诊断/检测。

HIGM1的诊断是根据临床表现、家族史、在体外刺激白细胞后用流式细胞术检测出CD40配体(CD40L)蛋白不表达或表达减少,和CD40LG(以前称为TNFSF5或CD154)的分子遗传学检测，唯一已知的导致HIGM1突变的基因。在大约95%受累的男性中，对其整个编码区和内含子/外显子边界进行直接测序，可检测到致病变异。

管理。

对症治疗：异基因造血细胞移植(HCT)(目前唯一可用的治疗方法)，最好在出现危及生命的并发症和器官损伤之前进行；重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗慢性中性粒细胞减少症;适当的抗生素治疗感染;免疫抑制剂治疗自身免疫紊乱。

预防的主要表现：预防继发性肺囊虫肺炎;6个月时静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，以防止被有荚膜的细菌感染。

继发性并发症的预防：在供水系统中可能存在隐孢子虫的地区只饮用纯净水。

监测：七岁后每年进行肺功能检查;每年进行内窥镜评估。

亲属风险的评估：如果已知该家族中有致病性变异，应通过流式细胞术和CD40LG分子遗传学检测对新生儿高危男性亲属进行评估，通过早期诊断和治疗，降低其发病率和死亡率。

遗传咨询。

X连锁高IgM综合征(HIGM1)是伴X染色体的遗传病，女性携带者是无症状的，没有疾病的免疫或生化指标。女性携带者在每次怀孕中有50%的机会传播致病性变异;遗传致病变异的男性将会受累。受感染的雄性会将致病性变异传给所有的女儿，没有一个儿子。如果在家族中发现致病变异，那么就对有可能是高危女性亲属进行携带者检测，以及对高危妊娠进行产前检查。

临床诊断

对于血清IgG浓度低于正常年龄2个或2个以上的男性，以及欧洲免疫缺陷协会推荐的下列任何一项或多项诊断标准，应考虑诊断为X连锁高IgM综合征(HIGM1)[ESID工作组2006]：

明确诊断(血清IgG减少及以下一种)：

• CD40LG的突变致病
• 家族史中有一个或多个母系关系的男性有HIGM1表型或诊断

可能的诊断(血清IgG减少和以下所有)：

• T细胞数量正常和T细胞正常向有丝分裂原增殖
• B细胞数量正常或增加，但无抗原特异性IgG抗体
• 下列一种或多种感染或并发症：
  • 在5岁内出现反复性的细菌感染
  • 在1岁内出现卡氏肺孢子虫感染
  • 嗜中性白血球减少症
  • 与隐孢子虫相关的腹泻
  • 硬化性胆管炎
  • 细小病毒诱导的再生障碍性贫血
  • CD40配体的表达缺失

可能的诊断(血清IgG降低，T和B细胞正常数量及以下一种或多种)：

• 血清IgM浓度比正常年龄的高两倍或更多
• 在1岁内出现卡氏肺孢子虫感染
• 细小病毒诱导再生障碍性贫血
• 与隐孢子虫相关的腹泻
• 严重的肝病(典型的硬化性胆管炎)
  

检测

虽然在常规的免疫实验室检测中未见统一异常，但以下检测结果提示诊断为HIGM1：

• 血清中IgM1和IgD2的浓度正常或升高
• 血清检测不到IgG2和IgA2或浓度非常低
• 缺乏IgG特异的抗体
• B细胞数量正常或增加
• CD4+ 和CD8 + T细胞亚群的数量和分布正常
• 正常的T细胞增殖对有丝分裂原的反应

注：

1. 少数具有HIGM1的雄性小鼠IgM浓度降低。
2. 新生儿血清IgM、IgD、IgG、IgA和B细胞标记物浓度不可靠。
3. 淋巴细胞亚群数目、有丝分裂原反应和其他细胞介导免疫的测试，在特定的人身上可能因人而异，随时间而异。

在体外刺激T细胞后用流式细胞仪测定CD40配体(CD40L)蛋白的表达。在静息状态下，正常CD4+ T细胞CD40L蛋白表达水平较低。在体外刺激：

• 对照组CD4+ T细胞中CD40L蛋白表达增加(上调)。

          注：6个月以下的婴儿可能不能表达正常量的CD40L蛋白[Gilmour et al . 2003]。

• HIGM1患者CD4+ T细胞中CD40L蛋白的表达没有增加。
  

分子基因检测

基因。CD40LG (以前被称为 TNFSF5 或 CD154)是已知的唯一能导致X连锁高IgM综合征(HIGM1)的突变基因。

临床描述

X连锁高IgM综合征(HIGM1)是一种T细胞和B细胞功能异常的疾病，其特点是血清IgG和IgA浓度低，血清IgM浓度正常或升高。有丝分裂原的增殖可能是正常的，但NK和T细胞毒性经常受损。抗原特异性反应可能减少或消失。即使在同一个家族中，临床表现的范围也不尽相同。50%以上的HIGM1男性在1岁内出现症状，90%以上的在4岁内出现症状[Winkelstein et al 2003]。

HIGM1通常在婴儿期表现为反复性的上呼吸道和下呼吸道细菌感染、机会性感染和反复或长期腹泻。血液疾病包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血是常见的[Lee et al 2005]。

自身免疫性和/或炎症性疾病(如硬化性胆管炎)已被报道[Hayward et al 1997, Jesus et al 2008, Bussone & Mouthon 2009]。肝病(包括原发性肝硬化和癌)以及胃肠道肿瘤是青少年和青壮年HIGM1常见的危及生命的并发症。

感染。对复发性细菌性感染敏感性增加，可导致肺炎、频繁的鼻窦炎和婴幼儿复发性中耳炎。侵袭性真菌感染(主要是念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌)在受累的个体中存在显著风险[Antachopoulos 2010]。患有HIGM1的男孩也有机会感染耶氏肺孢子菌(以前称为卡氏肺孢子虫(PCP)和隐孢子虫(parvum)。在40%以上患有HIGM1的婴儿中，耶氏肺孢子菌肺炎是HIGM1的第一个临床症状[Levy et al 1997, Lee et al 2005]，占HIGM1相关死亡率的10%-15% [Levy et al 1997, Winkelstein et al 2003]。

慢性腹泻和营养不良。慢性腹泻是HIGM1的常见并发症，约有三分之一的受累的男性发生[Winkelstein et al . 2003]。感染耶氏肺孢子菌或其他微生物可能导致反复或长期腹泻；然而，在至少50%的反复或长期腹泻的男性患者中，没有检测到感染因子[Winkelstein et al 2003]。发育不良是慢性腹泻的严重并发症。

血液异常。在大多数男性HIGM1 中发生中性粒细胞减少症、贫血或血小板减少症发生的频率较低[Levy et al 1997, Lee et al 2005]。

神经受累。10%-15%的男性HIGM1患者出现明显的神经系统的并发症，通常是中枢神经系统感染的结果[Levy等1997]。然而，至少有一半的受感染个体无法分离出特定的感染因子[Winkelstein et al . 2003]。

肝脏疾病与肝/胃肠道癌。肝脏疾病是HIGM1的一种严重并发症，历史观察显示在受影响的男性中，超过80%的人在20岁时观察到这种情况[Hayward等1997]。肝炎和硬化性胆管炎是常见的，可能是也可能不是由可识别的感染源引起的。

肝脏和胃肠道恶性肿瘤，包括胆管癌[Hayward et al 1997,Filipovich & Gross 2004]，肝细胞癌[Hayward et al 1997]，胰腺类癌[Winkelstein et al 2003]，胰高血糖素瘤[Hayward et al 1997]，而肝脏和胆囊腺癌[Hayward et al 1997]是HIGM1在青少年和年轻人中的常见并发症，约占HIGM1死亡率的25% [Winkelstein et al 2003]。神经内分泌癌也较少见[Erdos et al 2008]。

淋巴瘤。患有HIGM1的男性患淋巴瘤的风险增加，特别是与EB病毒感染[Filipovich & Gross 2004]相关的霍奇金淋巴瘤。

其他报道的HIGM1的并发症包括，很少见的自体免疫视网膜病变[Schuster et al 2005]和皮肤肉芽肿[Gallerani et al 2004]。

寿命。未成功进行同种异体骨髓移植的HIGM1的男性患者的平均存活时间小于25年[Levy et al 1997]。婴儿时期的肺孢子菌肺炎、青春期或成年早期的肝病、肝脏和胃肠道的癌是主要的死亡原因[Levy et al 1997, Winkelstein et al 2003]。

基因型—表型相关性分析

预防的主要表现

预防感染的方法如下：

• 抗生素预防。提示对继发性耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)进行预防，因为HIGM1的婴儿在出生后两年内有高风险发展成PCP。典型的预防是Bactrim®(复方新诺明)口头或戊烷脒通过静脉或吸入疗法。
• 静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。IVIG的替代应该在孩子6个月大的时候考虑，因为HIGM1个体不能自发产生抗体对细菌包裹，并且有被这些生物大量感染的风险。IVIG是一种高度纯化的血液衍生物(许多特定的抗菌素抗体的组合)，通常每三到四周注射一次，或通常每周皮下注射一次。
• 额外的抗生素预防应根据具体情况进行评估。
• 儿童常规的免疫接种(死疫苗)可能是安全的接种，但不排除更换IVIG的需要。

二级预防并发症

在水源中可能存在隐孢子虫的地区，应只摄入纯净水。

检测

监测和治疗肺部并发症：

• 对那些年龄超过7岁的每年进行肺功能测试
• 肺浸润的随访用高分辨率胸部CT扫描，因为它们可能代表淋巴聚集物
• 支气管镜的评估显示

每年进行内窥镜评估。

在日常访问中，监测以下情况：

• 慢性嗜中性白血球减少症
• 慢性腹泻并导致营养不良。如果存在，检查虫卵和寄生虫。
• 对肝病进行生化肝功能测试，特别是有隐孢子虫病病史的个体
• 淋巴瘤和胃肠道癌的新症状史可能提示恶性肿瘤
• 有自身免疫性疾病史的，需体检，进行全血细胞计数
• 神经系统并发症进行神经系统和脑MRI检查，如文

对有风险的亲属进行评估

如果已知CD40LG家族的致病变异，则适宜进行分子遗传学检测，以便通过早期诊断和治疗降低发病率和死亡率。

有关风险亲属检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

在调查中治疗

在ClinicalTrials.gov搜索以获取关于各种疾病和条件的临床研究的信息。注意:这种疾病可能没有临床试验。

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们作出知情的医疗和个人决定的过程。下一节将讨论遗传风险评估以及利用家族史和遗传测试来明确家庭成员的遗传状态。这部分不是要解决所有个人、文化或伦理问题，也不是可能会面对或替代向遗传学专家咨询。—ED

遗传方式

X连锁高IgM综合征(HIGM1)是以X连锁方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累男性的父亲将不会是HIGM1，也不会是CD40LG致病性变异携带者。
• 在一个有多个受累个体的家庭中，受累男性的母亲是肯定携带者。CD40LG致病性变异的女性携带者无症状，并且没有这种疾病的免疫或生化标记。
• 如果家系分析显示先证者是唯一受累的家族成员，他的母亲可能是携带者，或受累的男性可能有一个新致病性变异，在这种情况下，母亲不是携带者。在既往无该疾病家族史的受累的个体中，大约有三分之一发生了新致病性变异。因此，没有HIGM1家族史的受累男性的母亲有2/3的机会携带CD40LG致病性变异。
  

先证者的兄弟姐妹

• 其同胞兄弟姐妹的风险取决于母亲是携带者的状态。
• 如果母亲是CD40LG致病性变异的携带者，在每次妊娠中传播致病性变异的几率是50%。遗传了变异的男性同胞会受累；遗传了变异的女性同胞将是携带者。
• 女性CD40LG致病性变异的携带者无症状，没有疾病的免疫或生化标记。
• 嵌合体在这种情况下得到了证实。因此，即使在从母亲的白细胞中提取的DNA中没有发现先证者的致病性变异，同胞的患病风险仍在增加。

先证者的后代

• 男性会将致病性变异遗传给所有的女儿，而不遗传给他们的儿子。
• CD40LG致病性变异的女性携带者无症状，并且没有这种疾病的免疫或生化标记。

Literature Cited

• Aloj G, Giardino G, Valentino L, Maio F, Gallo V, Espisito T, Naddei R, Cirillo E, Pignata C. Severe combined immunodeficiencies: new and old scenarios. Int Rev Immunol. 2012;31:43 - 65. [PubMed: 22251007]
• Antachopoulos C. Invasive fungal infections in congenital immunodeficiencies. Clin Microbiol Infect. 2010;16:1335 - 42. [PubMed: 20840542]
• Apoil PA, Kuhlein E, Robert A, Rubie H, Blancher A. HIGM syndrome caused by insertion of an AluYb8 element in exon 1 of the CD40LG gene. Immunogenetics. 2007;59:17 - 23. [PubMed: 17146684]
• Bonilla FA, Geha RS. Update on primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:S435 - 41. [PubMed: 16455342]
• Bussone G, Mouthon L. Autoimmune manifestations in primary immune deficiencies. Autoimmun Rev. 2009;8:332 - 6. [PubMed: 19028607]
• Davies EG, Thrasher AJ. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. Br J Haematol. 2010;149:167 - 80. [PMC free article: PMC2855828] [PubMed: 20180797]
• Dogu F, Cipe FE, Reisli I, Erden E, Ikinciogullari A. CD40 ligand deficiency with grade III liver fibrosis, transplanted by a treosulphan-based conditioning regimen. Exp Clin Transplant. 2011;9:349 - 52. [PubMed: 21967264]
• Durandy A, Revy P, Imai K, Fischer A. Hyper-immunoglobulin M syndromes caused by intrinsic B-lymphocyte defects. Immunol Rev. 2005;203:67 - 79. [PubMed: 15661022]
• Erdos M, Garami M, Rákóczi E, Zalatnai A, Steinbach D, Baumann U, Kropshofer G, Tóth B, Maródi L. Neuroendocrine carcinoma associated with X-linked hyper-immunoglobulin M syndrome: report of four cases and review of the literature. Clin Immunol. 2008;129:455 - 61. [PubMed: 18805740]
• ESID Working Party. Diagnostic criteria for PID: X-linked hyper IgM. Available online. 2006. Accessed 4-27-17.
• Ferrari S, Giliani S, Insalaco A, Al-Ghonaium A, Soresina AR, Loubser M, Avanzini MA, Marconi M, Badolato R, Ugazio AG, Levy Y, Catalan N, Durandy A, Tbakhi A, Notarangelo LD, Plebani A. Mutations of CD40 gene cause an autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper IgM. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:12614 - 9. [PMC free article: PMC60102] [PubMed: 11675497]
• Filipovich L, Gross T. Immunodeficiency and cancer. In: Abeloff M, Armitage J, Niederhuber J, Kastan M, McKenna WG, eds. Clinical Oncology. 3 ed. London, UK: Elsevier/Churchill Livingstone; 2004:287-98.
• Gallerani I, Innocenti DD, Coronella G, Berti S, Amato L, Moretti S, Fabbri P. Cutaneous sarcoid-like granulomas in a patient with X-linked hyper-IgM syndrome. Pediatr Dermatol. 2004;21:39 - 43. [PubMed: 14871324]
• Gilmour KC, Walshe D, Heath S, Monaghan G, Loughlin S, Lester T, Norbury G, Cale CM. Immunological and genetic analysis of 65 patients with a clinical suspicion of X linked hyper-IgM. Mol Pathol. 2003;56:256 - 62. [PMC free article: PMC1187335] [PubMed: 14514918]
• Goldacker S, Warnatz K. Tackling the heterogeneity of CVID. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:504 - 9. [PubMed: 16264329]
• Hayward AR, Levy J, Facchetti F, Notarangelo L, Ochs HD, Etzioni A, Bonnefoy JY, Cosyns M, Weinberg A. Cholangiopathy and tumors of the pancreas, liver, and biliary tree in boys with X-linked immunodeficiency lwith hyper-IgM. J Immunol. 1997;158:977 - 83. [PubMed: 8993019]
• Imai K, Catalan N, Plebani A, Maródi L, Sanal O, Kumaki S, Nagendran V, Wood P. Hyper-IgM syndrome type 4 with a B lymphocyte-intrinsic selective deficiency in Ig class switch recombination. J Clin Invest. 2003;112:136 - 42. [PMC free article: PMC162294] [PubMed: 12840068]
• Jain A, Atkinson TP, Lipsky PE, Slater JE, Nelson DL, Strober W. Defects of T-cell effector function and post-thymic maturation in X-linked hyper-IgM syndrome. J Clin Invest. 1999;103:1151 - 8. [PMC free article: PMC408278] [PubMed: 10207167]
• Jain A, Ma CA, Liu S, Brown M, Cohen J, Strober W. Specific missense mutations in NEMO result in hyper-IgM syndrome with hypohydrotic ectodermal dysplasia. Nat Immunol. 2001;2:223 - 8. [PubMed: 11224521]
• Jesus AA, Duarte AJ, Oliveira JB. Autoimmunity in hyper-IgM syndrome. J Clin Immunol. 2008;28 Suppl 1:S62 - 6. [PubMed: 18246414]
• Lee WI, Torgerson TR, Schumacher MJ, Yel L, Zhu Q, Ochs HD. Molecular analysis of a large cohort of patients with the hyper immunoglobulin M (IgM) syndrome. Blood. 2005;105:1881 - 90. [PubMed: 15358621]
• Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P, Bordigioni P, Resnick I, Fasth A, Baer M, Gomez L, Sanders EAM, Tabone MD, Plantaz D, Etzioni A, Monafo V, Abinun M, Hammarstrom L, Abrahamsen T, Jones A, Finn A, Klemola T, DeVries E, Sanal O, Peitsch MC, Notarangelo LD. Clinical spectrum of X-linked hyper IgM syndrome. J Pediatr. 1997;131:47 - 54. [PubMed: 9255191]
• Minegishi Y, Lavoie A, Cunningham-Rundles C, Bedard PM, Hebert J, Cote L, Dan K, Sedlak D, Buckley RH, Fischer A, Durandy A, Conley ME. Mutations in activation-induced cytidine deaminase in patients with hyper IgM syndrome. Clin Immunol. 2000;97:203 - 10. [PubMed: 11112359]
• Notarangelo LD, Hayward AR. X-linked immunodeficiency with hyper-IgM (XHIM). Clin Exp Immunol. 2000;120:399 - 405. [PMC free article: PMC1905564] [PubMed: 10844515]
• Park JH, Resnick ES, Cunningham-Rundles C. Perspectives on common variable immune deficiency. Ann N Y Acad Sci. 2011;1246:41 - 9. [PMC free article: PMC3428018] [PubMed: 22236429]
• Prasad ML, Velickovic M, Weston SA, Benson EM. Mutational screening of the CD40 ligand (CD40L) gene in patients with X linked hyper-IgM syndrome (XHIM) and determination of carrier status in female relatives. J Clin Pathol. 2005;58:90 - 2. [PMC free article: PMC1770534] [PubMed: 15623492]
• Revy P, Muto T, Levy Y, Geissmann F, Plebani A, Sanal O, Catalan N, Forveille M, Dufourcq-Labelouse R, Gennery A, Tezcan I, Ersoy F, Kayserili H, Ugazio AG, Brousse N, Muramatsu M, Notarangelo LD, Kinoshita K, Honjo T, Fischer A, Durandy A. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell. 2000;102:565 - 75. [PubMed: 11007475]
• Salzer U, Grimbacher B. Monogenetic defects in common variable immunodeficiency: what can we learn about terminal B cell differentiation? Curr Opin Rheumatol. 2006;18:377 - 82. [PubMed: 16763458]
• Schuster A, Apfelstedt-Sylla E, Pusch CM, Zrenner E, Thirkill CE. Autoimmune retinopathy with RPE hypersensitivity and 'negative ERG' in X-linked hyper-IgM syndrome. Ocul Immunol Inflamm. 2005;13:235 - 43. [PubMed: 16019685]
• Seyama K, Nonoyama S, Gangsaas I, Hollenbaugh D, Pabst HF, Aruffo A, Ochs HD. Mutations of the CD40 ligand gene and its effect on CD40 ligand expression in patients with X-linked hyper IgM syndrome. Blood. 1998;92:2421 - 34. [PubMed: 9746782]
• Sponzilli I, Notarangelo LD. Severe combined immunodeficiency (SCID): from molecular basis to clinical management. Acta Biomed. 2011;82:5 - 13. [PubMed: 22069950]
• Tomizawa D, Imai K, Ito S, Kajiwara M, Minegishi Y, Nagasawa M, Morio T, Nonoyama S, Mizutani S. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for seven children with X-linked hyper-IgM syndrome: a single center experience. Am J Hematol. 2004;76:33 - 9. [PubMed: 15114594]
• Tsuji Y, Imai K, Kajiwara M, Aoki Y, Isoda T, Tomizawa D, Imai M, Ito S, Maeda H, Minegishi Y, Ohkawa H, Yata J, Sasaki N, Kogawa K, Nagasawa M, Morio T, Nonoyama S, Mizutani S. Hematopoietic stem cell transplantation for 30 patients with primary immunodeficiency diseases: 20 years’ experience of a single team. Bone Marrow Transplant. 2006;37:469 - 77. [PubMed: 16435016]
• Van Hoeyveld E, Zhang PX, De Boeck K, Fuleihan R, Bossuyt X. Hyper-immunoglobulin M syndrome caused by a mutation in the promotor for CD40L. Immunology. 2007;120:497 - 501. [PMC free article: PMC2265910] [PubMed: 17244160]
• Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore) 2003;82:373 - 84. [PubMed: 14663287]
• Yong PF, Thaventhiran JE, Grimbacher B. "A rose is a rose is a rose," but CVID is Not CVID common variable immune deficiency (CVID), what do we know in 2011? Adv Immunol. 2011;111:47 - 107. [PubMed: 21970952]

Suggested Reading

• Ochs HD. Patients with abnormal IgM levels:assessment, clinical interpretation and treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:509 - 11. [PubMed: 18517086]
• Shimadzu M, Nunoi H, Terasaki H, Ninomiya R, Iwata M, Kanegasaka S, Matsuda I. Structural organization of the gene for CD40 ligand: molecular analysis for diagnosis of X-linked hyper-IgM syndrome. Biochim Biophys Acta. 1995;1260:67 - 72. [PubMed: 7999797]
• Thusberg J, Vihinen M. The structural basis of hyper IgM deficiency - CD40L mutations. Protein Eng Des Sel. 2007;20:133 - 41. [PubMed: 17307885]