遗传史是在CLCN5基因（Dent疾病1型）或OCRL基因（Dent疾病2型）中发现 致病性变异。杂合子女性通常无症状，但有些人表现出LMW蛋白尿和高钙尿症，另一些人则表现为肾结石。杂合型女性最有可能通过与男性先证者相关的家族性 分子遗传学检测来鉴定和诊断.

管理.

对症治疗： 治疗的主要目标是减少高钙尿症，预防肾结石和肾钙化，并延缓CKD的进展。干预措施旨在为尚未在随机对照试验中进行过测试的人群减少高钙尿症和预防肾结石和肾钙化的发生。尽管噻嗪类利尿剂可以减少患有Dent病男性患者的尿钙排泄，但副作用限制了它们的使用。尚不清楚血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在预防或延缓蛋白尿患儿肾功能进一步恶化方面的有效性。ESRD患者必须进行肾脏替代治疗.

主要并发症的预防：当存在骨病时，可进行维生素D和磷的补充。可以用人类生长激素治疗生长障碍，而不会对肾脏功能产生不利影响.

监测: 至少每年监测一次尿钙排泄，肾功能（肾小球滤过率）以及用于CKD分期的参数 (如血压，血细胞比容/血红蛋白，以及血清钙和磷浓度)。CKD明显时，应更频繁地进行监测。

需避免的药剂和环境因素： 造成肾脏毒性的潜在因素 (非甾体抗炎药, 氨基糖苷类抗生素, 和静脉造影剂).

评估家系患病风险: 通过分子遗传学检测或通过检测低分子量蛋白质尿（LMWP）的排泄，评估高危男性患者家系亲属的遗传状况(如果家系中的致病性变异 是已知的) .

遗传咨询.

Dent 病遵循X-linked方式。由于 受累的 男性患者是半合子，男性患者的父亲不会半合子的  致病性变异。如果 先证者的母亲是携带者，每次怀孕后代的男性患病风险为50%。遗传致病变异的男性将受到影响；遗传致病变异的男性将可能患病，女性将成为携带者，通常不会受到明显影响。受影响的男性将致病突变传递给他的所有女儿（已成为携带者），不会传递给儿子。如果已确定该家系的致病变异，可以对处于高风险的女性亲属进行携带者筛查，以及对风险较高的孕妇进行产前检测.

提示性发现

在没有其他已知原因导致近端肾小管功能障碍的情况下，患者有以下3个特征时应怀疑患有Dent病 [Hoopes et al 2004, Edvardsson et al 2013]. 注意：如果存在LMW蛋白尿和至少一种其他标准，则考虑对Dent病进行诊断.

1.

LMW蛋白尿（Dent病的病理诊断发现）至少比正常上限高五倍（通常是10倍）。通常检测的LMW蛋白是视黄醇结合蛋白和α1微球蛋白.

注意：β2微球蛋白也是通常用来检测LMW蛋白尿的指标。据作者所知，使用这种筛查方法没有遗漏任何已知的Dent疾病病例。但是，此方法应谨慎使用，因为即使在最低酸性尿液中也不稳定 [Davey & Gosling 1982]因此理论上可能会得出假阴性结果.

2.

高钙尿症

• 成人 (年龄 >18 岁). 24小时内钙>4.0 mg  (0.1 mmol) /kg或或点尿样钙/肌酐>0.25  mg/mg (0.57 mmol/mmol).
  
• 儿童. 见 Table 1有关随机尿液收集中第95百分位数的钙/肌酐mg / mg参考值.
  

3.

至少包含以下之一:

• 肾钙化症（弥漫性肾钙化）
  
• 肾结石症（肾结石；由草酸钙和/或磷酸钙组成）
  
• 血尿 (肉眼血尿、镜下血尿)
• 低磷血症(低血磷浓度)
• 慢性肾病(CKD); 测量或估计的肾小球滤过率（GFR）低于正常年龄下限
•  X-linked 遗传家族史

建立诊断

男性先证者.Dent 病的诊断通过 分子遗传学检测 在男性先证者中检测到CLCN5 (Dent病1型)或OCRL (Dent病2型)的 半合子的 致病性变异 (见Table 2).

女性 先证者. 女性携带者, 携带CLCN5 (Dent病1型)或OCRL (Dent病2型) 杂合的 致病性变异 ,通常无症状. 不过, 有一些表现出LMW蛋白尿和高钙尿症，另一些表现出肾结石 [Hoopes et al 1998]. 很少有报道女性发生CKD . 尽管 双等位基因的 致病变异可能会发生, 假设 X染色体选择性失活可引起任何可能表现， 则在有症状携带者和其他未受影响的男性患者中也可能会出现 [Dinour et al 2009].

分子检测技术可能包括 单-基因检测, 使用多基因 panel, 和更全面的基因组的 检测.

单-基因 检测使用以下情况:

• 男性或女性. 首先进行 CLCN5 基因的序列分析; 如果没检测到 致病性变异 ,再进行 OCRL基因的 序列分析 .
  注意:  受累的 男性只包含 (多)外显子 分析，由于缺乏全-基因缺失的鉴定; 若确认可能需要基因靶向的 缺失/重复分析.
• 女性. 如果通过序列分析 没有检测到 基因 的致病性变异 , 可能需要对CLCN5基因进行靶向的 缺失/重复分析 , 其次是OCRL.

多基因 panel 应包含 CLCN5, OCRL, 和其他相关基因 (见 鉴别诊断) 也可以视为第一步检测. 注意: (1) Panel中包含的基因 以及每个基因 所用测试的诊断敏感性 因实验室而异，并可能随时间而变化. (2) 一些多基因Panel可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因Panel最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时限制对意义不确定 的变体和无法解释潜在表型的基因中的致病性变异的鉴定 . (3)  Panel中使用的方法可能包括序列分析, 缺失/重复分析, 和/或其他非测序为主的检测.

有关多基因 panels 测序的介绍请点击 这里. 有关订购基因检测的更多详细信息，请点击 这里.

更全 基因组的 检测 (如果有必要) 应考虑包括 外显子组测序 和 基因组测序 . 此类测序可能会提供或建议先前未考虑的诊断 (e.g., 一个或多个不同 基因的突变导致相似的临床表现).

有关全面 基因组的 检测技术的介绍请点击 这里. 有关订购基因检测的更多详细信息，请点击 这里.

临床描述

简介. 在Dent疾病的早期阶段，儿童（通常<〜10岁）可能仅表现出低分子量（LMW）蛋白尿和/或高钙尿症，这两种症状通常都是无症状的 [Claverie-Martín et al 2011]. 在无症状的个体中，蛋白尿的检测可能发生在进行筛查或其他目的的尿液分析中.

低分子量（LMW）蛋白尿和/或高钙尿症可伴有结石病或肾钙化病，较少见的是近端肾小管功能障碍的其他表现，包括氨基酸尿，血尿和糖尿 [Hodgin et al 2008].

• 高钙尿症通常伴有1,25-二羟基维生素D升高或高于正常水平，全段甲状旁腺激素（PTH）降低或低于正常水平 [Scheinman 1998].
  
• 通过饮食中限制钙摄入可在很大程度上或完全消除高钙尿症，这表明高钙尿症的主要成分是肠道过度吸收.
  

肾脏活检. 由于患者经常出现CKD和蛋白尿，因此通常需要进行肾脏活检。与Dent疾病相符的发现包括肾钙化，间质纤维化，局灶性节段性肾小球硬化和/或局灶性全球性肾小球硬化 [Copelovitch et al 2007, Frishberg et al 2009]. 不过，仅靠肾脏活检无法明确诊断Dent疾病，因此不是必须做此检测.

其他特征. 该病还可能伴有佝偻病或骨软化症，生长受限和身材矮小 [Bökenkamp et al 2009].

身材矮小是常见的，尽管在Dent病1型中并不常见。Dent病1型患者的符合年龄的身高平均值为-0.58 标准差，但Dent病2型患者中显著降低，为-2.10 标准差 [Bökenkamp et al 2009].

疾病进展. 约有30％-80％受累的 的男性患者在30至50岁之间发展为终末期肾病（ESRD）; 在某些情况下，ESRD直到60岁后或更晚才发展 [Wrong et al 1994, Lloyd et al 1997]. 值得注意的是，即使没有肾钙化病，肾功能也会恶化。 疾病严重程度即使在同一家系中也可能有所不同.

基因型-表型相关性

CLCN5. 基因型-表型 相关性尚未建立.

OCRL.有人认为，OCRL的致病变异与表型谱有关，从轻微的Dent病2型到严重的 Lowe 综合征不等 (见 遗传相关疾病部分) .

注意:尽管Lowe综合征的肾小管病变（主要表现为重吸收蛋白质障碍）和Dent病类似，但在Dent病中通常表现较轻。值得注意的是，这种轻型Dent病表型 与蛋白质表达或酶活性较低无关.

Dent病2型、Lowe综合征的OCRL 基因发生移码突变和无义突变在外显子的位置是不同的 [Hichri et al 2011]; 不多, OCRL基因的 错义 和 剪接 变异和 非移码 框内缺失并不限于特定的基因 区域.

• Dent病2型的移码突变和无义突变常发生在前7个外显子上，错义突变是最常见的，但不仅限在9-15外显子，也编码催化磷酸酶 结构域.
  
• Lowe综合征的移码突变和无义突变常发生在位于基因的中部和后部，在8-23外显子之间，编码催化磷酸酶和Rho-GAP样 结构域 [Tosetto et al 2009, Hichri et al 2011].
  

患病率

迄今为止，已经报道了约250个受累的 家系 [Devuyst & Thakker 2010]. 不过，Dent病的临床表现差异很大（在某些情况下），没有家族史使诊断困难，因此，该疾病很可能未得到充分诊断.

初步诊断后评估

为明确Dent病及其程度的建立诊断，如果尚未完成以下评估，则建议您进行以下评估:

• 肾功能评估(检测或估计GFR; 尿蛋白排泄)
  
• 通过影像学评估肾钙化和肾结石, 通常是低剂量非增强CT扫描或超声
  
  • 对于有肾结石或肾钙化证据的患者，尿液分析引起肾结石的危险因素(包括钙和柠檬酸盐的排泄)
    
• 骨病风险评估(血清钙，磷和碱性磷酸酶)
  
  注意：据报道，所有患者体内的碱性磷酸酶均升高 [Wrong et al 1994].
  
  • 对于有骨病和/或生长受限, 要做更全面的骨骼健康评估(如，血清维生素D浓度和PTH 水平，X射线检查长骨，以发现骨软化症)
    
• 在儿童中，使用标准生长图评估身高。如果身材矮小，可以考虑由内分泌学家评估生长激素治疗的可能性.
  
• 智力障碍评估
  
• 仔细进行眼部检查，是否有白内障，特别是已有视力障碍的患者
  
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
  

  尽管没有必要专门筛查该病的可能性，血清肌酶水平升高在Dent病中还是很常见的.

症状治疗

治疗Dent病的指南尚未建立。治疗的主要目标是减少高钙尿症，预防肾结石和肾钙化，并延缓慢性肾脏病（CKD）的发展.

对症治疗旨在减少高钙尿症和预防肾结石和肾钙化的干预措施，尚未在随机对照试验中进行测试。在患有Dent病的男孩中，大于0.4 mg/kg/天剂量的噻嗪类利尿剂，可使尿钙排泄减少40％以上[Raja et al 2002, Blanchard et al 2008]. 不过，常见的副作用包括低钾血症，乏力和抽搐。注意剂量和密切监测这些副作用是必要的.

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）已用于蛋白尿患儿，以预防或延缓肾脏功能的进一步损伤；然而其效果尚不清楚。尽管使用ACE抑制剂或ARB治疗可能对局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）的患者有所帮助，尚不清楚它们对与Dent病相关的局灶性全面性肾小球硬化是否有帮助，并认为血管紧张素阻滞剂对影响LMW蛋白尿或其任何潜在的不良反应的作用不明显。进行肾脏活检以排除蛋白尿和CKD的其他病因是必要的.

虽然已有研究显示给予Clcn5基因敲除小鼠，补充高柠檬酸饮食可减慢CKD进展 [Cebotaru et al 2005] 并已用于治疗Dent疾病，但仍没有人体试验证明其有效性。注意：柠檬酸盐通常用于Lowe 综合征，以治疗由肾小管性酸中毒引起的代谢性酸中毒.

如果患有Dent病的男性发展为ESRD, 肾脏替代治疗是必要的。血液透析，腹膜透析和肾移植是适当的选择。由于Dent病的表现主要集中在肾脏，因此该疾病不会复发.

轻度智力障碍的学龄儿童可对其进行个人教育计划和特殊教育.

白内障（如果存在）以标准方式处理.

预防继发并发症

在法国最近的病例中，骨病并不是Dent病的主要组成部分 [Blanchard et al 2016]但在中国人口中更为突出 [Li et al 2016];这是否反映环境或遗传的影响尚不清楚。据报道，血清碱性磷酸酶水平升高的人对维生素D和磷的补充有反应 [Wrong et al 1994].

有限的报道表明，可以用人类生长激素成功治疗生长障碍，而不会对肾脏功能产生不利影响 [Sheffer-Babila et al 2008].

监测

应至少每年进行一次监测以肾小球滤过率（GFR）衡量的肾功能，连同用于慢性肾脏疾病分期的指标 (如，血压，血细胞比容/血红蛋白，尿钙排泄以及血清钙和磷浓度).

更频繁地就诊并监测慢性肾脏疾病的并发症的发生(如高血压，贫血和继发性甲状旁腺功能亢进)如果GFR降至45 mL/min/1.73 m² 以下（CKD 3B期），则可能需要考虑加强心血管危险因素的治疗.

避免药物/情况

应该避免暴露于潜在的肾脏毒素下(非甾体抗炎药, 氨基糖苷类抗生素, 和静脉造影剂) ，特别是肾功能低于45 mL/min/1.73 m²以下（CKD 3B期）患者.

亲属患病风险评估

对于 Dent病1型 (由CLCN5基因突变引起)或Dent 病2型(由OCRL基因突变引起) 评估患者家系亲属中男性的患病风险是必要的，尽早发现这些潜在患者，就能尽早从治疗和预防措施中受益.

• 如果家系中的致病性变异是已知的, 分子遗传学检测 可用于阐明高危亲属的遗传状况.
  
• 如果该家系的致病性变异未知，低分子量蛋白质（如，α1微球蛋白，视黄醇结合蛋白）尿排泄的测定是一项敏感性且特异性的检测.
  

有关以遗传咨询为目的而对高危亲戚进行检测的相关问题，请参见遗传咨询部分.

在研治疗

在美国检索ClinicalTrials.gov，在欧盟检索欧洲临床试验注册（EU Clinical Trials Register）以获得有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验.

遗传模式

Dent 病呈 X-linked 遗传方式.

家系成员风险

男性 先证者的父母

• 受累的 男性先证者的父亲不会患病，也不会是CLCN5或OCRL基因致病性变异的半合子的；因此，他不需要做进一步的评估/检测.
  
• 在不止一个受累的 患者的家系中，男性先证者的母亲是肯定 携带者。注意：如果一名女性有一个以上受影响的孩子，而其他亲戚没有受影响，如果在她的白细胞DNA中没有检测到 致病性变异，她可能是 胚系嵌合.
  
• 如果男性先证者是家系中唯一受累的的家庭成员(单发的 个例), 母亲可能是携带者 ，或者受影响的男性可能de novo 致病性变异，如果是新发变异则妈妈不是携带者。新发变异发生率未知.
  

男性先证者的同胞. 同胞的风险取决于母亲的遗传状况:

• 如果先证者 的母亲携带有CLCN5或OCRL基因的致病性变异，则在每次怀孕时有50%的概率遗传给后代.
  
  • 遗传到 致病性变异 的男性将是会 受累的.
    
  • 遗传到致病性变异 的男性将成为携带者，通常不会受累的到明显影响。但是，由于X染色体选择性失活的可能性较大，一些女性杂合子也可能表现出临床上明显的肾脏疾病(见临床描述，有症状女性).
    
• 如果先证者 代表单纯个案(一个家系中单发的) 如果在母亲的白细胞DNA中没有检测到致病性变异 ，则同胞患病风险略高于普通人群(虽然仍然<1%) ，由于母亲有胚系嵌合的可能性 .
  

男性先证者的后代 . 受累的男性将致病性变异 遗传给:

• 男性患者的所有女儿都是杂合子，在极少数情况下，表现出具有临床意义的肾脏疾病(见临床描述，有症状的女性);
  
• 男性患者的儿子不会患病.
  

其他家系成员. 先证者的姨妈有携带该变异的风险，她的后代根据性别，有携带者或受累的患病的风险

注意：分子遗传学检测能够鉴定出家系成员中de novo 致病性变异 , 有助于确定大家庭遗传风险状况的信息.

杂合子 (携带者) 检测

分子遗传学检测. 如果已鉴定出该家系中有CLCN5或OCRL基因的致病性变异，则可以对高风险女性亲属进行携带者检测.

女性携带者经常发现LMW 蛋白尿升高，不过，尚未确定此类检测对携带者 检测的敏感性 .

遗传咨询相关问题

见 家系成员风险评估，家系成员风险评估以及进行早期诊断和治疗的信息.

家庭生育计划

• 确定遗传风险或明确携带者 身份的最佳时间是在怀孕之前进行产前检测.
  
• 向受累的患者，携带者或有携带者风险的成年人提供遗传咨询 是适当的(包括讨论对后代的潜在风险和生育选择).
  

DNA 库 是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。由于检测方法和我们对基因，等位基因变异，疾病的理解在将来可能会改变，应考虑到对受累的患者建立DNA库.

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦在受累的家系成员中发现了CLCN5或OCRL基因的致病性变异 ，对风险较高的孕妇进行产前检测和 植入前遗传诊断是必要的.

在医疗专业人员和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异, 特别是考虑出于终止妊娠而不是早期诊断的目的而进行测试的情况。尽管有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的.

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作者须知

Rare Kidney Stone Consortium

Rare Kidney Stone Consortium 为患者、患者家属、医生提供资源。该中心促进合作研究，以更好地了解Dent病和其他罕见类型的肾结石病的区别。想要了解更多Dent病的信息，请给Rare Kidney Stone Consortium发邮件 至：rarekidneystones@mayo.edu或电话：800-270-4637.

作者履历

Elizabeth Abrash, BA (2017-present)
Lada Beara-Lasic, MD (2012-present)
Andrea Cogal, BS (2014-present)
Peter Harris, PhD (2014-present)
Katharina Hopp, PhD; Mayo Clinic (2014-2017)
John C Lieske, MD (2012-present)
Kari Mattison, BS; Mayo Clinic (2014-2017)
Dawn S Milliner, MD (2012-present)
Sandro Rossetti, MD; Mayo Clinic (2012-2014)

修订记录

• 2017年12月14日 (ha)全面更新实时发布
  
• 2014年9月25日(me) 全面更新实时发布
  
• 2012年8月9日(me) 实时发布评论
  
• 2012年3月1日 (jcl) 原始提交