【初稿】 Niemann-Pick Disease Type C

Niemann-Pick Disease Type C

Juvenile Niemann-Pick Disease
英文原文链接

, MD
Mayo Clinic
Rochester, Minnesota

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-07-10 06:08:07.

简介

临床特征   Niemann-Pick病C型（NPC）是一种存在于婴儿，儿童或成人中的脂质贮积病。新生儿可因肝脏浸润而出现腹水和严重肝脏疾病和/或肺部浸润引起的呼吸衰竭。其他没有肝脏或肺部疾病表现的病儿可有张力减退和发育迟缓。经典的起病发生在儿童中后期，伴有共济失调，垂直核上凝视麻痹（VSGP）和痴呆症。肌张力障碍和癫痫发作很常见。构音障碍和吞咽困难最终变得致残，使经口喂养变得不可能;死亡通常发生在吸入性肺炎的第二或第三个十年后期。成年人更容易出现痴呆症或精神症状。

诊断/检测  通过生化测试证实NPC的诊断，其显示培养的成纤维细胞中胆固醇酯化受损和Filipin染色阳性。的生化检测不可靠。大多数NPC患者有NPC1致病变异;由NPC2中的致病变异引起的NPC2被诊断者少于20个人。 NPC1和NPC2的分子遗传学检测能在大约94％的患有NPC的个体中检测出致病变异。

管理  治疗表现：癫痫发作，肌张力障碍和猝倒的症状治疗;一种夜间镇静剂，有助于睡眠障碍;物理治疗尽可能保持活动能力。

预防继发性并发症：采用侵袭性支气管扩张和抗生素治疗并发感染的胸部物理治疗;为行动不便的人定期排便，以防止严重的便秘，导致癫痫发作频率增加和/或痉挛加重。

监测：监测吞咽以允许在即将进行吸入或营养损害时放置胃造口管。

应避免的药剂/情况：通过与抗癫痫药物相互作用引起过度流涎或可能加剧癫痫发作的药物;酒精和其他可能加剧共济失调的药物。

遗传咨询    NPC以 方式遗传。 个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的，25％的机会完全正常。 （即发病年龄和症状严重程度）通常随家族中而异。如果家族中已发现致病变异，则可以对风险较高的亲属进行携带者检测，并对可能增加风险的妊娠进行产前检测。

诊断

临床诊断

具有以下特征的个体应考虑Niemann-Pick病C型（NPC）的诊断 [Vanier 1997]:

  • 胎儿腹水或新生儿肝脏疾病，特别是当后者伴有长期黄疸和肺部浸润时
  • 婴儿张力减退几个月到几年无改善证据，且有如下特征 Brady et al [1989]; 见 VSGP (见后)
  • 垂直核上凝视麻痹（VSGP），其次是进行性共济失调，构音障碍，肌张力障碍，并且在某些情况下，癫痫发作和痴笑、猝倒，从儿童中期开始，并且多年来缓慢进展。 很少有这样的表现可能在儿童时期或成年后开始。 
  • 从青春期或成年期开始的精神病表现，类似抑郁症或精神分裂症，几乎没有或微妙的神经系统症状 。
  • 扩大的肝脏或脾脏，特别是在儿童早期

已经开发了一种对NPC表现进行加权的定量评分系统，以帮助临床医生选择合适的个体进行进一步的实验室研究[Wijburg et al 2012].

检测

生化   NPC的明确诊断需要证明培养的成纤维细胞中异常的细胞内胆固醇稳态[Pentchev et al 1985]。 这些细胞在加载外源性LDL-胆固醇后显示出降低胆固醇酯化能力。Filipin染色显示在细胞核周围浓缩的强烈点状荧光模式，与未酯化胆固醇的积累一致:

  • 经典  大多数个体具有零或非常低的酯化水平，具有经典的染色模式。
  • 变异  约15％的个体具有中间或“变异”水平的胆固醇酯化和不太明显的染色模式。 通过使用BODIPY-乳糖苷神经酰胺识别脂质运输异常，可以更精确地表征该组中的生化缺陷[Sun et al 2001].

组织学  现在很少需要进行其他测试，包括组织活检和组织脂质分析，这些测试对于识别NPC中的生化缺陷之前的诊断至关重要。 这些测试包括检查骨髓，脾脏和肝脏，其中含有泡沫细胞（含有脂质的巨噬细胞）; 在晚期病例中可见骨髓中的海蓝色组织细胞。 皮肤，直肠神经元，肝脏或脑的电子显微镜检查可显示多形性细胞质体 [Boustany et al 1990]。

分子遗传学检测基因   已知两种基因中的致病变异引起Niemann-Pick病C型（NPC）：NPC1和NPC2。

进一步的异质性的证据  其他基因座没有直接证据; 然而，在一些具有典型临床和生物化学表型的个体中，在NPC1或NPC2中未发现致病变异。

临床试验

Table 1.

Niemann-Pick病毒C型分子遗传学检测综述

基因 1基因突变占比 2测试方法变异鉴定 3突变频率 4
NPC190% 5Sequence analysis 6Sequence variants80%-90% 7
Deletion/ analysis 8Partial- and whole- deletionsUnknown 9
Targeted analysis for pathogenic variantsVary panels differ by laboratoryVary 10
NPC24%Sequence analysis 6Sequence variantsClose to 100%
Deletion/ analysis 8Partial- and whole- deletionsUnknown; none reported 11
Targeted analysis for pathogenic variantsVariant panels differ by laboratoryVary
1.
2.

NPC中至少有一个可识别的 [Greer et al 1999, Yamamoto et al 1999, Park et al 2003] 人的百分比，使用变异扫描测试方法。

3.

有关等位基因变异的信息见Molecular Genetics.

4.

变异测试方法的意义见

5.

使用的检测率可能与使用扫描致病变异的检测率相当，后者已在90％的个体中发现了NPC1变异 [Park et al 2003, Patterson et al 2012].

6.

通过检测的致病变异可包括小的基因内缺失/插入和 , nonsense变异; 通常，未检测到或全缺失/重复。 有关序列分析结果解释时需要考虑的问题，请单击here.

7.

大多数患有NPC1的个体是具有其家族特有的致病性变异的复合杂合子; 迄今为止，在大量病例中不能鉴定出一个或两个NPC1等位基因中的致病变异
 [Greer et al 1999, Yamamoto et al 1999, Park et al 2003].

8.

通过对 DNA的编码和侧翼 区域的 来识别不易检测的缺失/重复的测试; 包括在可以使用的各种方法中的是：quantitative PCR，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该 /片段的（CMA）。

9.

很少有报道; 这种变异的频率可能很少.

10.

值得注意的是，来自Nova Scotia的NPC1患者（之前据称有Niemann-Pick D型）几乎均具有 p.Gly992Trp变异[Greer et al 1998].

11.

NPC2中未报告大量插入或缺失。 基于NPC2测序测试的高 ，大的缺失/重复的筛选测试可能具有非常低的阳性率。 

测试策略

在中确认/确立诊断

  • 生化测试证明培养的成纤维细胞中异常的细胞内胆固醇稳态是诊断的主要依据，可能受到皮肤或直肠活检的超微结构改变的支持。
  • 分子遗传学测试主要用于确认具有异常生化结果的个体的诊断。

携带者检测  对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的致病变异。

注意：携带者是这种 的杂合子，并且没有患上这种疾病的风险。

对于高危妊娠的产前诊断和（PGD）需要事先确定家族中的致病变异。

临床特征

临床表现

Niemann-Pick疾病C型（NPC）可能出现在任何年龄。

新生儿和婴儿期的表现   NPC在早年的表现是非特异性的，可能没有经验的临床医生容易忽略。有时，妊娠晚期的超声检查已发现胎儿腹水，婴儿通常患有严重的新生儿肝脏疾病，伴有黄疸和持续性腹水。

泡沫细胞浸润肺可能伴随新生儿肝脏疾病或作为主要表现特征（继发于受损扩散的肺衰竭）发生。

许多婴儿在这个阶段死亡，在那些存活下来的人中，有些人在精神运动发育中是低张的和延迟的，而其他人可能已经完全消除症状，多年后才出现神经系统疾病。患有症状性肝病的儿童肝脏和脾脏肿大;然而，生存的孩子经常“器官生长”，因此在儿童时期后期可能无法检测到器官肿大。事实上，许多NPC患者从未器官肿大。没有器官肿大不能排除NPC的诊断。

另一组儿童肝脏或肺功能障碍极少或缺乏，主要表现为肌张力减退和发育迟缓。该组患儿通常在发病时没有垂直核上凝视麻痹（VSGP），但在可变期后获得此征，其他进展性脑病的证据也充分。

童年的表现  NPC的经典表现是在儿童中后期，笨拙和步态紊乱最终成为明显的共济失调。许多敏锐的父母都意识到垂直凝视受损，这是一种早期表现。 VSGP首先表现为垂直扫视开始时的潜伏期增加，之后扫视速度逐渐减慢并最终丧失。在疾病的晚期阶段，水平扫视也受损。身体表现伴随着潜在的进行性认知障碍，一开始常常因为简单的学习障碍而被误认。一些儿童被认为有主要的行为障碍，在某些情况下反映出未被认识到的运动障碍。随着疾病的进展，孩子的精神状态正在恶化。

除了上面列出的表现之外，许多儿童患有肌张力障碍，通常在一个肢体中开始作为动作肌张力障碍并逐渐扩散到涉及所有肢体和轴肌。言语逐渐恶化，混合性构音障碍和发音困难。吞咽困难与构音障碍同时发展，经口喂养最终变得不可能。

大约三分之一的NPC患者有部分和/或全身性癫痫发作。在某些情况下，癫痫可能对药物治疗无效。如果孩子的生存期延长，癫痫发作通常会有所改善，这种改善可能反映了神经元的持续丧失。大约20％的NPC患儿有顽固性猝倒症，强烈的情绪（幽默）刺激引起肌肉张力突然丧失。这可能会使那些经历每天多次发作的儿童失去能力，在此期间可能会发生受伤。

已经在具有其他典型的晚期婴儿NPC的儿童中描述了轻度脱髓鞘周围神经病 [Zafeiriou et al 2003]。这一发现可能是NPC罕见的表现，因为参与miglustat临床试验的41名个体的队列中的前瞻性神经传导研究迄今仅发现了一例[Patterson，personal communication（2006）]。

多导睡眠图和生化研究表明，NPC患者的睡眠障碍和脑脊液hypocretin浓度的变化减少，表明该疾病可能对下丘脑的hypocretin分泌细胞产生特定影响[Kanbayashi et al 2003, Vankova et al 2003]。

吸入性肺炎的死亡通常发生在第二个或第三个十年后期 [Walterfang et al 2012b]。

青少年和成人的表现  青少年或成人可能出现如前一节所述的神经系统疾病，尽管进展速度要慢得多。作者看到一个人幸存到了第七个十年，他们在25岁前首次出现症状。年龄较大的人也可能出现明显的精神疾病[Imrie et al 2002, Josephs et al 2003]，有时似乎患有严重的抑郁症或精神分裂症。精神病学表现可能会掩盖神经系统症状，尽管后者通常可以通过仔细检查来检测。已经描述了患有双相情感障碍的成年人[Sullivan et al 2005]。

一项德国报告描述了两例成人发病性痴呆伴有额叶萎缩而没有内脏表现，这在成人发病中很常见[Klünemann et al 2002]。

成像   大脑的MRI通常是正常的，直到疾病的晚期。那时，可以看到上/前小脑蚓部明显萎缩，胼call体变薄和轻度脑萎缩。也可能发生周围白质中的信号增加，反映继发性脱髓鞘。在一个成年人中，融合白质的区域高信号类似多发性硬化症[Grau et al 1997]。 NPC成人的定量MRI研究发现了广泛的灰质和白质异常 [Walterfang et al 2010]，并随着疾病的进展而减少胼体积 [Walterfang et al 2011]。此外，脑桥：中脑比例与动眼神经功能和疾病严重程度相关[Walterfang et al 2012a]。

磁共振波谱（MRS）的研究表明MRS可能是NPC中比标准MRI更敏感的成像技术[Tedeschi et al 1998]。法国研究小组报道了使用miglustat疗法改善MRS参数[Galanaud et al 2009]。

杂合子  最近的一篇报道描述了一种具有震颤的，作者将其归因于突变的 [Josephs et al 2004]。尽管如此，在系统性前瞻性研究中，显示杂合子的问题仍然没有实际意义。

基因型 - 表型相关性

NPC1 在NPC1 [Scott & Ioannou 2004, Fernandez-Valero et al 2005]中描述的大约200种致病变体中，是有限的，因为大多数 个体是复合杂合子; 在培养和临床表型中可证明的贩运缺陷的相关性很差。 尽管如此， 变异和 状态中更常见的变异可能存在一些相关性:

NPC2.  在Millat et al [2001b]确定的5种致病变异中，除了 c.190+5G>A之外的所有变异都与严重的 相关，其特征在于肺部浸润，呼吸衰竭和4岁以下的死亡:

命名法

关于NPC的旧文献受到大量术语的困扰，这些术语用于描述现在已知患有该疾病的个体。这些包括青少年肌张力障碍性白痴，青少年肌张力障碍脂质沉着症，青少年鼻咽癌，伴有垂直核上凝视麻痹的神经视网膜脂肪变性，内维尔湖病，海蓝组织细胞增生症，乳糖基神经炎症和DAF（麻痹，共济失调，泡沫细胞）综合征。

术语Niemann-Pick疾病D型描述了来自Nova Scotia的遗传分离，其在生物化学和临床上与NPC无法区分，并且也是由NPC1的突变引起的。

术语NPC1和NPC2现在是优选的，因为它们准确地描述了负责的突变基因。

流行

西欧的人大流行率估计为1：150,000。根据十年期间出生后诊断的病例数与同一时期的出生人数相比，法国NPC的发病率约为1：120,000。当包括未产生活产婴儿的产前病例时，发现1：100,000的发病率略高[Vanier 2010]。由于非特异性表现，人类早年的流行可能被低估了。总体患病率可能高于计算的发病率，因为晚期疾病患者的生存率相对较长，尽管没有全面的数据。

Nova Scotia的阿卡迪亚人，科罗拉多州和新墨西哥州部分地区的西班牙裔人以及以色列的贝都因人群代表了具有的遗传分离。

遗传相关（等位）疾病

没有其他表型与NPC1或NPC2的突变相关。

鉴别诊断

新生儿和婴儿期的表现  包括胆道闭锁， 感染， alpha-1-antitrypsin deficiency, tyrosinemia，恶性肿瘤（白血病，淋巴瘤，组织细胞增多症），其他储存疾病（例如，Gaucher disease, Niemann-Pick disease type A, Niemann-Pick disease type B）型和感染（如TORCH）。来自科罗拉多州的一项研究发现，27％最初被诊断患有特发性新生儿胆汁淤积的婴儿和8％患有胆汁淤积症的婴儿患有NPC [Yerushalmi et al 2002]。虽然这个队列可能已经被当地的西班牙裔遗传所丰富，但是适当强调了Niemann-Pick病C型（NPC）作为婴儿黄疸的原因的重要性。

儿童期介绍包括松果体区域或中脑肿瘤引起背中脑综合征，脑积水，GM2 gangliosidosis，mitochondrial diseases, maple syrup urine disease，注意力缺陷症，学习障碍，失神发作，其他痴呆症，idiopathic torsion dystonia, dopa-responsive dystonia, Wilson disease，氨基酸尿症和有机酸性病（如1型戊二酸尿症），假性痴呆（抑郁症），neuronal ceroid-lipofuscinosis，亚急性硬化性全脑炎（见Mitochondrial DNA-Associated Leigh Syndrome and NARP），HIV脑病，睡眠障碍，晕厥和周期性麻痹（见Hyperkalemic Periodic Paralysis Type 1, Hypokalemic Periodic Paralysis）。

青少年和成人的报告包括Alzheimer disease，皮克病（一种成人发病性疾病，痴呆与特征性神经元包涵体相关，称为Pick体，与尼曼 - 皮克病无关），frontotemporal dementias，Steele-Richardson-Olzewski综合征（也称为进行性核上性麻痹），迟发性溶酶体贮积病，梅毒，艾滋病毒痴呆和原发性精神疾病。

处理

Niemann-Pick C的临床管理指南已经发布 [Patterson et al 2012].

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有Niemann-Pick病C型（NPC）的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估:

  • 评估走路和转移，管理分泌物和沟通的能力（语言，言语和听力）
  • 对于肝脾肿大，全血细胞计数和肝功能检查的个体
  • 头部MRI; 通常在检查过程中进行，通常是正常的，直到疾病进展
  • 如果病史表明癫痫发作或睡眠障碍，可考虑进行脑电图和睡眠研究
  • 临床遗传学咨询

治疗表现

没有针对NPC的治愈性疗法。

对症治疗可能至少部分有效地治疗癫痫发作，肌张力障碍和猝倒症。

如果发现睡眠障碍，可以指示夜间镇静剂。在复杂的情况下，应考虑睡眠专家的正式评估。

支气管肺泡灌洗已被描述为有效改善一名患有肺部浸润的儿童的功能[Palmeri et al 2005]。

一般的支持性护理，包括主要照顾者的休息，对于面对这种毁灭性疾病的家庭单位的维护至关重要。

预防继发性并发症

尽管尚未进行系统研究，但采用侵袭性支气管扩张和抗生素治疗并发感染的胸部物理治疗似乎是有益的。

活动受限的个体应该有一个定期排便计划，以防止严重的便秘，这可能表现为癫痫发作频率增加或一些受损的NPC患者痉挛增加。

指示物理治疗以尽可能长时间地保持活动性。

必须监测吞咽，以便在即将进行误吸或营养损害时考虑胃造口管的放置。

监控

一般的儿科评估，特别注意肺功能，吞咽，排便和心情（对于隐匿性抑郁），间隔六个月适合大多数青少年和成年个体。睡眠障碍在NPC中很常见;作为定期评估的一部分，应向受影响的个人或护理人员询问有关睡眠卫生的问题。

年度心理测试可能有助于安排适当的学校或工作安排 

应该以6至12个月的间隔对驾驶的青少年和有运动或感觉障碍的成年人进行监测，以确保他们不会给自己或他人带来风险。

要避免的药物/情况

应避免引起过度流涎或可能通过与抗癫痫药物相互作用直接加剧癫痫发作的药物。

酒精和许多药物会加剧共济失调，应该避免。

风险亲属的评估

有关为Genetic Counseling目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅 。

正在调查的疗法

已经显示，通过正丁基脱氧野尻霉素抑制鞘糖脂合成可延迟NPC的小鼠和猫科动物的发作并延长其存活 [Zervas et al 2001, Stein et al 2012]。对同一药剂的前瞻性试验显示某些个体的稳定或益处 [Patterson et al 2007]。随后的临床研究支持了miglustat在稳定NPC中的作用[Pineda et al 2009, Wraith & Imrie 2009, Patterson et al 2010, Pineda et al 2010, Wraith et al 2010, Fecarotta et al 2011, Di Rocco et al 2012, Héron et al 2012, Chien et al 2013]。该药剂已被批准用于管理一些国家（不包括美国）的NPC神经系统表现。

NPC的细胞和鼠模型的实验室研究提出了小分子疗法阻断诱导细胞凋亡的途径和相关的细胞死亡和功能障碍途径的可能性[Patterson & Platt 2004];迄今为止，这些尚未进入临床试验阶段。

在NPC小鼠中使用allopregnanolone进行神经类固醇替代治疗的初步研究表明，与正丁基脱氧野尻霉素相比，存活率有相似的改善，条件是在出生后早期给予类固醇[Mellon & Griffin 2002]。随后的研究表明，活性剂是载体，羟丙基β环糊精，其在NPC的小鼠模型中显示出显著效果[Abi-Mosleh et al 2009, Davidson et al 2009, Ramirez et al 2010, Rosenbaum et al 2010, Ward et al 2010, Vance & Peake 2011, Peake & Vance 2012]。

组织培养的研究已经证明GTP酶Rab 9的直接或间接过表达逆转了NPC [Choudhury et al 2002, Walter et al 2003]。尽管尚未适用于人体试验，但这一发现表明存在用于动员内体货物的替代途径，这些物质是小分子疗法的潜在目标。

用HDAC抑制剂治疗某些NPC成纤维细胞系导致胆固醇储存显著减少[Pipalia et al 2011];正在考虑进行临床试验。

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。

其他

在NPC的C57小鼠模型中，所有治疗方式，包括骨髓移植，联合骨髓和肝移植，以及积极的降胆固醇治疗，已证明无效。

尽管胆固醇降低药物的试验显示，通过给予消胆胺，洛伐他汀和烟酸可以减少患有鼻咽癌的人肝脏中的游离胆固醇量[Patterson et al 1993]，但没有证据表明这种方法改善NPC的神经系统进展。

人体肝移植纠正了肝功能障碍，但并未改善神经系统疾病。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和矿物问题，也不是用遗传专业人员代替咨询。-ED 

Niemann-Pick病C型（NPC）以 方式遗传。

家庭成员的风险

的父母

  • NPC患儿的父母是肯定杂合子。
  • 杂合子无症状。

的同胞

  • 在受孕时，个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的，25％的机会正常。通常适用于家庭;也就是说，如果 患有早发性疾病，那么随后受影响的个体将会有类似的临床病程。在极少数情况下，先证者和随后的后代有不同的临床表现。
  • 比年轻的同胞可能患有这种疾病但无症状。假设在家族中运行正确，先证者未受影响的老同胞有2/3的风险携带一个异常的NPC。

的后代 具有NPC的个体的后代将从 亲本继承一个异常的NPC ，因此是肯定杂合子。

的其他家庭成员  先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为。

携带者检测

由于与对照中发现的显著重叠，生化测试在定义 状态方面是不可靠的。

如果在家族中鉴定出NPC1或NPC2中的致病变异，则NPC1或NPC2的分子遗传分析可用于 。

相关的遗传咨询问题

家庭计划

  • 确定遗传风险的最佳时间， 状态的澄清明确以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
  • 向年轻人提供 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的，这些年轻人是，是携带者，或者有成为携带者的风险。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累个体的银行DNA。

产前检查

对于通过羊膜穿刺术获得的胎儿细胞提取的DNA ，通常在妊娠约15至18周或在大约10至12周时进行绒毛膜绒毛取样（CVS），可以对妊娠25％的NPC风险进行产前检测。妊娠。在进行产前检测之前，必须确定家族中的两种致病变异[Vanier 2002]。

注意：妊娠年龄表示为从最后一次正常月经的第一天或通过超声测量计算的月经周。

植入前遗传学诊断（PGD）可能是已经鉴定出致病变异的一些家庭的选择。

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或orumbrella支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关selectioncriteria的信息，请单击​​​​​​​ here.

  • Ara Parseghian Medical Research Foundation
    3530 East Campo Abierto
    Suite 105
    Tucson AZ 85718-3327
    Phone: 520-577-5106
    Fax: 520-577-5212
    Email: victory@parseghian.org
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • National Niemann-Pick Disease Foundation (NNPDF)
    401 Madison Avenue
    Suite B
    PO Box 49
    Fort Atkinson WI 53538
    Phone: 877-287-3672 (toll-free); 920-563-0930
    Fax: 920-563-0931
    Email: nnpdf@nnpdf.org
  • NCBI Genes and Disease
  • Niemann-Pick Disease Group - UK
    11 Greenwood Close
    Fatfield
    Washington Tyne and Wear NE38 8LR
    United Kingdom
    Phone: +44 0191 415 0693
    Email: Niemann-Pick@zetnet.co.uk
  • Canadian MPS Society
    #218-2055 Commercial Drive
    Vancouver British Columbia V5N 0C7
    Canada
    Phone: 800-667-1846; 604-924-5130
    Email: info@mpssociety.ca
  • RDCRN Patient Contact Registry: Sterol and Isoprenoid Research Consortium

分子遗传

Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息. - ED.

Table A.

Niemann-Pick疾病C型：基因和数据库

基因染色体定位蛋白Locus SpecificHGMD
NPC118q11 - .2Niemann-Pick C1 proteinNPC-db (NPC1)
NPC1 database		NPC1
NPC214q24 - .3Epididymal secretory protein E1NPC-db (NPC2)
NPC2 database		NPC2

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击here.

Table B.

Niemann-Pick疾病C型OMIM条目  (View All in OMIM)

257220NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1; NPC1
601015NPC2 GENE; NPC2
607623NPC1 GENE; NPC1
607625NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C2; NPC2

分子遗传发病机制

与经典溶酶体贮积病（LSD）的溶酶体水解酶缺乏特征相反，NPC的主要缺陷在于脂质的细胞内运输。尽管如此，所有LSD都以溶酶体中多种脂质物质的积累为特征，并且在原发水解酶缺陷的病症中发生继发性运输障碍。在NPC中，胆固醇在溶酶体中大量过量积累，并可能导致膜胆固醇缺乏。鉴于胆固醇在维持膜顺序中的关键作用，这种下游缺陷可能在膜功能障碍中发挥作用，并可能在细胞凋亡的触发中起作用 [Mukherjee & Maxfield 2004]。

鞘糖脂积聚是NPC神经病理学的特征;动物研究表明，GM2积聚与异位树突发生和巨脑细胞形成有关，其与神经原纤维缠结（胆固醇失调）和神经轴性营养不良的形成一起可能是神经功能障碍的解剖学基础 [Walkley & Suzuki 2004]。

运输研究表明，NPC2在晚期内体/溶酶体的腔腔中结合胆固醇并将其转运至限制性膜。 NPC位于晚期内体的膜中，并在该隔室与质膜和其他内部部位之间穿梭。还有待确定这两种分子如何相互作用，它们如何感知脂质的存在和浓度，以及为什么NPC1伴随其囊状货物到达目的地[Liscum & Sturley 2004]。一个模型提出，初始的sphongosone积累导致溶酶体钙失调，其引发NPC特征的次级效应的级联[Lloyd-Evans et al 2008, Tang et al 2010, Lloyd-Evans & Platt 2011]。

NPC1 基因结构.NPC1含有25个外显子，大小从74到788bp不等，分布在47kb [Morris et al 1999]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

良性等位基因变异  已经描述了超过50种外显子多态性;最普遍的列于Table 2 [Millat et al 2005]。

致病等位基因变异  在NPC1中已经描述了大约200种致病变异[Scott & Ioannou 2004, Fernandez-Valero et al 2005].。

对143名无关NPC患者的研究在286个疾病等位基因中的251个中鉴定出121种不同的致病变异，总体检出率为88％[Park et al 2003]。致病变异阴性的病例在互补研究中显示出高比例的可疑结果，提高了（1）NPC的第三互补组或（2）NPC生化测试的非特异性的可能性。氨基酸1038和1253之间的区域（其包括Patched 1 ）和与NPC1同源物NPC1L1相同的氨基酸区域是突变的热点。

大多数 个体是产生 的单核苷酸变异的复合杂合子（总体上约70％的致病变异）[Millat et al 2005] 和 nonsense变异;还报道了缺失和变异。

导致p.Gly992Trp变化的 已在Nova Scotia[Greer et al 1998]和葡萄牙的阿卡迪亚人群中的几个人中发现; p.Gly992Arg变体已在法国描述[Fernandez-Valero et al 2005] (Table 2) 。

西班牙的一份报告发现p.Gln775Pro 变异的个体患有严重的婴儿神经系统疾病，而具有p.Cys177Tyr变异的个体具有晚期婴儿临床 [Fernandez-Valero et al 2005]。

p.Ile1061Thr变异占西欧和美国突变等位基因的15％-20％，其次是p.Pro1007Ala [Millat et al 2005]。Table 2.

在GeneReview中讨论过的NPC1等位基因变异
变异分类DNA核苷酸改变预测的蛋白质改变  参考序列
良性c.709C>Tp.Pro237SerNM_000271 - .3
NP_000262 - .1
c.1926C>Gp.Ile642Met
c.2572A>Gp.Ile858Val
c.2793C>Tp.Asn93
c.3797G>Ap.Arg1266Gln
致病性c.530G>Ap.Cys177Tyr
c.2324A>Cp.Gln775Pro
c.2974G>Tp.Gly992Trp
c.2974G>Cp.Gly992Arg
c.2974G>Ap.Gly992Arg
c.3019C>Gp.Pro1007Ala
c.3160G>Ap.Ala1054Thr
c.3182T>Cp.Ile1061Thr

关于变体分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。


关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。

正常  NPC1蛋白产物是具有13个跨膜结构域的完整膜蛋白，其似乎定位于次级内体。它的功能尚不完全清楚，但它在调节细胞内胆固醇和鞘糖脂的分选中显然起着重要作用[Neufeld et al 1999]. Wojtanik & Liscum [2003] 已经证明，在患有NPC1的个体的细胞中，LDL胆固醇直接通过内体传递到溶酶体，绕过质膜，并且由于NPC1功能失调而被困在那里。 NPC1似乎维持细胞中含胆固醇的小脂滴功能，至少部分地起到这种作用[Wiegand et al 2003]. Strauss et al [2002] 已经提出NPC1可以与NPC2和MLN64以有序序列协同作用以实现细胞内固醇运动。成纤维细胞中的固醇储存与氧固醇水平相关;氧固醇的给药用于校正p.Ile1061Thr 细胞中的，表明NPC1和NPC2通过氧固醇调节细胞内甾醇体内平衡 [Frolov et al 2003]。 NPC1蛋白的结构域3-7与SCAP和HMG CoA还原酶的固醇感应结构域具有同源性，并且其他结构域与修补的果蝇形态发生素同源[Carstea et al 1997]。在培养的成纤维细胞中的研究表明，固醇感应中的特定单核苷酸变异可以在向质膜的运输中诱导功能丧失（p.Pro692Ser）或功能获得（p.Asp787Asn，p.Leu657Phe）ER [Millard et al 2005]。这些结构域中致病变异的过度表达进一步强调了它们在蛋白质功能中的关键作用（参见NPC1，致病性等位基因变异）。 NPC1似乎介导大肠杆菌中的脂肪酸转运;但在人类NPC成纤维细胞中并非如此，脂肪酸运输正常[Passeggio & Liscum 2005]。

异常  NPC1基因产物的缺乏导致细胞内脂质储存的复杂模式，包括过量的未酯化胆固醇，GM2和GM3神经节苷脂，乳糖苷神经酰胺，葡糖神经酰胺和溶血磷脂酰酸。认为这些底物的积累分别反映了由NPC1和NPC2蛋白介导的受损的细胞内运输缺陷[[Watari et al 1999, Liscum & Sturley 2004, Mukherjee & Maxfield 2004]。

NPC2   基因结构.NPC2在所有组织中具有5个外显子和0.9kb的单个转录物。它已被映射到14q24.3[Chikh et al 2004]。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A，基因。

致病等位基因变异  最初在NPC2中描述了两个具有致病变异的个体[Naureckiene et al 2000]。外显子1中c.58G> T的一个个体是 ，另一个是c.58G> T和c.332delA的复合。对具有NPC2的8个家族的综合研究在所鉴定的16个突变等位基因中发现了5个致病变异（p.Glu20Ter，p.Glu118Ter，c.27delG，c.190_5G> A，p.Ser67Pro）[Millat et al 2001a]。除了c.27delG，变异都是纯合的。最近的研究已经确定了总共13种致病变异，包括5种 变异和6种编码过早终止密码子的变异[Chikh et al 2005]。

Table 3.

在GeneReview中讨论NPC2致病变异

DNA 核苷酸改变
(Alias 1)		预测的蛋白质改变参考序列
c.58G>Tp.Glu20TerNM_006432 - .3
NP_006423 - .1
c.115G>Ap.Val39Met
c.133C>Tp.Gln45Ter
c.141C>Ap.Cys47Ter
c.199T>Cp.Ser67Pro
c.295T>Cp.Cys99Arg
c.332delAp.Asn111IlefsTer5
c.352G>Tp.Glu118Ter
c.27delGp.Ala12ArgfsTer23
c.190+5G>A
(IVS2+5G>A)		--

关于变体分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。


关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。

1.

变异名称不符合当前的命名约定

正常 NPC2蛋白产物是132-氨基酸糖蛋白，其在所有表达 的组织中，在附睾液以及睾丸，肾和肝中发现最高浓度。 NPC2蛋白是可溶的，结合胆固醇，并且当添加到培养基中时能够部分逆转NPC2纤维细胞中的脂质积累。 添加NPC2对培养物中的NPC1成纤维细胞没有影响[Naureckiene et al 2000]。 不同的以19至23kd变化，以组织特异性方式分布，反映了可变的糖基化 [Vanier & Millat 2004]。 只需要对Asn58残基进行糖基化以确保准确定位。 NPC2蛋白结合甘露糖-6-磷酸受体，相反，不依赖于胆固醇的存在用于溶酶体靶向。 NPC2主要与LAMP1共定位，但也分布于LAMP1阴性细胞器[Vanier & Millat 2004]。

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Suggested Reading

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Chapter Notes

Author Notes

At the time of original submission of this profile, the author's work was supported by the National Niemann-Pick Disease Foundation; and he was principal investigator in a trial of OGT 918 in Niemann-Pick disease type C, sponsored by Cell Tech (UK) and subsequently sponsored by Actelion Pharmaceuticals, Inc. The author currently serves as Chair of the Scientific Advisory Committee of a registry of Niemann-Pick disease, type C, supported by Actelion Pharmaceuticals. He also serves as a consultant for Shire HGT, Orphazyme, and Genzyme.

Revision History

  • 18 July 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 22 July 2008 (me) Comprehensive update posted live
  • 9 July 2007 (cd) Revision: using biochemical testing no longer available clinically
  • 13 February 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 4 February 2004 (mp) Revision: testing
  • 18 December 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 10 September 2001 (mp) Revision
  • 26 January 2000 (me) Review posted to live Web site
  • 20 October 1999 (mp) Original submission