【初稿】 ATP7A-Related Copper Transport Disorders

ATP7A-Related Copper Transport Disorders

ATP7A基因相关铜转运障碍
英文原文链接

, MD, MPH
Head, Section on Translational Neuroscience
Molecular Medicine Branch
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland

翻译者：熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-09-25 04:50:18.

概要

临床描述.

Menkes病, 枕角综合征 (OHS), 和 ATP7A相关远端运动神经病变（DMN）都属于铜转运障碍，由ATP7A基因（编码铜转运ATP酶）致病性变异导致。

  • 患有Menkes病的婴幼儿出生健康，2-3个月龄起病，开始出现发育里程的缺失，低肌张力，癫痫，发育停滞。婴幼儿患者表现典型的神经改变和伴随毛发相关特征（短发、秃发、粗糙、弯曲和低色素）时需要考虑诊断。 新生儿期氪出现体温不稳定和低血糖，病死一般可发生在3周岁。
  • OHS以枕角为特征，在斜方肌和胸锁乳突肌与枕骨的附着部位有明显的楔形钙化。枕角通常在颅骨射线影像中被观察到，OHS患者还伴有皮肤和关节松弛，膀胱憩室，腹股沟疝，和血管弯曲。
  • ATP7A相关DMN在成人起病，类似Charcot-Marie-Tooth病，与Menkes病和OHS临床特征不同。

诊断/检测.

Menkes病和OHS以小肠铜吸收障碍导致部分组织低铜、一些组织铜蓄积，同时降低多巴胺β羟化酶（DBH）和赖氨酰化氧活性为特征，Menkes病和OHS血清铜和铜蓝蛋白降低，而ATP7A相关DMN则正常，ATP7A相关铜转运障碍的诊断通常建立在ATP7A致病性变异在男性先证者半合子或女性先证者杂合子的检出。

管理.

对症治疗: 典型的Menkes病：胃造口管留置管理热量摄入，针对膀胱憩室进行手术。

首发症状的预防: 在患儿出生10天内进行皮下注射组氨酸铜或氯化铜可以使一些儿童的发育结果正常化，并改善其他儿童的神经系统结果。

继发并发症的预防: 抗生素的使用预防膀胱感染。

遗传咨询.

ATP7A相关铜转运疾病为X连锁遗传模式，越三分之一男性受累个体无Menkes病、OHS和DMN家族史，如果母亲是杂合子，那么每次妊娠遗传给子代致病基因变异的概率是50%：遗传给男性子代，子代将出现疾病，遗传给女性子代，子代继续为杂合子携带者，一般不会受累。男性OHS或ATP7A相关DMN会将致病变异遗传给女性子代二不会遗传给男性子代。典型的Menkes病受累个体无法生育，当致病性变异在受累家系个体被发现，家系具有患病风险的女性亲属应尽可能行杂合子的检测，以及产前诊断或 以评估风险，通过绒毛细胞和羊水细胞培养进行铜转运功能研究用以鉴定Menkes病在技术上可行的。




GeneReview 范围

ATP7A相关铜转运障碍：包含的表型
  • Menkes病
  • 枕角综合征
  • ATP7A相关远端运动神经病

同义名和旧称参见Nomenclature


诊断

临床表现

个体在出现以下临床及实验室检查发现时，需要怀疑ATP7A相关铜转运障碍（Menkes病，枕角综合征或ATP7A相关远端运动神经病）：

临床表现


男性在出生后6至10周内表现张力减退，不能生长发育及癫痫发作需要考虑Menkes病。随后短期内还会出现毛发改变：头发、眉毛短、粗糙，卷曲，色素减退（白、银、灰），头皮两侧和后部头发短细，形似钢丝清洁球，光镜下可见头发呈180°轴扭曲，横断脆发结节形成，纵断羽状脆发，由于圆柱状的头发结构扁平化，轴扭曲发生不同于自然卷发。

临床特征包括:

  • 独特的面部特征：双颊下垂
  • 漏斗胸（胸骨中线凹陷）
  • 皮肤松弛，尤其是颈背和躯干部位
  • 脐疝、腹股沟疝
  • 肌张力障碍，神经发育迟缓，不能生长发育，典型的出现在3至6个月

枕角综合征(OHS) ：

  • 枕角出现（在斜方肌和胸锁乳突肌与枕骨的附着部位有明显的楔形钙化），临床骨骼影像可发现。
  • 皮肤和关节松弛
  • 膀胱憩室
  • 腹股沟疝
  • 血管弯曲
  • 自主神经异常（慢性腹泻、直立性低血压）
  • 轻度认知缺陷

ATP7A相关远端运动神经病 (DMN), 类似成人起病的Charcot-Marie-Tooth病，而不伴有Menkes病和OHS的临床和生化特征，主要特征：

  • 进展性的远端运动神经病，伴或不伴轻微感觉症状
  • 远端肌无力和萎缩，偶见高弓足
  • 深腱反射表现各异，踝反射消失
  • EMG提示神经传导混合运动振幅降低伴正常的传导速度和纤维性颤动

实验室发现

血清铜和铜蓝蛋白浓度 男性Menkes病或OHS患者血清铜和铜蓝蛋白浓度降低(参见 Table 1)。

Table 1.

血清铜和铜蓝蛋白浓度参考值

血清浓度Menkes病 1OHSATP7A相关DMN正常值
铜0-55 µg/dL40-80 µg/dL80-100 µg/dL70-150 µg/dL;
(birth - 6 mos: 20-70 µg/dL)
铜蓝蛋白10-160 mg/L110-240 mg/L240-310 mg/L200-450 mg/L;
(birth - 6 mos: 50-220 mg/L)

OHS = occipital horn syndrome


DMN = distal motor neuropathy

1.

正常6个月以内男性血清浓度是低值，不能单独参考低血清浓度用以诊断该年龄阶段的Menkes病。

诊断的建立

ATP7A相关铜转运障碍通常建立在男性检出ATP7A的，或在女性检出， (Table 2) ，如果分子遗传学检测结果不明确，还需其他生化检查(参见 Additional Biochemical Studies)。

注意：对于女性先证者建立诊断，临床/生化发现同样是必要的(参见Table 1)，在一些情况下，有症状的女性存在Xq21.1区带。

分子遗传学检测

包括单个基因测序或多基因Panel。

  • 单个基因测序. ATP7A基因全长序列分析若未发现致病性变异，再行基因靶向缺失和重复分析。
  • 多基因Panel 包括ATP7A基因和其他目标基因(参见Differential Diagnosis)。注意：（1）Panel中不同基因在实验室间的诊断敏感性各异，（2）一些Panel对基因覆盖不全，因此，临床医生应当挑选最为合适的，以减少获得无法解释的的变异，（3）在一些实验室，存在定制Panel与外显子组分析性Panel，（4）Panel分析包括序列分析和基因靶向缺失和重复分析，和或其他非测序的方法。关于多基因Panel的介绍参见here。更多临床制定Panel信息参见here。

Table 2.

ATP7A相关铜转运障碍分子遗传学检测概述

基因 1检测方法技术在先证者中检出致病性变异占比2，3
ATP7A序列分析4, 580%
基因靶向缺失/重复分析620% 7
1.

位置及蛋白信息参见Table A. Genes and Databases。

2.
3.
4.

序列分析检出变异分为良性、可能良性、、可能致病性或致病性。检测致病性变异包括小的缺失/插入变异、、无义、变异，或全缺失或重复不能检出，序列分析的更多解释参见here。

5.

经PCR扩增行未能检出变异的，需考虑男性受累个体X染色体该基因外显子或全基因外显子存在缺失，需采用基因靶向缺失/重复分析检测基因间的缺失和重复。

6.

基因靶向缺失/重复分析技术方法包括：quantitative PCR、long-range PCR、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)以及针对缺失和重复设计的基因芯片。

7.

其他功能学检测

在受累个体中，未能检出，以下生化检测需予以考虑：

  • 血浆和CSF儿茶酚胺分析. 在男性Menkes和OHS个体中，各年龄阶段都有表现血浆儿茶酚浓度异常（ATP7A相关DMN正常），反映了多巴胺β羟化酶（dopamine beta hydroxylase (DBH)）的缺失，铜依赖酶对于儿茶酚胺的生物合成极为重要。
  • 体外培养的成纤维细胞铜转运试验. 在Menkes病中，体外培养的成纤维细胞脉冲示踪实验中显示细胞铜代谢受损，导致细胞内铜蓄积。
    注意：该方法在未在产前诊断中用以检测ATP7A ，然而，这种情况在增加实用性或有效性方面极为罕见。


临床特征

临床描述

ATP7A相关铜转运障碍临床表型谱从从典型的Menkes病到严重的OHS再到DMN，典型的Menkes病以2至3个月龄神经退行性变和不能生长为特征，诊断通常在8个月龄，相对的，OHS通常在儿童早中期起病，主要以显著的结缔组织为特征，DMN成人起病，类似CMT病，与Menkes病和OHS表现不同。

典型的Menkes病. 婴幼儿出生正常，2至3个月起病，出现发育里程缺失、肌张力低下、癫痫和不能生长发育。典型的Menkes病婴幼儿患者表现典型的神经改变和伴随毛发相关特征（短发、秃发、粗糙、弯曲和低色素）和出现下颌宽厚（双下巴）面容时需要怀疑。

自主神经功能障碍包括体温不稳定和低血糖可能在新生儿期出现，一些婴幼儿出现昏厥和腹泻

血管弯曲、膀胱憩室可致尿道内口阻塞以及胃息肉较常见。

如果没有早期的胃肠外铜治疗，典型的Menkes病可以进展到严重的神经退行病变，甚至于7个月至3.5岁死亡。硬膜外血肿和脑血管意外也较常见，呼吸衰竭，常进展为肺炎，并成为死亡的常见原因。

影像检查

  • MRI示髓鞘缺失、萎缩和脑室扩大和血管弯曲。
  • MR血管造影示螺旋状（似开瓶酒钻）血管。
  • 射线示缝间骨、干骺端发育激发以及肋骨骨折。

轻度Menkes病. 一些个体运动和认知发育方面比典型的Menkes病影响较轻。个体可以独立行走和会话，肌无力、共济失调、震颤和头摆动可以出现。癫痫可以在儿童后期出现，智力残疾可以是轻度的，结缔组织问题比典型的Menkes病更显著，扭曲发可见。

枕角综合征 (OHS; X-linked 皮肤松弛症). 智力正常或轻度下降，神经异常主要是自主神经功能异常和轻度的认知障碍，受累的个体一般可以存活到成人中期，生育能力未知。

ATP7A相关远端神经病 (DMN). 起病年龄在5至60岁，典型的是第二至三个十年[]。可见远端手足肌萎缩和肌无力，足下垂伴跨域步态，偶见轻度腿部肌无力伴正常的深腱反射或踝腱反射缺失，感觉检查正常或手指、足趾缺失， 有案例报道受累个体缓慢进展持续25年，38岁时接受踝部手术[]。

杂合子女性. 女性杂合子一般无症状，比如X染色体失活个体[]。理论上，一些非X染色体失活女性杂合子可以表现神经或其他疾病相关临床症状出现。

约50%女性杂合子表现扭曲发[]。

目前评估ATP7A相关DMN比较困难，一些女性杂合子神经检查和运动神经检查表现正常 []。

基因型-表型关联

Menkes病、OHS和DMN酶活与表型相关，早期的铜治疗有反应[]。

报道了基因缺失Menkes病例，患儿在儿童早期死亡。

Menkes病和OHS的一些轻度变异，比如可变剪接变异（仍保留一部分正常剪接RNA）。

ATP7A相关DMN的一些特定错义突变或蛋白表面的突变，与异常胞内运输相关而导致运动神经病[]。

Menkes病家系内表型存在异质性[, , ]。ATP7A相关DMN在两个家系也表现不同，包括不同程度的肌无力、肌萎缩和感觉缺失[]。

命名

Menkes病也称Menkes卷曲头发综合征或毛发灰质营养不良。

OHS也称X连锁皮肤松弛症。

ATP7A相关DMN也被称为X连锁远端脊肌萎缩症3型。

发病率

Menkes病估计在1：100,000。

OHS和ATP7A相关DMN暂无数据。




等位基因关联疾病

Menkes病，OHS和ATP7A相关远端运动神经病是目前致病基因已知关联表型。

鉴别诊断

Menkes病. 鉴别诊断包括其他婴幼儿起病的神经发育综合征：

枕角综合征. 鉴别疾病包括：

ATP7A相关远端运动神经病. 鉴别诊断包括腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth disease。

管理

首诊后的评估

对于男性患者的Menkes病诊断，以下评估被推荐：

  • 发育评估
  • 喂养和营养评估
  • 膀胱功能的评估
  • 遗传咨询

对于建立OHS的诊断，以下评估被推荐：

  • 膀胱憩室
  • 腹股沟疝
  • 血管弯曲
  • 家族性自主神经异常（慢性腹泻，直立性低血压）。注意：一些医学中心可以提供自主神经检测。
  • 轻度认知缺陷
  • 遗传咨询

对于ATP7A基因相关远端运动神经病，以下评估被推荐：

  • 神经检查
  • EMG检查
  • 遗传咨询

对症治疗

Menkes病

  • 胃造口术管理卡路里摄入和一般营养。
  • 膀胱憩室手术
  • 发育干涉

ATP7A相关DMN

  • 物理治疗（力量和拉伸训练）
  • 专业治疗
  • 踝足矫正

首发症状的预防

Menkes病. Menkes病，在患者出生10天内皮下注射组铵酸铜或，可以使一些个体获得正常发育的结局以及提高神经方面的结局[, ]。

注意：早期的组铵酸铜对一些个体没有明显的治疗效果[, ]，ATP7A的类型可能决定了早期铜治疗的反应。

对于血清铜浓度，维持在(70-150 µg/dL)水平，氯化铜推荐以下剂量：

  • 对于<1岁： 250 µg 皮下注射2x/day
  • 对于>1岁：250 µg皮下注射1x/day

枕角综合征. 尽管没有明确证据证实铜替代治疗对OHS有效，在起病前3年应用铜治疗对于获得整体神经发育和认知结局是可期的。

继发并发症的预防

抗生素可以预防膀胱感染。

监测

对于接受替代疗法的婴幼儿，监测血清铜和血浆铜蓝蛋白的水平，避免过量。

家属风险的评估

对于男性Menkes病拟诊患儿，出生前10天尽早排查ATP7A ，以尽可能早确诊并给予铜治疗(参见Prevention of Primary Manifestations)。

家系遗传咨询参见Genetic Counseling。

在研治疗

小鼠模型有一些有希望的成果 []。

新生儿筛查还没有被纳入，一项初步研究在研干血斑样本ATP7A测序，可以帮助到早诊断和治疗。

临床试验参见ClinicalTrials.gov和www.ClinicalTrialsRegister.eu。

其他

vitamin C治疗暂无效果。

遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家 族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

Menkes病，OHS和ATP7A相关远端运动神经病是X-linked模式。

家系患病风险

的父母

同胞. 同胞的患病风险取决于母亲的遗传状态：

  • 母亲如果携带ATP7A ，每次妊娠传递概率是50%。男性子代遗传到变异将会受累，女性继续为杂合子携带者。
  •  如果是单发的病例，其母亲不携带致病变异，其同胞患病风险较普通人群略高（<1%），由于。

的子代

  • 男性OHS和ATP7A相关DMN将传递变异给女儿而不会传递给儿子。
  • 目前典型的Menkes病不能生育。

其他家系成员. 的母系姨妈可能是杂合子携带者，其子代根据性别，或携带或受累。

携带者筛查

受累个体家属的患病风险可由分子遗传学检测决定。

注意：鉴定杂合子女性携带者（a）优先行基因检测，（b）若常规测序未检出，行缺失、重复分析。

生化检测对于携带者筛查不可靠。

遗传咨询有关事宜

对于家系患病风险评估参见疾病管理。

家庭计划

  • 评估遗传状态和患病风险以及产前诊断的可及性的最佳时间是在怀孕前。
  • 给青壮年患者、携带者提供十分必要（包括子代患病风险评估和生育选择）。

基因库 DNA 库用于存储DNA（通常为提取自白细胞DNA）已被将来之需，我们对基因、等位基因突变的理解、对疾病的认识以及检测方法都将提升，应考虑对患者DNA进行保存。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

对于 ATP7A 已检出致病性变异的家系可供选择。

资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 ( here)。​​​​​​​

分子遗传学

的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

Table A.

ATP7A相关铜转运障碍：基因和数据库

基因染色体为位置  蛋白数据库收录特异位点   HGMDClinVar
ATP7A Xq21 - .1Copper-transporting ATPase 1ATP7A @ LOVDATP7AATP7A

数据根据以下标准参考信息编辑：名参考自 HGNC;定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIM;蛋白信息参考自 UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here。

Table B.

OMIM收录有关词条信息 (View All in OMIM)

300011ATPase, Cu(2+)-TRANSPORTING, ALPHA POLYPEPTIDE; ATP7A
300489SPINAL MUSCULAR ATROPHY, DISTAL, X-LINKED 3; SMAX3
304150OCCIPITAL HORN SYNDROME; OHS
309400MENKES DISEASE; MNK

基因结构.ATP7A 包含23各外显子，长150 kbDNA，编码序列长 4.5 kb。可变剪接在不同组织罕见，基因和蛋白详细信息参见 Table A。

致病性变异. 致病性变异倾向家系特异性，变异类型包括：小的插入和缺失（35%），无义突变（20%）， (15%)和错义突变（8%），以及大片段的缺失或重排（20%）[]。

ATP7A相关远端运动神经病涉及特异的蛋白表面错义突变位点[]，可能与异常胞内运输有关。

正常. 蛋白编码P型ATP酶，对跨膜转运铜和铜代谢十分重要。

异常. ATP7A致病性变异可导致基因产物失去铜转运功能（关联严重表型）或降低基因产物正常功能（关联较轻表型）。

参考文献

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章节注释

修订历史

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Note: Pursuant to 17 USC Section 105 of the United States Copyright Act, the GeneReview "ATP7A-Related Copper Transport Disorders" is in the public in the United States of America.