【初稿】 LAMA2-Related Muscular Dystrophy

LAMA2-Related Muscular Dystrophy

LAMA2相关肌营养不良症
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Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-07-20 05:21:41.

简介

临床特征   LAMA2相关肌营养不良（LAMA2 MD）的临床表现包括严重的，早发的肌营养不良（CMD）（在本GeneReview中称为早发LAMA2相关肌营养不良（LAMA2 MD））到轻度，儿童期后发作的肢带型肌营养不良症–在此称为晚期发作LAMA2相关肌营养不良症（LAMA2 MD）。患有早发LAMA2 MD的儿童患有严重的肌张力低下，在出生时或生命的最初六个月内肌无力，主动性运动较弱，大关节挛缩，并且哭声较弱，通常与呼吸衰竭有关。典型的是喂养困难，发育障碍，误吸和反复发作的胸部感染而导致的进食困难。从儿童期开始进行性脊柱侧弯很常见。可能会发生癫痫发作和心脏受累。通常，早期发作LAMA2 MD的患者不会独立移动。智力通常是正常的。肢带型肌营养不良症的患者较晚出现近端肌无力并运动延迟，但可实现独立的行走。他们可能会发展成具有关节挛缩的刚性脊柱综合征。可能发生进行性呼吸功能不全和脊柱侧弯。

诊断/测试   LAMA2 MD的诊断基于：临床发现；血清CK浓度升高;年龄在T2加权MRI上的特定异常白质信号；肌肉和/或皮肤的免疫组化（IHC）染色完全或部分层粘连蛋白α2缺乏;编码层粘连蛋白亚基α-2的LAMA2和突变。

管理   表现治疗：对于患有早发LAMA2 MD的婴幼儿，多学科护理可能包括：补充喂养和胃造口术；咳嗽帮助，然后进行无创通气支持（间歇性正压呼吸[IPPB]或双水平通气）以治疗呼吸功能不全；物理疗法以及用于关节挛缩的石膏，夹板或矫形器；脊柱侧弯所需的躯干矫形器或矫正器和脊柱融合术。癫痫发作是常规治疗。迟发性层粘连蛋白α2缺乏症的患者可通过常规物理疗法来拉伸关节和脊柱，并可能需要进行渐进性呼吸功能不全以及关节和/或脊柱畸形的护理。

监控：

  • 早期发作LAMA2 MD：在头五年中，每两年进行一次随访：营养师/消化科医师，评估营养摄入和吞咽；一名肺科医生评估呼吸功能；物理治疗师，评估力量和关节活动范围；和一位骨科医生评估脊柱。如果疾病进程稳定，则建议在5岁以后至少每年进行一次随访。在没有心脏症状的情况下，建议由心脏病专家在五岁，十年，然后每两年进行一次评估，包括心电图和超声心动图。
  • 晚期LAMA2 MD：请肺科医师，心脏病专家和物理治疗师跟进。

应避免的药剂/情况：（1）由于高钾血症和心脏传导异常的风险，在诱导麻醉期间使用琥珀酰胆碱； （2）他汀类药物，由于降低胆固醇导致肌肉损害危险。

遗传咨询   LAMA2相关肌营养不良症以的方式遗传。 患者的每个同胞都有25％的机会发病，有50％的机会成为无症状的，有25％的机会不受影响。如果已经确定了该家族中的致病变异，则可以对高危家庭成员进行携带者检测，并针对高危妊娠进行。

诊断

临床诊断

LAMA2相关肌营养不良症（LAMA2 MD）在婴儿期表现为肌营养不良症（CMD）（在本GeneReview中称为早发L​​AMA2 MD）或儿童期发作的四肢型肌营养不良症（本GeneReview中简称晚发LAMA2 MD）。

患有早发LAMA2 MD的患者通常按以下类别分类：

  •     肌肉或皮肤活检组织上的免疫组织化学（IHC）染色显示，层粘连蛋白α2（由LAMA2编码的蛋白质）完全或部分缺乏；
  •     无法行动（完全层粘连蛋白α2缺乏症的表现）或不能行动（部分层粘连蛋白α2缺乏症的表现）。

测试中

对于完全和部分层粘连蛋白α2缺乏症，血清CK浓度通常都会升高。

  • 在生命的最初几年，血清CK浓度可能超过正常值的四倍[Hayashi et al 2001, Oliveira et al 2008].
  • 在一项研究中，部分层粘连蛋白α2缺乏症的最高血清CK浓度范围为593 IU / L至838 IU / L，而完全层粘连蛋白α2缺乏症的最高血清CK浓度为840 IU / L至6987 IU / L [Oliveira et al 2008];正常范围在200到400之间，具体取决于实验室。
  • 完全层粘连蛋白α2缺乏而不能步行的儿童，在出生后的头两年通常其血清CK浓度超过1000 IU，随后水平降低。

肌肉或皮肤活检的免疫组织化学（IHC）。层粘连蛋白α2的表达通过购买表位已作图的抗体进行评估。已经证明使用针对层粘连蛋白α2链的不同片段的抗体的重要性[He et al 2001]. 有用的抗体包括针对（1）羧基末端LG区的80 kd片段，（2）300 kd氨基末端片段和（3）整个层粘连蛋白α2链的抗体（请参阅Molecular Genetics，正常）。

在51名确诊为层粘连蛋白α2缺乏的个体中，IHC有33例完全存在层粘连蛋白α2缺乏，其中13例存在部分缺乏[Geranmayeh et al 2010].

注意：（1）由LAMA2编码的层粘连蛋白α2完全缺乏的结果是完全的黑色素缺乏，因为层粘连蛋白α2是构成黑色素的三个肽链之一。肌球蛋白（也称为层粘连蛋白-211）是一种异三聚体，包含层粘连蛋白链α2，β1和γ1，每个链结均由不同的编码（请参见Molecular Genetics）。由于黑色素蛋白缺乏症可能是LAMA2相关性肌营养不良症的原发性疾病，也可能是营养不良性肌营养不良症中的继发性营养不良（也称为α-营养不良症），因此不再使用术语“肌红蛋白缺乏症”，因为它的特异性不够 （见Hara et al [2011]）。值得注意的是，层粘连蛋白α2或黑色素缺乏症的早期报道引起了混乱，因为它们没有区分LAMA2失活的直接结果和营养不良性糖尿病的间接后果。 （2）为了了解在部分层粘连蛋白α2缺乏症中所见的层粘连蛋白α2链表达降低，可能有必要使用针对300 kd片段的抗体。 （3）为了区分由LAMA2突变导致的层粘连蛋白α2的部分缺乏与营养不良症的间接后果，必须使用针对I-营养不良的糖基化表位（IIH6或VIA41）的IgM抗体进行额外的IHC染色 [Naom et al 1998, He et al 2001]. （4）在层粘连蛋白α2缺乏症中，层粘连蛋白α4和α5（被上调）的染色增加了[Sewry et al 1997, He et al 2001].

苏木精和曙红染色的肌肉。特征性发现是婴儿早期的营养不良过程，包括活动减少，纤维萎缩 ，细胞外基质结缔组织增加以及炎症增加区域。尽管存在再生纤维，但其退化程度却低于预期[Hayashi et al 2001].

脑部核磁共振

  • 白质信号异常    在发育中的大脑脑髓区域（即皮层下和脑室周围区域）中观察到了T2加权脑MRI上的白质信号异常，而在成熟脑髓区域（即胼胝体和内囊）则无 [Alkan et al 2007].这些异常（可能是由于基底层连接漏水和水含量增加所致）并不代表脱髓鞘区域，某些儿童早在六个月大时就已发现[Alkan et al 2007]，而在早期发病儿童中一岁之前就被发现 [Leite et al 2005].在完全和部分层粘连蛋白α2缺乏症中都可以看到脑部MRI表现 [Geranmayeh et al 2010] 。
  • 结构性脑异常  在5％的个体中观察到结构性脑异常，可能包括枕叶前回或无回旋和脑小脑萎缩以及伴随的可变性认知障碍[Mercuri et al 2001, Aslan et al 2005].

分子遗传学测试   Gene.LAMA2（编码层粘连蛋白亚基α2蛋白）是唯一已知突变导致LAMA2相关性肌营养不良症的 。

Table 1

LAMA2相关性肌营养不良症的分子遗传学检测

基因 1方法检测变异 2 检测频率 3
LAMA2Sequence analysis 4Sequence variants 560%-80% 6
Deletion/ analysis 7(Multi) deletions 520%-40%
1.
2.

有关在该中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics 。

3.

测试方法用于检测指定变异的能力。

4.

序列分析检测分为良性，可能是良性， ，可能是致病性或致病性的变异。 致病变异可包括小的基因内缺失/插入和 , nonsense, and ; 通常，无法检测到或全缺失/重复。 对于结果解释中需要考虑的问题. 对于序列分析结果解释时要考虑的问题点击 here.  

5.

 Molecular Genetics和 Table 2中讨论了常见报道的致病变异（在LAMA2相关肌营养不良人群中确切发生率未知），包括c.2901C> A，c.1854_1861dup，c.2048-2049del，c.7750-1713_78899-2153del4987（ 56的 ）， c.7881T> G。

6.
7.

 鉴定或全缺失/重复的测试，这些缺失/重复不易通过基因组DNA编码区和侧来检测。 使用的方法可能包括 quantitative PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该基因/片段的 （CMA）。

测试策略

在中确认/确定诊断

  •   临床检查表明婴儿运动迟缓和无力或严重肌张力低，但无发现提示诊断为spinal muscular atrophy（SMA）（即舌颤搐和反射力减退）
  •  血清CK浓度升高
  •  脑部MRI早在六个月大时就一直显示脑室周围区域和皮层下半球的T2加权和FLAIR MRI上的双侧白质高强度信号，并一直持续到一岁
  •  肌肉活检具有营养不良的外观，包括变性，纤维萎缩和细胞外基质结缔组织增加
  •  免疫组织化学（IHC）显示：
    • 完全或部分层粘连蛋白α2缺乏症（肌肉和皮肤）
    • 层粘连蛋白α4和α5表达增加

注意：在具有典型临床表现，血清CK浓度和脑MRI表现的患者中，无需进行肌肉或皮肤活检。 LAMA2可用于确认临床诊断。

对高危亲属进行携带者测试需要事先确定该家族中的致病变异。

注意：携带者是这种疾病的杂合子，没有发生疾病的风险。

对于高危妊娠的产前诊断和（PGD）需要事先确定家庭中的致病变异。

在绒毛膜绒毛中通过免疫组织化学进行层粘连蛋白α2的连锁分析和评估可能在某些专门实验室中可用[Vainzof et al 2005].

临床特征

临床表现

LAMA2相关肌营养不良的临床表现范围从严重的早发肌营养不良（CMD）（早发LAMA2 MD）到轻度的儿童期肢带型肌营养不良（晚发LAMA2 MD）。

那些严重表现的患者具有新生儿严重的肌张力低下，主动运动差，哭声微弱和呼吸衰竭[Jones et al 2001, Gilhuis et al 2002]。早期肌张力低下可能伴有发育障碍，胃食管反流，误吸和反复发作的胸部感染，需要经常住院治疗。随着疾病的进展，面部肌肉无力，颞下颌关节挛缩和巨舌症可能进一步损害进食并影响言语。

迟发性LAMA2 MD的特点是迟发性近端肌无力和运动能力延迟。受影响的个体可能表现出肌肉肥大，并进展至关节挛缩的僵硬的脊柱综合征，通常在肘部最为突出。可能发生进行性呼吸功能不全和脊柱侧弯 [He et al 2001]，以及心律不齐和心肌病[Carboni et al 2011].

患病个体通常根据是否能够独立行走而在临床上进行分类。在IHC染色中具有完全层粘连蛋白α2缺乏症的婴儿（请参见Testing）通常在出生时或生命的最初六个月内无力，无法独立行走，而部分层粘连蛋白α2缺乏症的婴儿更可能发生晚发型，温和的临床过程，能独立的行走。 （有关更多详细信息，请参见 Genotype-Phenotype Correlations）。

早期发作的LAMA2相关性肌营养不良（CMD表型）LAMA2 MD的呼吸受累是由逐渐受限的胸壁引起的，该胸壁首先涉及肋间和辅助肌无力。在儿童早期，胸腔变硬，胸壁顺应性下降，进一步导致肺泡通气不足，肺不张和支气管阻塞粘液堵塞。这些变化表现为肺容量低。咳嗽较弱引起的分泌清除不良会导致反复的胸部感染。吞咽困难和胃食管反流可能增加误吸的危险。胸部感染可能会导致肺不张，并伴有肺部储备不足，从而增加感染环境中发生急性呼吸衰竭的风险。

脊柱畸形可能会导致胸部和腰椎前凸畸形，从而导致进行性限制性呼吸功能不全。伴或不伴有脊柱侧弯的胸椎前凸可能导致支气管壁被前椎体压缩。

在青春期晚期，颈椎前凸可能发展为严重的颈部过度伸展，对生活质量产生重大影响，并且吞咽和进食困难增加了误吸的风险。

在两个时间段内最有可能需要通气支持[Geranmayeh et al 2010]:

  • 在最严重孩子中，从出生到五岁，主要是由于呼吸肌无力，肌张力低下和疲劳。根据年龄，所需的通气支持总小时数，住院的频率以及机构的实践模式，通气支持可能是无创的或采用气管造口术的机械支持。这些婴儿和幼儿的呼吸问题通常在头几年会稳定下来，这可能是由于肌肉张力改善所致。
  • 由于进行性限制性肺疾病导致呼吸功能不全，年龄在10到15岁之间[Wallgren-Pettersson et al 2004]. 该年龄组的大多数儿童发病早，不具有典型症状，没有典型的高碳酸血症体征/症状（即头痛，注意力困难和嗜睡），但更多见呼吸道反复感染，发育不良，咳嗽无力和进食时会感到疲劳。

常见的喂养困难，体重持续低下、 发育不良以及感染和住院导致体重急剧下降。Philpot et al [1999a]报告称体重低于第三百分位数，并且喂养困难包括：吞咽异常，咀嚼困难和喂养时间延长。在一项针对LAMA2 MD的46位患者的研究中，通常在第一年内，17位需要肠内喂养[Geranmayeh et al 2010]。值得注意的是，患有早发性LAMA2 MD的儿童体重无法达到正常水平（请参阅管理，Treatment of Manifestations）。

关节挛缩  在生命的第一年出现的关节挛缩缓慢进展，即使在接受日常强化物理治疗的儿童中也是如此。挛缩往往发生在肩部，肘部，臀部和膝盖的早期，然后在颞下颌关节，远端关节和颈椎中发生。挛缩症通常会导致严重的发病率并干扰日常生活。

在许多儿童中观察到手指的远端指骨过度松弛。

运动发育延迟并且经常停滞。大多数孩子没有独立行走的能力。

Geranmayeh et al [2010]报告只有15％的人获得了独立的步行，其中大多数（72％）的肌肉活检组织中部分层粘连蛋白α2缺乏。一小部分人获得了在协助下行走的能力，但随后丧失了这种能力。

完全层粘连蛋白α2缺乏的个体比部分缺乏的个体更不可能独立行走。

脊柱侧弯通常因胸椎前凸加重，从十岁开始经常观察到[Bentley et al 2001]。它缓慢进行，可能通过限制胸腔和压缩气道而导致呼吸功能不全。

面部肌肉无力和大舌症可能在幼儿和儿童中变得很明显，导致典型的拉长型肌病相，张开的嘴和舌头突出。

早在两岁时就可能出现眼球运动受限（眼轻瘫）。最初，在向上（垂直）的注视中，眼睛运动的限制最为明显。但是，随着时间的流逝，侧视可能会受损。凝视似乎得以保留，瞳孔大小和瞳孔反射也得以保留。未观察到上睑下垂[Philpot et al 1999b].

中枢神经系统（CNS） 大多数患者的认知能力是正常的，并且与脑部MRI异常无关[Messina et al 2010]。然而，在一小部分人中，智力障碍和癫痫与双侧枕叶后坐垫[Jones et al 2001] 或发育不良的皮层变化影响枕叶和颞部区域有关[Sunada et al 1995, Pini et al 1996, Philpot et al 1999b, Leite et al 2005, Geranmayeh et al 2010].

报告了不到7％的人认知障碍[Jones et al 2001, Geranmayeh et al 2010]，范围从轻度智力障碍到沟通困难。

通常在童年后期，儿童中会出现8％-20％的继发性失神发作和部分发作。由于癫痫发作可能被低估，因此更准确的数字较高[Jones et al 2001]。患有皮质发育异常的个体可能会发生难治性癫痫发作[Vigliano et al 2009, Geranmayeh et al 2010]。

在儿童期可检测到进行性运动障碍的神经病变，并伴有髓鞘形成障碍[Di Muzio et al 2003]。这些异常通常是轻度的或临床上不明显的。相反，即使在婴儿期进行时，肌电图在大多数个体中也显示出肌病迹象[Quijano-Roy et al 2004].

心脏受累似乎不是LAMA2 MD的主要并发症。尽管早期针对黑色素缺乏症的超声研究（其中分子遗传学研究不完善）发现个体中约有三分之一的人射血分数降低和亚临床左心室机能减退[Spyrou et al 1998, Jones et al 2001]。但这些结果未经证实，很少有心力衰竭报道 [Gilhuis et al 2002].

轶事证据报道包括一份需要消融或药物治疗的心律不齐的报告，以及两例因心律不齐而突然死亡的报告，一份是在病毒感染的情况下发生的（SJ Quijano-Roy 2010，个人交流），最近是一名患有部分黑色素缺乏的成人 [Carboni et al 2011].

随着改善的呼吸管理导致更长的生存期，心脏表现可能在老年人中更普遍地被认识。

继发性肺动脉高压可被视为呼吸功能不全的并发症[Geranmayeh et al 2010].

迟发性LAMA2相关肌营养不良症（LGMD表型）很少有部分层粘连蛋白α2缺乏的患者在婴儿期起病，表现为步行延迟或近端肌肉无力，通常被分类为四肢带状肌营养不良症。具有这种较轻的人可能显示肌肉假肥大和/或脊柱僵硬。通常，其他发现包括血清肌酸激酶（CK）浓度高，营养不良的肌肉变化，脑部MRI异常和神经传导异常。

最近的一例病例描述了两个同胞，他们具有经典的脑部MRI白质异常，癫痫发作和近端肌肉无力。此外，肌肉组织学检查显示营养不良，液泡边缘和层粘连蛋白α2染色部分降低。分子检测证实了诊断[Rajakulendran et al 2011].

LAMA2 MD患者的其他研究  在视觉功能正常的大龄儿童中，视觉和体感功能受损风险增加，那些枕叶白质受累且视觉诱发电位异常的儿童也是如此 [Mercuri et al 1998].

病理生理学。 LAMA2 MD不是真正的脑白质营养不良。尚未完全了解在脑部MRI上观察到的白质异常的生理基础。尽管最初认为白质变化代表髓鞘减少，但最近使用脑MR光谱和弥散加权成像的研究发现异常水含量被认为与渗漏的基膜连接有关，而不是髓鞘减少 [Leite et al 2005, Alkan et al 2007].

尤其是，脑MR光谱法（MRS）显示N-乙酰天冬氨酸，N-乙酰天冬氨酰谷氨酸，肌酸和磷酸肌酸的含量非常低，这些发现提示相对的星形胶质细胞增多和白质内可能出现水肿的水信号增加[Leite et al 2005]。这些发现被认为是由于脑血管细胞的基底层中缺乏层粘连蛋白α2而导致的血脑屏障通透性增加所致。

层粘连蛋白α2也存在于Schwann细胞中。因此，层粘连蛋白α2缺乏可能部分解释了在许多患有层粘连蛋白α2缺乏的个体中出现的进行性感觉运动轴突性多发性神经病 [Quijano-Roy et al 2004]。然而，目前尚不清楚神经病的临床意义及其对原发性肌肉疾病的贡献。

在验尸研究中，大脑的白质是苍白的海绵状，伴有星形细胞增多和脱髓鞘。

基因型-表型相关

临床严重程度的预后取决于几个变量，包括：首次出现症状的年龄，IHC分析中是否存在蛋白层粘连蛋白α2，类型以及该变异对蛋白功能的影响（如果已知）。

LAMA2相关肌营养不良症（LAMA2 MD）中的基因型-相关性正在通过小样本研究 。由国家生物技术信息中心（NCBI）和国立神经病与中风研究所（NINDS）（均为国立卫生研究院）领导的一项最新研究成果CMD GaP（和表型）治愈了CMD，一个由国家和国际实验室组成的财团（Table A）将对此做出贡献。

在一项对51名已确诊LAMA2 MD的患者的研究中，那些完全缺乏的患者与部分层粘连蛋白α2缺乏[Geranmayeh et al 2010]比较。出现时间较早（年龄<7天）（p = 0.0073），更可能缺乏独立的行走功能（p = 0.0215），并且更有可能需要肠内喂养（p = 0.0099）和通气支持（p = 0.0354），

一般来讲，层粘连蛋白α2的完全缺失和严重的早期是由致病性nonsense 变异引起的[Pegoraro et al 1998, Oliveira et al 2008]。然而，也有例外，有报道可活动的致病性无义变异的患者 [Geranmayeh et al 2010].

变异和缺失的纯合性以及变异和框内或变异的复合杂合性可能会导致部分缺陷[Naom et al 1998, Allamand & Guicheney 2002, Tezak et al 2003, Siala et al 2007]。然而，即使IHC分析显示肌肉活检中部分层粘连蛋白α2缺乏，涉及G-的框内缺失（介导与α-dystroglycan和α7β1整联蛋白结合的结合）也会导致严重的早发[Naom et al 1998, Allamand & Guicheney 2002, Tezak et al 2003, Siala et al 2007].

部分层粘连蛋白α2缺乏症也可能是由层粘连蛋白α2蛋白短臂上保守的半胱氨酸残基的引起的[Allamand & Guicheney 2002].

虽然行动能力通常与肌肉活检中层粘连蛋白α2的存在有关，但是少数的完全层粘连蛋白α2缺乏的儿童可以活动，相反，一些具有部分层粘连蛋白α2缺乏的儿童患有早发性表现且不能活动。 Geranmayeh et al [2010]发现，在研究的51位患者中，有33位在肌肉活检组织上没有层粘连蛋白α2染色的患者中有2位实现了独立的行走，其中1位具有 和致病性变异，以及1位 Kenyan (c.7881T>G）。值得注意的是，在该队列中有肯尼亚创始人变异的三个患者均未获得无行走功能，这表明临床表现缺乏一致的genotype-phenotype correlations和变异性。

有关与几种常见病原体变异相关的表型，请参见Molecular Genetics，致病性变异。

命名法

LAMA2相关肌营养不良症在国际分类中也被称为“ 黑色素缺陷型肌营养不良症1A型（MDC1A [先天性肌营养不良症”，A型），这是根据对LAMA2的发现IHC对肌肉活检的分析表明，CMD患者通常显示完全或部分缺乏黑色素。

命名系统因为层粘连蛋白存在同工型，将黑色素命名为层粘连蛋白-211，因为它包含链α2，β1和γ1。

以前，层粘连蛋白α2缺陷曾使用过基于IHC染色的术语“完全和部分黑色素缺乏症”。这些旧的诊断术语现在已不适用，因为：（1）通过检测LAMA2中致病变异，可以确定地诊断LAMA2相关肌营养不良症； （2）黑色素缺乏可能是由LAMA2中的双等位基因致病性变异引起的原发性，也可能是由任一肌营养不良症基因中的双等位基因致病性变异引起的继发性（间接）（请参见Testing，免疫组织化学”）。

患病率

尚不清楚早期发病的LAMA2 MD的确切患病率。一般而言，CMD的患病率估计为0.7 / 100,000（基于意大利东北部1996年的一份报告，该报告早于 [Mostacciuolo et al 1996]）和2.5 / 100,000（根据瑞典西部的一项研究 [Darin & Tulinius 2000]).

地区患病率是可变的：在欧洲国家中，早发的LAMA2 MD占CMD病例的30％左右，而在日本仅占6％[Allamand & Guicheney 2002].

遗传相关（等位基因）疾病

除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与LAMA2突变相关。

鉴别诊断

早期发作LAMA2相关肌营养不良症需与婴儿低肌张力鉴别诊断，无论是否伴有呼吸窘迫和运动障碍。迟发性LAMA2 MD需与儿童的四肢带状无力鉴别。

早期发作LAMA2 MD需要区别于：

早期发作的LAMA2 MD很容易与上述疾病区分开来，因为它们通常与无关：​​（1）高血清CK浓度；（2）通过肌肉或皮肤活检的免疫组织化学（IHC）染色检测到的黑色素缺乏症；或（3）脑MRI检查白质改变。

临床检查也可以帮助将它们与LAMA2 MD区别开。尽管所有人都可能出现严重的肌张力低下（腿部青蛙腿姿势），胸部畸形以及呼吸和进食问题，但以下发现可能是有区别的：

  • 先天性肌病可能会在肌肉活检中显示纤维化，但主要是根据光和电子显微镜检查发现的结构异常（例如肾上腺肌病，中枢核心肌病，中心核/肌管肌病centronuclear/myotubular myopathy，小核肌病）被排除。这些肌病（以及新陈代谢和肌无力肌病）可能显示出音调和力量的逐步改善；即使在患有严重疾病的人中也不会发生弥漫性关节挛缩。
  • 从某些年龄段就可以观察到明显的临床发现：centronuclear/myotubular myopathy中心核/肌管肌病的眼肌麻痹和的面部无力；肾性肌病和先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）的面部和延髓无力;中枢核心疾病的恶性高热；引起CMS和代谢性肌病的运动变异性。
  • 脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy ，SMA）表现出相对较快的运动障碍和舌头抽搐。肌电图和肌肉活检结果提示去神经-再神经分布，神经传导研究正常。

层粘连蛋白α2的继发性缺乏可能是由另一种类型的营养不良性糖病引起的。

需要将晚期发作LAMA2 MD（肢带型肌营养不良症)）与其他形式的肢带型肌营养不良症区分开。肘关节挛缩，高血清CK浓度和突出的脊柱僵硬可能导致表型与Emery-Dreifuss myopathy (EDMD)重叠；然而，与EDMD相比，LAMA2 MD缺乏主要的心脏受累。

处理

初步诊断后的评估

为了确定初诊后被诊断患有LAMA2相关肌营养不良症的儿童的疾病程度和需求，建议采取以下措施：

  • 评估进食，营养和骨骼健康：测量体重和血清中维生素D和钙的浓度
  • 询问患者父母/看护人有关患者消化系统并发症，特别是吞咽困难，GE反流和便秘的系统。经常窒息，进食时间延长和夜间咳嗽可能会导致吞咽和胃食管疾病。其他评估可能包括内窥镜检查，测压，PH计检查和荧光透视检查。
  • 肺功能测试理想地包括肺活量测定（强制肺活量，第一秒内强制呼气量[FEV-1]）和评估咳嗽效果（咳嗽峰值流量以及最大吸气和呼气压力）
    • 用多导睡眠监测仪评估FVC低于预期值的60％的大龄儿童，或者如果不定期进行多导睡眠监测，则通宵进行血氧饱和度测定。
    • 在那些使用骨科大矫形器的患者中，评估有无大矫形器时的肺功能，以确定胸廓偏移（以及呼吸机功能）是否受损。
  •     物理疗法评估肌肉力量和关节活动度
  •     骨科医生评估脊柱是否需要早期支撑
  •     儿童神经科医生对癫痫发作或无法解释的晕厥或意识丧失进行评估。
  •     发育评估
  •     神经心理学测试，以确定是否存在学习或行为缺陷
  •     心脏病专家的评估，包括心电图和超声心动图
  •     评估照顾者的暂托服务
  •     制定教育计划，使孩子在限制最少的教育环境中获得必要的支持

表现治疗

早期发作的LAMA2 MD    营养/体重。在没有基于证据的目标BMI或体重表的情况下，建议对孩子进行连续称重并评估其胸部感染和住院的频率。体重每年需要以小幅增加。由于这些孩子通常是非主动活动性的，并且肌肉量减少了，因此将体重标准化为标准体重并不是目标。相反，体重过重可能会导致运动功能下降，导致呼吸功能障碍加剧。

如果体重达到稳定或下降，建议由多学科专家团队对营养和饮食，言语和吞咽以及呼吸功能进行评估：

  •  可能需要提示患者或护理人员有关饮食问题，包括进餐时间长短，进食量和/或有无严重的便秘 [Philpot et al 1999a]。不能上学的适龄儿童（因为他们需要协助才能使用洗手间）可能会自觉地限制饮水量。水分不足，饮食选择和缺乏运动都可能导致便秘，从而进一步限制口服摄入。
  •  营养学家可以查看膳食纤维，总液体消耗量以及对通便剂的需求（例如Miralax®，大分子FORLAX®），以优化生长期间的热量摄入。
  •  如果体重继续下降，则需要进行呼吸评估以评估肺部感染。

可以通过增加婴儿配方食品的卡路里含量和年龄较大的儿童补充高热量蛋白质饮料来获得足够的体重增加。

  •     体重持续增加较差且肺部感染频繁的婴儿应转诊肠胃科医生：
  •     胃食管反流需要治疗。
  •     鼻胃管或经皮胃造口术可能有助于避免吸入性肺炎并改善营养状况。
  •     不能发育成长的可能需要补充饲喂和胃造口术，无论是否进行尼森胃底折叠术 [Philpot et al 1999a]。
  •     摄入不足或呕吐的儿童可能需要肠内喂养或静脉输液治疗，以避免低血糖和代谢失代偿。

建议补充钙和维生素D以支持骨骼生长和强度，并防止将来发生骨质减少。

呼吸功能测试。对五岁的孩子进行常规肺功能检查的培训可能会使他们在六岁之前变得更擅长进行肺功能测试。 （注意：训练效果可能会导致肺活量数值的初步改善。）对于因面部无力而无法使用标准口罩的人，可以使用经鼻鼻罩适配器或潜水嘴罩。

肺功能测试理想地包括肺活量测定法（强制肺活量[FVC]，第一秒强制肺活量[FEV-1]）和咳嗽效果的度量（咳嗽峰值流量以及最大吸气和呼气压力）。注意：在使用骨科主干矫正器或矫形器的患者中，评估带或不带矫正器的肺功能，以确定胸廓偏移是否受损。

FVC低于预测值的60％与睡眠呼吸障碍有关； FVC少于预期值的40％与夜间通气不足的高风险有关 [Mellies et al 2003].

  • FVC少于睡眠障碍的预期或临床证据（白天嗜睡，早晨头痛，碳酸过多）的患者，应进行通宵睡眠研究（多导睡眠图），以评估夜间通气不足，高碳酸血症和阻塞性睡眠呼吸暂停者。
  •  FVC低于预计值和高碳酸血症，低氧血症和/或大量食物或胃反流内容的患者，应转诊至肺科医师。
  • 对有睡眠相关症状（例如，早晨头痛，注意困难，嗜睡，过度疲劳，疲倦），体重减轻，肺部反复感染，哭泣较弱和/或有症状的儿童，应评估换气不足，夜间和白天的高通气量FVC低于预期的60％。
  • 由于日间测试可能无法检测到早期呼吸功能不全，因此多导睡眠图（包括潮气末二氧化碳测量）可用于评估夜间通气不足和其他与睡眠有关的呼吸困难，例如呼吸暂停（阻塞性和中枢性呼吸暂停）和呼吸不足，在快速眼动睡眠中通常更为明显。 （快速眼动睡眠的发现主要是呼吸驱动减弱，上呼吸道和肋间肌无力以及膈肌无力的结果。）

协助咳嗽  肺功能减弱的患者，咳嗽轻/无效可导致进行性肺不张，感染和呼吸衰竭。

    每天间歇性正压呼吸（IPPB）可能会改善顺应性降低，峰值咳嗽流量和清除分泌物的能力。已显示它可促进胸腔扩张，预防或治疗肺不张并降低下呼吸道感染的风险 [Mellies et al 2005, Wang et al 2010]。可以通过IPPB或机械式通气器（咳嗽辅助）进行正压呼吸，也可以使用气囊阀面罩通过呼吸堆积操作来获得正压呼吸。咳嗽较弱的患者（咳嗽峰值流量低，H2O的最大和吸气压力<60 cm H2O，FVC预测的<60％）可以从每天一次或两次，然后根据需要在呼吸道感染中使用正压呼吸获益。夜间呼吸机支持一旦启动，也有助于使肺膨胀，从而增加潮气量和通气量，从而防止肺不张。

    由于腹肌无力和需要高正压，腹带可以带来更好的结果，疗效和耐受性[Guérin et al 2010].

    无创通气支持在以下提示时建议设置：

    •     白天高呼吸和/或夜间换气不足
    •     睡眠呼吸障碍多导睡眠图的证据（即使没有通气不足）
    •     婴幼儿反复出现的胸部感染或肺不张（白天无高通气或夜间通气不足）[SJ Quijano-Roy，个人交流]

    无创呼吸机接口包括鼻枕，鼻罩和全面罩，所有这些都配有头部保护装置。值得注意的是，很难为婴儿安装口罩。幼儿经常抵抗口罩。

    在儿童中，建议交替使用面罩接口，以防止因长期使用鼻罩引起的骨骼重塑而导致进行性咬合不足和中面发育不全。尽管鼻罩比全口罩引起更多的咬伤和中脸问题，但应谨慎使用全罩，因为有呕吐物进入呼吸罩而无法将其取出的儿童可能会窒息。

    对于患有严重脊柱前凸/脊柱侧弯和慢性咳嗽或反复感染的患者，可能需要进行胸部CT检查以评估慢性肺不张和椎体对气道的压迫

    青春期期间，通常仅在睡眠期间需要无创压力支持时才需要通气支持。从青春期晚期开始，或者如果患者感到疲劳加剧，胸部感染或无法存活，则需要评估白天的呼吸。如果需要白天通气，则可能需要通过气管切开术进行通气。

    关节挛缩。物理疗法包括每日站立站立，伸展运动和游泳池（游泳）疗法可帮助维持一定范围的运动。

    用夹板，矫形器和夜间石膏来防止关节畸形的发展。

    非活动儿童需要站立的姿势来支撑姿势。

    耐用的医疗设备支持（包括电动轮椅配件）对于非活动幼儿至关重要。

    脊柱侧弯可能需要骨科和外科治疗[Bentley et al 2001]。必要时，建议通过压缩或限制胸廓运动来不限制胸廓的特定躯干矫正器或矫正器[Wang et al 2010]。他们的使用可能会改善直立姿势，并将脊柱融合术推迟到青春期早期，前提是支撑不会通过引起胸部按压而干扰呼吸[Wang et al 2010].

    如果青春期后期进展为颈椎前凸，后头部支撑（使用躯干支撑或轮椅支撑）可以防止颈部过度伸展。

    心肌病。因呼吸功能不全而导致的右心衰竭需要适当的机械通气。原发性左心衰竭或心律失常需要典型的适合年龄的治疗。

    常规服用抗癫痫药物通常可以很好地控制癫痫发作。皮质发育不良的难治性癫痫发作可能需要多药治疗。

    发育迟缓/认知障碍。物理，职业和言语治疗的早期干预以及一支多学科的医疗团队可提供最佳的结果。

    其他。已经进行了纠正面部功能和解决美容问题的手术[Jones & Waite 2012].

    迟发性LAMA2 MD   由于存在进行性呼吸功能不全以及关节和脊柱畸形的风险，这些患者主要需要呼吸和骨科护理。定期进行物理疗法以拉伸四肢，肩部和骨盆带以及脊椎是强制性的。

    应使用抗癫痫药治疗癫痫发作。

    监视

    最近对治疗标准进行了回顾 [Wang et al 2010] (full text).

    早期发作的LAMA2 MD

    •     营养学家和肠胃病专家至少应在头五年每年两次进行评估，以监测体重增加并确定早期反复性抽吸
    •     至少每年进行一次肺科医生随访，以评估呼吸功能。四到六岁后：每年进行肺功能检查，包括评估强制肺活量（FVC）。
    •     FVC的年度度量以评估FVC趋势化
    •     物理治疗师的年度强度和关节活动范围评估
    •     至少每年由骨科医生评估脊柱。注意：（1）在快速增长，功能丧失和/或畸形进展期间，应进行更频繁的评估。 （2）可以使用每年一次的脊柱侧位X射线（除了标准的前后位X射线外）来评估前位后胸腔内直径；但是，如果在没有已知原因或没有进行脊柱手术的情况下呼吸功能迅速下降，则可能需要进行CT检查

    • 心脏监护：

      •   在没有症状的情况下，由心脏病专家在5岁，10岁，然后每2岁进行一次评估，包括心电图和超声心动图
      • 对于机械通气严重呼吸功能不全的患者，应进行年度超声心动图检查（必填）
      • 如果患者报告有心悸，疲劳加剧或失去知觉而没有明确的神经系统起源，则应进行心脏评估，包括动态心电图监护仪和超声心动图（推荐）
      • 术前心脏评估，包括动态心电图监护仪，超声心动图和多巴胺心脏功能测试Pre-surgical cardiac evaluation including Holter monitor, echocardiogram, and a dopamine test of cardiac function

    注意：完全层粘连蛋白α2和部分层粘连蛋白α2缺乏症的脑部MRI扫描结果无需随时间进行连续扫描 [Geranmayeh et al 2010].

    迟发性LAMA2 MD

    •     呼吸道。通过一系列肺功能检查监测呼吸功能不全。
    •     骨科。经常进行脊柱检查以监测脊柱侧弯并评估骨骼健康。
    •     神经病学。监视以检测和治疗癫痫发作。

    避免的药物/情况

    避免以下情况：

    •     由于高钾血症和心脏传导异常的风险，琥珀酰胆碱可诱导麻醉意外
    •     抑制他汀类药物，降低胆固醇的药物，因为存在肌肉损伤的风险

    评估处于危险中亲戚

    有关为 目的而对高危亲戚进行测试的相关问题，请参见Genetic Counseling 。

    正在调查的疗法

    LAMA2相关肌营养不良症会导致肌肉细胞外基质中的层粘连蛋白α2缺乏，从而引发多种下游影响，包括：炎症增加，纤维化增加，细胞凋亡增加以及再生降低。

    最近，在复制疾病发病机理的小鼠模型中测试了几种疗法（包括dyw和dy3k（LAMA2中的新盒）和dy2j（自发发生的 ）。由TREAT-NMD（由国际科学家和Cure CMD组成的小组）领导的当前标准操作协议已发布在curecmd.org上。

    当前正在研究的疗法以奥米加比尔[Erb et al 2009]和强力霉素 [Girgenrath et al 2009]和BAX的基因操作 [Girgenrath et al 2004]等药物靶向凋亡。其他方法包括使用miniagrin构建物的蛋白质替代疗法和使用IgF的前再生法[Kumar et al 2011].

    另一种治疗由终止密码子过早引起的遗传疾病的方法是使用药物强制终止密码子通读[Allamand et al 2008].

    在美国搜索ClinicalTrials.gov ，在欧洲搜索EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

    遗传咨询

    遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。

    遗传方式

    LAMA2相关肌营养不良症（LAMA2 MD）以的方式遗传。

    家庭成员的风险

    的父母

    •     孩子的父母均为杂合子（即一个变异的 的携带者）。
    •     杂合子（携带者）是无症状的。

    的同胞

    •     患者的每个同胞都有25％的机会患病，有50％的机会成为无症状的，有25％的机会不受影响 。
    •     一旦知道一个高风险同胞不受影响，则他/她成为的风险为2/3。
    •     杂合子（携带者）无症状。

    的后代。具有LAMA2 MD的个体的后代是致病性LAMA2变异体的杂合子（携带者）。

    其他家庭成员。 ’父母的每个同胞都有50％的风险成为。

    携带者（杂合子）检测

    如果已确定该家族中的致病变异，则可以对高危家庭成员进行携带者测试。

    相关的遗传咨询问题

    家庭计划

    •     确定遗传风险，阐明身份以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
    •     向携带者或有携带者风险的年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

    DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会改善，所以应考虑患者的DNA储藏。

    产前检测和植入前遗传学诊断

    分子遗传学测试。 一旦在一个家庭成员中发现了LAMA2致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行孕前检测，并进行。

    连锁和免疫组织化学。 如果在家族中未鉴定出两个LAMA2致病变异，则某些专门实验室可能会进行绒毛膜绒毛免疫组织化学（IHC）染色的连锁分析和层粘连蛋白α2评估[Vainzof et al 2005].

    资源

    GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或登记册，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

    • Association Francaise contre les Myopathies (AFM)
      1 Rue de l'International
      BP59
      Evry cedex 91002
      France
      Phone: +33 01 69 47 28 28
      Email: dmc@afm.genethon.fr
    • Cure CMD
      19401 South Vermont Avenue
      Suite J100
      Torrance CA 90502
      Phone: 323-250-2399
      Fax: 310-684-2023
      Email: info@curecmd.org
    • European Neuromuscular Centre (ENMC)
      Lt Gen van Heutszlaan 6
      3743 JN Baarn
      Netherlands
      Phone: 31 35 5480481
      Fax: 31 35 5480499
      Email: enmc@enmc.org
    • Japan Muscular Dystrophy Association
      3-43-11 Fukushi Zaidan Bldg
      Tokyo 170-0005
      Japan
      Phone: 81-3-6907-3521
    • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
      222 South Riverside Plaza
      Suite 1500
      Chicago IL 60606
      Phone: 800-572-1717
      Email: mda@mdausa.org
    • Muscular Dystrophy UK
      61A Great Suffolk Street
      London SE1 0BU
      United Kingdom
      Phone: 0800 652 6352 (toll-free); 020 7803 4800
      Email: info@musculardystrophyuk.org
    • Congenital Muscle Disease International Registry (CMDIR)
      The CMDIR is a patient self-report registry with the goal to register the global muscle disease population including persons with congenital myopathy, congenital muscular dystrophy, and congenital myasthenic syndrome. The CMDIR registers individuals of all ages with symptoms from birth through late onset (limb-girdle). Registrants will receive educational information and connections to others in the CMD community, and will be contacted about potential participation in clinical trials for their CMD subtype.
      19401 South Vermont Avenue
      Suite J100
      Torrance CA 90502
      Phone: 323-250-2399
      Fax: 310-684-2023
      Email: counselor@cmdir.org; sarah.foye@cmdir.org

    分子遗传

    分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —编者。

    Table A

    LAMA2相关肌营养不良症：基因和数据库

    基因染色体位点蛋白基因座数据库HGMDClinVar
    LAMA26q22 - .33Laminin subunit alpha-2LAMA2 homepage - Leiden Muscular Dystrophy pagesLAMA2LAMA2

    数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击此处here.

    Table B

    LAMA2相关肌营养不良症的OMIM条目 (View All in OMIM)

    156225LAMININ, ALPHA-2; LAMA2
    607855MUSCULAR DYSTROPHY, CONGENITAL MEROSIN-DEFICIENT, 1A; MDC1A
    618138MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, AUTOSOMAL RECESSIVE 23; LGMDR23

    分子发病机理

    LAMA2 MD的是由层粘连蛋白2和4（由LAMA2编码）的α2链的肌纤维基底层不足引起的。有关导致肌营养不良的LAMA2 MD发病机制的假说包括：细胞信号转导的破坏；神经肌肉相互作用的破坏导致失神经萎缩；和机械不稳定。斑马鱼研究中最可能的假说是肌膜的机械不稳定性之一，其导致细胞损伤和随后的细胞凋亡 [Hall et al 2007].

    基因结构LAMA2跨度为260 kb，最长的转录物变异 (NM_000426.3) 具有65个外显子和9.5 kb的非常大的 mRNA 。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

    致病变异。大部分致病等位基因是, nonsense, or 变异，外显子内有少量缺失，插入或重复，可通过编码相关侧翼的区域的 轻松检测到。迄今为止，在LAMA2特异性数据库（表A）中已报告了分布在整个 中的94种不同的致病变异（Table A），其中大多数是小的框外缺失（31.9％）和无义变异（29.8％）。 其他包括剪接变异（16.0％），错义替换（14.9％）和小的重复（7.4％） [Oliveira et al 2008].

    Table 2 中包含的共同报告的致病性变异（在早期发病的LAMA2 MD人群中确切发生率未知）是c.2901C> A，c.1854_1861dup，c.2048-2049del，c.7750-1713_78899-2153del4987（56 ），以及c.7881T> G。

    常见的致病变异（Table 1 和Table 2）包括：

    Table 2.

    部分LAMA2致病变异

    DNA 核酸改变
    		蛋白改变
    		参考序列
    c.2049_2050del
    (2048_2049del 1)    		p.Arg683SerfsTer21NM_000426 - .3
    NP_000417 - .2
    c.2901C>Ap.Cys976Ter
    c.1854_1861dupp.Leu621HisfsTer7
    c.7881T>Gp.His2627Gln
    c.7750-1713_78899-2153del4987 2
    (~5 kb )    		p.Ala2584HisfsTer8

    关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。
    关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。

    1.

    不符合当前命名约定的变异名称

    2.

    正常。层粘连蛋白是一组异三聚体糖蛋白，由一条重链和两条轻链（分别为一个单独的基因）编码，分别由一条重链和一条链组成。迄今为止，已鉴定出5条α链（称为α1至α5），4条β链（β1至β3）和3条γ链（γ1至γ3），它们结合形成15个层粘连蛋白，每个均具有组织和/或发育阶段特异性表达[Suzuki et al 2005]。在骨骼肌中，主要同工型是层粘连蛋白α2（也称为铁蛋白），由α2，α1和γ1链组成，而层粘连蛋白4由α2，β2和γ1链组成。层粘连蛋白被分泌到细胞外基质中，在那里它们与细胞外基质中的神经毒素，凝集素和胶原蛋白IV结合，并在肌膜中的肌营养不良蛋白聚糖和整联蛋白结合 [Muntoni & Voit 2004]。层粘连蛋白的生物学功能是多种多样的，包括细胞识别，生长，分化，细胞形状和迁移[Suzuki et al 2005].

    LAMA2编码一个400 kd的蛋白质，该蛋白质在翻译后被切割成300 kd和80 kd的亚基，这些亚基仍然通过二硫键结合。层粘连蛋白α2在横纹肌基底膜，脑血管（包括形成血脑屏障的毛细血管，神经胶质细胞，轴突束和雪旺氏细胞）中表达。

    异常。 LAMA2中的致病性变异通常会导致LAMA2 MD的早期发作。

    参考文献

    发布的准则/共识声明

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    本章节注解

    作者注解

    Susan Sparks，MD，PhD是获得董事会认证的儿科医生，并在临床遗传学和临床生化遗传学方面拥有其他董事会认证。在CNMC的Eric Hoffman博士的指导下，在华盛顿特区的儿童国家医学中心（CNMC），Sparks博士获得了Wellstone奖学金，以研究由 O-连接聚糖合成缺陷营养不良性糖异常引起的肌营养不良的临床，分子和生化特征。 肌营养不良症的临床范围从中枢神经系统疾病和眼部受累到肌营养不良症的发作到后来的肢带型肌营养不良症（LGMD）发作，而无中枢神经系统或眼部受累。斯帕克斯博士还参与先天性肌营养不良和肢带肌营养不良的临床表征和评估，并在杜氏肌营养不良的临床前和临床试验中具有经验。她目前是赛诺菲公司Genzyme的遗传病医学总监。

    安妮·鲁特科夫斯基（Anne Rutkowski）是非营利组织Cure CMD的主席，该组织提倡CMD意识和治疗。 Cure CMD是一家全志愿组织，已带领建立基础设施以实现临床试验，包括CMD国际注册（CMDIR）和CMD护理指南。要进行临床试验，需要对全球CMD人群进行基因确认和定位。有关更多信息，请访问 www.curecmd.org和www.cmdir.org.

    更新历史

    • 7 June 2012 (me) 内容发布到公开网页上
    • 16 March 2010 (ss) 初稿提交