概要
本概述的目的是提高临床医生对Leber 先天的 黑蒙症（LCA）/早发型严重视网膜营养不良（EOSRD）及其临床表型，遗传原因和管理的认识。
以下是本概述的目标
目标 1.
描述LCA / EOSRD的临床特征（clinical characteristics）。
目标 2.
回顾LCA / EOSRD的遗传病因（genetic causes）。
目标 3.
提供评估策略 （evaluation strategy）以在 先证者 鉴定LCA / EOSRD的遗传病因（如果可能）。
目标 4.
根据遗传病因，（假如允许）告知LCA / EOSRD的医疗管理（medical management）。
目标 5.
告知有关LCA/EOSRD的遗传咨询（genetic counseling） 。
1. Leber先天性黑蒙症/早发型严重视网膜营养不良的临床特征
Leber 先天的 黑蒙症（LCA）/早发型严重视网膜营养不良（EOSRD）包括一系列遗传性视网膜疾病，范围从重度的LCA到轻度的EOSRD。
LCA 的特征是出生或生命的最初几个月严重视力受损，眼球运动飘忽不定或眼球震颤，瞳孔光反应不良，眼指征（戳，揉和/或压迫眼），以及无法检测到或严重异常全视野视网膜电图（ERG）。
EOSRD 的特征是视力障碍的发作通常在婴儿出生后但在五岁之前发生，从不同程度的视敏度变化，到几乎丧失的全视野ERG[Kumaran et al 2017]。
LCA/EOSRD 的眼底可表现为正常或表现出多种视网膜异常：包括色素性视网膜病变，视网膜色素上皮水平的白点沉积，血管变薄或假性视乳头水肿和黄斑萎缩。这些出生时眼底表现正常的人通常会发展为色素性视网膜病变，视盘苍白和随时间增加而血管变薄。其他较迟的变化包括视盘玻璃疣，圆锥角膜和晶状体混浊。一些遗传亚型具有特征性的视网膜 表型。
视力丧失的速度各不相同，并且某些基因与加速其进展有关（请参阅表2 Table 2）。患有严重视力障碍的婴儿也可能在语言表达、社交技巧和行为上有迟缓或困难，这突显了发育儿科专家尽早介入治疗的重要性。
LCA/EOSRD 患者通常表现为孤立的眼部特征和症状，并且其表现仅限于眼睛。一些视力障碍的婴儿以后可能会出现其他全身问题，尤其是肾脏疾病。伴有晚期LCA / EOSRD的某些特定的遗传亚型（例如，IQCB1-，IFT140-和CEP290相关的LCA）的肾病可被视为某些综合征（包括Senior-Loken综合征和Joubert综合征请参阅表2 Table 2）的一部分。早期的分子诊断可以帮助鉴别那些需要系统检查的患者 。
鉴别诊断
表格1.
LCA/EOSRD的鉴别诊断中应考虑的视网膜疾病
| 疾病 | 基因 | 遗传模式 | 有区别的临床特征/评估 | |
|---|---|---|---|---|
| 非综合征的 | 色盲（Achromatopsia） | CNGB3 CNGA3 GNAT2 PDE6C ATF6 PDE6H | AR | 在色盲症患者中：
|
| 先天性静止性夜盲 (请参阅 X-Linked Congenital Stationary Night Blindness) | >10个基因 1 | XL AR AD | 可以通过ERG表型 和自然病史辨别 | |
| 眼白化病和眼皮白化病 (请参阅 Ocular Albinism, X-Linked; OCA Type 1; OCA Type 2; and OCA Type 4) | ~10个基因 2 | XL AR |
| |
| 综合征的 | 神经元蜡样脂褐质贮积症 (NCL) | 13个基因 3 | AR AD 4 |
|
| Jouber 综合征（Joubert syndrome） | >30个基因 5 | AR XL 6 |
| |
| Zellweger系列疾病（Zellweger spectrum disorder） | 13个基因 7 | AR | 相关特征:
| |
| Alström综合征 （Alström syndrome） | ALMS1 | AR | 表现特征:
| |
| 钴胺素C缺乏症 (请参阅 细胞内钴胺素代谢紊乱Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism) | MMACHC | AR | 变化 表型 谱. 严重 受累的 个体具有渐进性，婴儿早发，代谢，神经和眼科表现：
| |
改编自 Kumaran et al [2017] (表2)
- 1.
请参阅先天性静止性夜盲症（Night Blindness, Congenital Stationary）： OMIM 系列表型相关基因列表。
- 2.
X-linked ocular albinism is caused by pathogenic variants in GPR143. See Oculocutaneous Albinism: OMIM Phenotypic Series for a list of genes associated with this 表型.
- 3.
在 PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, DNAJC5, CTSF, ATP13A2, GRN, 和 KCTD7 基因中的已知致病变异引起 NCL。
- 4.
- 5.
在ARL13B, B9D1, B9D2, C2CD3, C5orf42, CC2D2A, CEP41, CEP104, CEP120, CEP290, CSPP1, IFT172, INPP5E, KATNIP (KIAA0556), KIAA0586, KIF7, MKS1, NPHP1, OFD1, PDE6D, POC1B, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TTC21B, 和 ZNF423 基因中已知的致病变异引起Joubert综合征。
- 6.
- 7.
在 PEX1, PEX6, PEX12, PEX26, PEX10, PEX2, PEX5, PEX13, PEX16, PEX3, PEX19, PEX14,和 PEX11β 基因中的已知致病变异引起Zellweger 系列疾病。
2. Leber先天性黑蒙症/早发型严重视网膜营养不良的原因
迄今位置，24个基因的突变占到 LCA/EOSRD 患者的 70%-80% （表2 Table 2).
Table 2.
Leber 先天黑蒙症 (LCA) / 早发型严重视网膜营养不良 (EOSRD)：基因和临床特征的鉴别
| 基因 1 | 所有LCA/EOSRD 中的占比（%） | 可鉴别的临床特征 | 其它 | 参考文献 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 视觉功能 | 眼底表观 | OMIM号 | 选定的引文 | |||
| ALMS1 | ? | 606844 | ||||
| AIPL1 | <5% | LCA: 早期严重视力减退 | 在婴儿期可相对正常 | 在OCT上:
| 604393 | Aboshiha et al [2015] |
| CABP4 | ? | 608965 | Aldahmesh et al [2010] | |||
| CEP290 | 15%-20% | LCA:
| 在婴儿期可相对正常 |
| 611755 | |
| CLUAP1 | ? | 616787 | Soens et al [2016] | |||
| CRB1 | 10% |
| 可变表现:
| 在OCT上：视网膜增厚和 Lamination层缺失报道 | 613835 | |
| CRX | 1% | 613829 | Jacobson et al [1998] | |||
| DTHD1 | ? | 616979 | Abu-Safieh et al [2013] | |||
| GDF6 | ? | 615360 | ||||
| GUCY2D | 10%-20% | LCA:
| 相对正常 | 204000 | Jacobson et al [2013] | |
| IFT140 | ? | 伴肾盂肾炎，Joubert综合征 | 614620 | Xu et al [2015] | ||
| IMPDH1 | 5% | 613837 | ||||
| IQCB1 | ? | 伴肾盂肾炎，Joubert综合征 | 609237 | Estrada-Cuzcano et al [2011] | ||
| KCNJ13 | ? | 614186 | ||||
| LCA5 | 1%-2% | 604537 | ||||
| LRAT | <1% | EOSRD: 与 RPE65-LCA 相似 | 613341 | |||
| NMNAT1 | ? | LCA/EOSRD:
| 明显的黄斑病变 | 608553 | Kumaran et al [2018b] | |
| OTX2 | ? | 600037 | Henderson et al [2009] | |||
| RD3 | <1% | 610612 | ||||
| RDH12 | 10% | LCA 表型 |
|
| 612712 | Mackay et al [2011] |
| RPE65 | 5%-10% | EOSRD:
| 可能呈现金黄色眼底，带有/周围白色点状病变 | FDA-批准 基因治疗 可行 (请参阅 RPE65-Related LCA/EOSRD) | 204100 | Kumaran et al [2018a], Kumaran et al [2018c] |
| RPGRIP1 | 5% | 最初的视力迅速下降，随后缺乏进展 | 613826 | |||
| PRPH2 | ? | 608133 | ||||
| SPATA7 | 3% | 604232 | ||||
| TULP1 | <1% | 黄斑病变 | 613843 | |||
? = 未知; FAF = fundus autofluorescence（眼底自发荧光）; OCT = optical coherence tomography（光学相干断层扫描）; RP = retinitis pigmentosa（色素性视网膜炎）; RPE = retinal pigment epithelium（视网膜色素上皮细胞）; VA = visual acuity（视敏度）
- 1.
基因按字母顺序列出。
- 2.
3.确定先证者LCA / EOSRD遗传病因的评估策略
建立LCA / EOSRD的特定遗传原因：
病史。请参阅表2（ Table 2）。
身体检查和其他研究。请参阅表2 （Table 2）。
家族史。 应记录三代的家族史，注意表现有LCA / EOSRD的亲属和 近亲婚配。 通过直接检查或回顾医学病历记录，包括分子遗传学检测的结果。
分子遗传学检测。由于LCA / EOSRD在遗传上是异质的，并且与许多其他遗传性视网膜营养不良无法区分，因此推荐的分子遗传学检测方法包括特定基因-靶向检测（多基因组合 multigene panel) 或全面综合性基因组的检测 (外显子组/基因组测序)。以基因靶向的检测通常使用多基因组合进行检测，需要优先确定表征为“视网膜营养不良基因”的致病基因。基因组检测使临床医生能够探索先前与视网膜营养不良有关的未知基因。
注意： (1) 单基因检测 (特定基因的序列分析，然后进行基因靶向的（缺失/重复分析 deletion/duplication analysis) 效果有限因而通常不建议使用。(2) 如果先前的检测已经确定了隐性LCA相关基因中的杂合的 致病性变异，则可以考虑单基因序列分析和/或靶向缺失/重复分析。值得注意的是，大的缺失、插入和重复很少会导致假定的第二种变异。
一个多基因组合（multigene panel）包括表2（Table 2）中一些或全部列出的基因是最有可能以最合理的成本来确定LCA / EOSRD的遗传病因，同时减少临床意义不确定的变异和无法解释表型的致病变异的识别。注意：（1）基因组合中包含的基因和每种基因诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。 （2）某些实验室的多基因组合可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因。值得注意的是，鉴于与LCA / EOSRD相关的某些基因的罕见性，一些实验室的多基因组合可能未包括表2（Table 2）中列出所有已知LCA / EOSRD相关基因。（3）在某些实验室中，基因组合的选择可能为外显子组测序，仅分析包括自行定制的和/或由某临床医生定制的以表型为中心的那些基因。 （4）在基因组合中使用的方法可能包括 序列分析、缺失/重复分析（deletion/duplication analysis）、和或其他非基于测序的检测方法。
有关多基因组合的介绍，请单击此处（here）。 有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见此处（here）。
可以考虑全面详尽的基因组的 检测 (不需要临床医生确定可能涉及哪些基因) 。外显子组测序是最常用的方法；基因组测序方法也逐渐变成可能。如果外显子组测序不能进行诊断，外显子组微阵列（exome array） (在临床上可用时) 可以考虑用来检测那些不能被序列分析检出的（多）外显子缺失或重复。
有关全面 基因组的检测的介绍，请单击此处（here）。 有关临床医生订购基因组检测的更多详细信息请参阅此处（here）。
4.基于遗传病因的LCA / EOSRD的医疗管理
对大多数形式的LCA / EOSRD的管理都是对症性的。RPE65 -LCA是唯一可以有效使用特异性疗法（基因替代疗法）的LCA / EOSRD的类型。参阅与RPE65相关的Leber先天性黑蒙症/早期发作的严重视网膜营养不良（RPE65-Related Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy）。
视力损害
对症管理。患病儿童可从矫正屈光不正，当使用低视力辅助设备可行时获益，和获得最佳的教育及工作机会。
应将儿童及其父母推荐给他们所在州或地区的视力损害儿童计划项目。
LCA/EOSRD的基因治疗。 在LCA的案例中，基因补充疗法通过向功能丧失性变异的细胞提供健康拷贝基因来补偿功能[Kumaran et al 2018d]。 病毒载体，或更具体地讲，重组腺相关病毒（AAV）载体已用于LCA临床试验。
对LCA执行视网膜下的 基因治疗 已经在 RPE65相关的LCA中得到了最广泛的研究[Kumaran et al 2018c]。总共5项 I期/II期临床试验 [Bainbridge et al 2008, Hauswirth et al 2008, Maguire et al 2008, Weleber et al 2016, Le Meur et al 2018] 和一项III期临床试验[Russell et al 2017] 已经显示视网膜下注射包含 RPE65 cDNA 的重组AAV载体可以改善视网膜功能：
- I/II 期临床试验已经证实不同程度的视觉方面的改善 [Testa et al 2013, Bainbridge et al 2015, Jacobson et al 2015, Le Meur et al 2018, Pennesi et al 2018]。
- 视网膜下执行AAV2/2载体的 III期临床试验已经报道了一年的受益，在多光度迁移率的新型测试中改善效能达到了其疗效的主要终点 [Russell et al 2017]。 该产品voretingene neparvovec (Luxturna™, Spark Therapeutics Inc)已获FDA批准用于治疗RPE65相关性视网膜病 。
随着在 AIPL1-、 RDH12-、 GUCY2D-、 和 RPGRIP-相关的 LCA实验模型中成功进行基因补充疗法，在LCA的这些亚类中的临床试验在未来将成为可能。 一种不同的基因治疗技术采用了反义寡核苷酸介导的外显子跳跃来去掉为CEP290相关的LCA致病变异进行的玻璃体内注射该基因治疗(临床试验政府标识: NCT03140969) 导致临床试验研究中的安全和耐受性 。
发育迟缓/智力障碍管理问题
患有发育迟缓的LCA / EOSRD儿童应转诊给发育儿科医生，并参加护理和支持的持续计划。
关于发育迟缓/智力障碍管理问题的建议会因不同国家而已，甚至一个国家中地区和地区而异，具体取决于可用的支持服务。总体原则应包括以下内容：
- 尽早让儿童发育和教育专家参与进来，通常与视力障碍者的专业老师/学校合作
- 尽早推荐低视力服务来获得低视力辅助设备，尤其是在改进技术（例如可刷新的盲文显示器）的情况下
- 随着患者年龄的增长，确定额外的帮助（包括财务或就业帮助），在某些国家/地区可通过认证/注册流程获得
一些国家提供注册服务，以记录有关视力障碍原因和后果的人群数据。
注意：以下信息代表在美国存在发育迟缓/智力障碍管理问题的个人的典型的管理建议。
运动功能障碍
整体运动功能障碍
- 建议进行物理治疗以最大程度地提高活动能力。
- 需要考虑根据耐用的医疗设备使用（例如，轮椅，助行器，浴椅，矫形器，适应性手推车）。
精细运动功能障碍。对于精细运动技巧有困难的（影响进食，梳理，穿衣和书写等适应功能）的人，建议进行职业治疗。
口腔运动功能障碍。假设该个体可以安全用口食用，建议对因口腔运动控制不佳而进食困难的受累的人进行喂养治疗（通常由职业或言语治疗师进行）。
沟通问题。 考虑为表达语言障碍的个人评估替代交流手段，例如，增强和替代交流（Augmentative and Alternative Communication [AAC]) 。
社会/行为问题
患儿可能有资格接受自闭症系等疾病干预治疗并从中受益，包括应用行为分析（ABA）。ABA疗法定向于每个孩子的行为、社交和适应能力的优缺点，通常由具备注册认证的行为分析师一对一进行。
必要时，与发育儿科医生进行协商可能有助于指导父母制定适当的行为管理策略或提供处方药（例如，治疗注意力不足/多动症）。
5. LCA/EOSRD的遗传咨询
遗传模式
Leber先天的黑蒙症(LCA) / 早发型严重视网膜营养不良 (EOSRD) 通常以常染色体隐性遗传方式遗传。
LCA/EOSRD很少在CRX, OTX2, 或IMPDH1作为 杂合的 致病性变异 以 常染色体显性遗传方式遗传。
注意：估计有30％患LCA/EOSRD的个体无明确分子诊断， 该遗传模式 通常可能以 常染色体隐性遗传，极少可能是新发（de novo）致病性变异导致的常染色体显性遗传。
常染色体隐性遗传
家庭成员的风险
先证者父母
- 受累的儿童的父母是杂合子 (例如, 一种导致LCA/EOSRD 等位基因变异的携带者)。
- 杂合子 (携带者) 无症状，没有患病的风险。
先证者的同胞
- 杂合子 (携带者)无症状，没有患病风险。
先证者的后代. 具有常染色体隐性遗传 LCA/EOSRD个体的后代带有LCA/EOSRD致病等位基因变异的杂合子（携带者）。
携带者(杂合子)检测
对高风险亲属进行携带者检测需要事先在家庭中鉴定出导致LCA / EOSRD的致病等位基因变异。
常染色体显性遗传-对家庭成员的风险
先证者父母
- 大多数被诊断为 常染色体显性遗传 LCA/EOSRD的孩童是由于在CRX, OTX2, 或 IMPDH1 中的新发致病性变异 引起的[Jacobson et al 1998, Sohocki et al 1998, Swaroop et al 1999, Rivolta et al 2001, Perrault et al 2003]。
先证者的同胞. 先证者同胞的风险取决于先证者父母的临床/遗传情况：
- 如果先证者具有已知的导致LCA / EOSRD的等位基因变异，而在任一亲本的白细胞DNA中无法检测到，则由于亲本胚系嵌合的可能性，同胞的 再发风险 估计为1%[Rahbari et al 2016]。
- 如果未对父母进行过导致LCA / EOSRD的等位基因变异的检测，并且在临床上未受累，则对 先证者同胞的风险似乎较低。
先证者的后代. 患有LCA / EOSRD的个体的每个孩子都有50％的机会遗传LCA / EOSRD的致病等位基因变异。
产前检测和植入前遗传学检测
一旦在受累的家庭成员中确定了导致LCA / EOSRD的等位基因变异，就可以对风险较高的妊娠进行产前检测，另植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing）也是可行的。
参考文献
文献引用
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章节注释
致谢
MM and NK are supported by grants from the National Institute for Health Research, the Biomedical Research Centre at Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust and UCL Institute of Ophthalmology, the Medical Research Council, Fight for Sight, Moorfields Eye Hospital Special Trustees, Moorfields Eye Charity, the Wellcome Trust, the Macula Society, Retinitis Pigmentosa Fighting Blindness, and the Foundation Fighting Blindness.
MEP is supported by grants from the Foundation Fighting Blindness. Casey Eye Institute is supported by an unrestricted grant from Research to Prevent Blindness and NIH P30 EY010572 grant.
修订历史
- 4 October 2018 (bp) Overview posted live
- 13 December 2017 (mm,nk) Original submission
- Summary
- 1. Clinical Characteristics of Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy
- 2. Causes of Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy
- 3. Evaluation Strategies to Identify the Genetic Cause of LCA/EOSRD in a Proband
- 4. Medical Management of LCA/EOSRD Based on Genetic Cause
- 5. Genetic Counseling for LCA/EOSRD
- References
- Chapter Notes