【初稿】 儿茶酚胺源性多形性室性心动过速

Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia

儿茶酚胺引起的多形性室性心动过速
英文原文链接

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翻译者：唐思,弓孟春

Initial Posting: 2017-08-22 01:22:15; Last Update: 2017-08-22 01:42:11.

概要

临床特点。

 

儿茶酚胺源性多形性室性心动过速Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia （CPVT） 的临床表现是：患者在运动或情绪剧烈波动时会偶发晕厥，但他们没有结构性的心脏异常。这种现象的根本原因是（双向或多形性）室性心动过速的快速发作。当这 些心律失常自行终止时，患者症状可能自发缓解。在不能自限的情况下，室速可能进展为室颤，如果不及时心肺复苏则会导致猝死。患者通常以晕厥为首发症状，首 次发作平均年龄在7岁和12岁之间；在三十多岁才发病的病例也有报道。如不治疗， CPVT有高度致死性，30%的患者至少发生过一次心脏骤停，高达80%的患者发生过一次或多次晕厥。该病也可能以猝死为最早出现的临床表现。

 

建立诊断通常需要以下条件：先证者心脏结构正常、静息心电图通常正常，并且运动负荷实验有特定表现。运动负荷实验是诊断CPVT最重要的检查，患者表现为运动、情绪剧烈波动等急性肾上腺素能激活时，反复地引起典型室速， 双向性心动过速定义为QRS波群额面电轴呈两种形态逐搏交替变化，常呈180o旋转的心律失常；一些个体可能具有多形性室速而没有“稳定的”QRS交替变化。运动期间的心律失常发生在每分钟100-120次的心率阈值，并且心律不齐会随着工作负荷的增加而趋于恶化。通过发现 杂合子 中RYR2或CALM1致病突变或CASQ2或TRDN等位基因致病突变也可以确立诊断。

 

管理。

 

对症治疗：用β受体阻滞剂是治疗CPVT的中流砥柱。虽然目前没有比较研究，但大多数国际转诊中心使用纳多洛尔（1-2.5mg / kg /天，每天分2次剂量）或普萘洛尔（2-4mg / kg /天，每日3-4次）。在没有禁忌症（例如哮喘）的所有个体中推荐使用非选择性β受体阻滞剂。可以通过运动期间心律失常的再现滴定和监测β-阻滞剂的剂量。当存在β受体阻滞剂不能完全保护（运动期间晕厥或复合性心律失常复发）的证据时，应加入氟卡胺（100-300 mg /天）。β受体阻滞剂和氟卡胺还适用于发生过猝死后存活的人。对那些在β阻滞剂治疗期间有复发性心脏骤停的患者或那些不能服用β受体阻滞剂的患者，可能必须安装植入式心律转复除颤器（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）。对于安装ICD的患者也应保持或继续优化药物治疗，以减少ICD的触发。对于其他治疗效果差，或对β阻滞疗法不耐受或有禁忌症的患者，可以考虑左心室交感神经去神经术（Left cardiac sympathetic denervation，LCSD）；然而，考虑到与LCSD相关的心脏事件的副作用和复发，在考虑LCSD之前，应始终优化药物治疗。

 

预防主要临床症状：由于猝死可以是该疾病的首发形式，所有有临床表现的患者，以及运动负荷试验阴性但有CPVT相关的基因中致病突变患者，都应使用β-受体阻滞剂。当单用β阻滞剂不能控制运动负荷测试期间的心律失常发作时，可加入氟卡胺用于一级预防心脏停搏。

继发并发症的预防： 为了避免过敏性哮喘的急性发作，心脏特异性β-阻断剂——美托洛尔，也可以使用; 剂量应个体化。对于有ICD的患者，可能必须抗凝。

监测：心内科医师需要每六到十二个月（取决于疾病的严重程度）进行随访，以监测治疗的功效；可以通过医院进行的运动负荷测试来限制患者的体力活动；在体力活动时，使用市场上的心率监测装置有助于将心率保持在安全范围内，但不应被视为医学随访的替代方案。

需要避免的事项: 竞技体育等剧烈运动; 洋地黄。

亲属风险评估: 由于治疗和监控可降低发病率和死亡率, 如果家庭特有的已知的致病突变，应该推荐先证者的一级亲属进行分子遗传学检测；如果 致病突变 

未知，所有一级亲属应进行静息心电图、动态心电图、与运动压力测试评估，后者最为重要。

 

 

遗传咨询。

常染色体显性CPVT：CALM1 -和RYR2 -相关CPVT以常染色体显性遗传方式遗传。常染色体显性遗传CPVT患者的每一个孩子有50％的机会继承致病突变.

常染色体隐性遗传CPVT: CASQ2 -和TRDN -相关CPVT以常染色体隐性遗传 manner. 方式遗传。患者的父母必然是杂合子（即某种致病突变的携带者）。有报道说杂合子可能有轻度异常（罕见和良性的心律失常）。每个患者的兄弟姐妹有25％的几率发病，有50％的几率是杂合子， 25％的机会完全正常而不是杂合子.

一旦在已确定受影响的家庭成员发现CPVT相关的致病突变（S），可以考虑在高风险怀孕产前检查时进行胚胎植入前遗传学诊断。

诊断

有提示意义的发现

有以下一个或多个符合的要怀疑CPVT  [Priori et al 2013a]:

  • 在体力活动或情绪波动时发生晕厥; 平均发病年龄7〜12岁。较少见地，第一次发病可以推迟；有报道直到40岁才第一次发病的患者。
  • 运动或情绪相关的心悸和头晕
  • 情绪波动或运动触发的心源性猝死
  • 情绪波动或运动触发的心源性猝死的家族史
  • 运动诱发多形性室性心律失常
    • 运动负荷试验*时心电图：大多数患者可以重复引起室性心律失常。室性心律失常的发作通常是100-120次/分钟。
    • 随着负荷的增加，心律不齐逐渐从孤立的早搏到室早二联律和多次出现非持续性室速。如果患者继续锻炼，室速持续时间可能会变久甚至一直持续。
    • 双向性心动过速：QRS波群额面电轴呈两种形态逐搏交替变化，是CPVT心率失常的鉴别性表现。
    • 有些患者可表现为不规则多形性室速而没有稳定的QRS向量变化  [Swan et al 1999, Priori et al 2002].
    • 运动诱发室上性心律失常（室上性心动过速和心房颤动）很常见  [Leenhardt et al 1995, Fisher et al 1999].
  • 在急性应激的环境中发生心室纤颤
  • 缺乏结构性心脏异常

*注: CPVT患者的静息心电图通常是正常的，但也有一些报道比正常人静息心率低  [Postma et al 2005] ，也有报道观察到显著的U波 [Leenhardt et al 1995, Aizawa et al 2006]。总之，这些特征不一致并且不足以建立诊断。因此，在许多情况下，晕厥可能错误地归因于神经系统疾病。运动负荷测试是最重要的单一诊断测试。在本作者的研究系列中，平均诊断时间间隔为首发症状后的2±0.8年 [Priori et al 2002].

建立诊断

根据心源性猝死的最新版国际准则 [Priori et al 2015]

 CPVT诊断成立:

 

    • 心脏结构正常、静息心电图正常，运动或情感诱导的双向或多形性室性心动过速的存在
    要么
  • RYR2或CALM1携带致病突变的杂合子或CASQ2 or TRDN 等位基因致病突变（参阅表1).

分子测试方法可以包括串行单基因测试、多基因面板,以及更全面的 基因组 测试

  • 串行单基因测试
    • 可以先进行RYR2 的序列分析
        • 如果未发现致病突变则进行CASQ2的序列分析.。如果未发现CASQ2 致病突变，则进行CALM1和TRDN的序列分析，但要记得这两个基因的致病突变是CPVT很少见的病因。
    • 如果RYR2 或 CALM1或者CASQ2 or TRDN  等位基因未发现致病突变，可进行RYR2 基因靶向的缺失/重复分析(见 表1).
  • 可考虑使用包含CALM1, CASQ2, RYR2, and TRDN  和其他兴趣基因的多基因面板 （见 鉴别诊断) 。注： （1）基因种类和灵敏度根据各多基因板的实验室不同，随时间变化。 （2） 部分的多基因板可以包括不与在此讨论的病症相关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因面板有最大可能、以最合理的成本鉴定病症的遗传原因，同时限制次级发现。 （3） 在一个面板中使用的可包括方法序列分析，缺失/重复分析，和/或其它不基于测序的测试。
  • 更全面的基因组检测 （当可用时） 包括外显子组测序（whole-exome sequencing，WES） 和基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）。如果患者有CPVT的临床特征，但串行单基因测试和包含CALM1, CASQ2, RYR2, and TRDN的基因面板法不能确定诊断时，可考虑以上两种方法。这样的测试可建立或提示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的不同基因的突变）。基因检测结果解读相关的问题，请点击这里.

 

表1.

 

CPVT的分子遗传学检测

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基因 1

CPVT归因于该致病突变的比例
由不同方法能检出的突变比例2
序列分析 3 基因靶向的缺失/重复分析 4
CALM1 <1% 5 ~100% 未知 6
CASQ2 2%-5% 7 ~100% 未知 6
RYR2 50%-55% 8 ~99% 未知 6, 9
TRDN 1%-2% 10 ~100% 未知 6
Unknown 11 35%-45% 12 NA
 
  1. 染色体位点和蛋白质请参阅表A.基因数据库
  2. 有关在该检测等位基因变异信息的基因见分子遗传学
  3. 序列分析可以探测良性、可能良性、意义不确定、可能致病和致病的突变。致病突变可能包括小的基因内缺失/插入和错义，无义突变和剪接位点突变；典型情况下，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。 序列分析结果的解读相关问题，请点击 这里.
  4. 基因靶向缺失/重复分析可以检测基因内缺失或重。可以使用的方法可包括：定量PCR，长范围PCR，多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）, 设计为检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
  5. Nyegaard et al [2012]
  6. 基因靶向缺失/重复分析的检出率无数据。
  7. Lahat et al 2001], Postma et al [2002], di Barletta et al [2006], de la Fuente et al [2008], Liu et al [2008], Rizzi et al [2008], Kirchhefer et al [2010], Al-Hassnan et al [2013]
  8. Priori et al [2002]
  9. 一个左心室致密化不全相关CPVT的家系中报道有外显子3 RYR2的缺失 [Campbell et al 2015].
  10. Roux-Buisson et al [2012]
  11. 染色体7p14-p22定位了一个疑似CPVT位点，但扫描该区域的基因未发现致病基因[Bhuiyan et al 2007].
  12. Ackerman et al [2011]

 

临床特征

临床描述

儿茶酚胺源性多形性室性心动过速（CPVT）是一种遗传致心律失常性疾病， 临床表现是：患者在运动或情绪剧烈波动时会偶发晕厥，但他们没有结构性的心脏异常。如不治疗， CPVT有高度致死性，30%的患者至少发生过一次心脏骤停，高达80%的患者发生过一次或多次晕厥。

两个临床研究 [Leenhardt et al 1995, Priori et al 2002]帮助我们对CPVT自然病程的了解做出贡献。

CPVT的主要临床表现是运动或情绪波动期间偶发晕厥。这种现象的根本原因是（双向或多形性）室性心动过速的快速发作。分为以下情况：

  • 当这些心律失常自行终止时，患者症状可能自发缓解。

或者

  • 在不能自限的情况下，室速可能进展为室颤，如果不及时心肺复苏则会导致猝死。
猝死可能是以前无症状个体（无晕厥或头晕史）的首发表现，表现为运动或情绪波动期间猝死。 [Priori et al 2002, Krahn et al 2005, Watanabe et al 2013].

注：由于心肌没有结构异常，部分患者相当好地耐受了心律失常，只有轻微的症状，如头晕或昏厥。如果此类症状在运动期间可再现性复发，可提示CPVT。

CPVT（通常是晕厥发作）的平均发病年龄是7到12岁[Leenhardt et al 1995, Priori et al 2002, Postma et al 2005] 也报道有迟至30岁后发病者。

婴儿猝死综合症（sudden infant death syndrome， SIDS ）与 RYR2的致病突变有关 [Tester et al 2007].

CPVT先证者中30％左右存在亲属年龄小于40岁时猝死的家族史。   [Priori et al 2002, Watanabe et al 2013].

其他。一个个案报道，强调胰岛素糖耐量试验（ITT）可能的致心律失常作用, 由测试相关的严重低钾血症和肾上腺素能激活触发[Binder et al 2004]。值得注意的是，负责分泌胰岛素的胰岛β细胞有RYR2表达，这表明葡萄糖代谢的改变可能是RYR2 -相关CPVT的表现 [Santulli et al 2015].

 

基因型-表型关联

CASQ2 和RYR2。现有证据表明，CASQ2 -和 RYR2 -相关CPVT的临床特征几乎是一样的。 Lahat et al [2001] 在最初的文章报道了轻度的QT间期延长；然后后续报道并未证实 [Postma et al 2002]。CASQ2-CPVT 可能会更严重，对β受体阻滞剂更耐受；然而目前还没有大样本的比较研究。具有多形性室速而没有“稳定的”QRS交替变化的患者更可能是CASQ2致病突变。

Priori et al [2002] and Lehnart et al [2004] 通过比较有无RYR2突变的患者的临床特征，报道了基因型-表型关联。结果如下：

  • 有无RYR2突变的患者自然病程并无不同。
  • 有无RYR2突变的患者首次出现症状都是7到12岁。

CPVT突变特异性的临床分析由 Lehnart et al [2004],，他们发现RYR2致病突变p.Pro2328Ser、p.Gln4201Arg、和p.Val4653Phe的患者在死亡率、心律失常的特点方面没有明显差异。

 

 

外显率

RYR2致病变种的平均外显率为83％，来自作者未发表的数据。因此，RYR2 -相关CPVT无症状的个体是少数。CASQ2, CALM1和 TRDN  目前的相关报道太少，无法粗略估计外显率，因为所有报道的个体都有临床表现。

 

命名

 

CPVT也叫做家族性多形性室性心动过速 （familial polymorphic ventricular tachycardia ，FPVT）。

 

 

患病率

CPVT 在人群中的确切患病率未知。估计约为1:10,000。

CPVT单发多见（即一个家庭只有一个患者）、致死率高，在此情况下，CPVT的总患病率比其他遗传性心律失常性疾病显著要低，如长QT综合征 (1:7,000-1:5,000).

鉴别诊断

致心律失常性右心室发育不良/心肌病 (ARVC)的特点是心肌逐渐被纤维脂肪替代，易发生年轻患者室速和运动员猝死。它主要影响右心室; 随着时间的推移，它也可能涉及左心室。大多数与ARVC相关的基因编码桥粒蛋白。患有CPVT的个体不具有结构性心脏异常。由于有表型重叠的证据，见遗传相关疾病），CPVT的患者都需要仔细的影像学评估，如超声心动图和MRI。

 

短耦合性室性心动过速（SC-尖端扭转型室速）是一种危及生命的多形性室性心律失常，可观察到部分类似CPVT患者心律失常的模式。SC-TdP表现为结构正常的心脏发生多形性室性心动过速（VT），并且不存在任何明显的基线心电图异常。然而，SC-TdP的发作与肾上腺素刺激（运动或情感）无明显相关，并且与CPVT相关性心动过速的典型双向模式不同。这两种疾病的鉴别很重要，因为SC-TdP没有已知的有效治疗，而CPVT通常用β-阻断剂有效。

长QT综合征 (LQTS).。运动相关的晕厥也通常出现在在LQTS的LQT1变体。因为LQT1可能不完全外显，一些个体可具有正常的QT间隔，并可以有类似于CPVT的临床病史（运动相关晕厥和心电图正常）。 与CPVT不同，LQT1在分级运动（运动压力测试）期间不存在诱导性心律失常。Philippe Coumel最早描述了CPVT包括具有边缘或轻度延长的QT间期的病例。

 

Andersen-Tawil综合征  （ATS, LQTS 7型）是由KCNJ2基因突变引起的遗传性心律失常。ATS的特征在于心脏表现（QT延长，突出的U波）和心外表现（面部特征，周期性麻痹）。本文作者和他人 [Postma et al 2006, Tester et al 2006] 

发现部分ATS患者有可能发展类似于CPVT的双向VT。然而，ATS被认为是一种独特的疾病，其表现在少数情况下可能与CVPT重叠。ATS存在心外表现、猝死率低或无、以及心律失常与肾上腺素激活无直接关系，可将其与CPVT区分开。

管理

初步诊断后的评估

为了确定诊断CPVT和判断疾病程度的需要，建议进行以下评估：

  • 静息心电图
  • 动态心电图监测，心律失常出现在心率增加时。
  • 运动压力测试，用于诊断和监测疗效
  • 超声心动图和/或MRI以评估心脏结构缺陷
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

 

对症治疗

CPVT的管理总结了心律协会（HRS）和欧洲心律协会（EHRA）相关文件中的共识 [Priori et al 2013b] (全文)并总结在最近的版本欧洲心脏病学会（ ESC）的室性心律失常指南上 [Priori et al 2015] (全文).

β-受体阻滞剂 是治疗的首选（I类指征），约在60％的CPVT患者证明有效[Leenhardt et al 1995, Priori et al 2002]。在CPVT患者中作用机制是抑制肾上腺素依赖性触发活性。这种效应可以归因于降低心率和对肌质网钙释放的直接作用。在大多数患者，长期全剂量的β-阻断剂治疗能防止晕厥复发。

 

可以通过运动期间心律失常的再现滴定和监测β-阻滞剂的剂量。推荐的药物是纳多洛尔（1-2.5mg / kg /天，每天分2次使用）或普萘洛尔（2-4mg / kg /天，每天分3-4次使用）。据报道纳多洛尔的心连心大于选择性β阻滞剂  [Leren et al 2016]然而，选择性β-阻滞剂可用于患有哮喘或其它呼吸病症的个体。 重要的是，β阻滞剂的剂量应该总是根据运动压力测试个体化调整。要注意的是功效需要定期通过实验调整。 [Heidbüchel et al 2006] (see 监测).

氟卡尼。临床[van der Werf et al 2011]和实验 [Liu et al 2011]数据显示，有晕厥复发或运动期间复杂的心律失常的患者，氟卡尼（100-300毫克/天）可与β受体阻滞剂合用以改善心律失常控制（IIa类）。虽然缺乏对照试验，但是当β-受体阻滞剂不足以控制心律失常时，有证据表明氟卡胺的有效性。β受体阻滞剂和氟卡尼合用还适用于先前经历了心源性猝死存活的病人，可减少植入式除颤器（ICD）触发（IIb类）。氟卡尼的抗心律失常作用似乎与特定CPVT遗传亚型无关 [Watanabe et al 2013].

植入式心律转复除颤器（ICD） 发生过心脏骤停、反复晕厥或多态性/双向VT的患者，建议除了β受体阻滞剂（无论是否联用氟卡尼），还应植入ICD。此外，最高耐受剂量的β受体阻滞剂未能充分控制心律失常的患者， [Priori et al 2002, Sumitomo et al 2003]，ICD可以考虑用于一级预防心脏骤停/猝死[Zipes et al 2006]。只要有可能，即使在装有ICD的个体中也应保持/优化药物治疗，以降低ICD触发的可能性。

 

左心交感神经切除术（LCSD）有反复晕厥、多形性/双向VT，同时用着β受体阻断剂和氟卡尼ICD仍多次放电、β阻滞剂不耐受或有禁忌症的CPVT患者，可以考虑LCSD（IIb类）。然而，LCSD有副作用，包括睑下垂、左膈肌抬高，以及左手臂和脸部出汗少。在报告中也报道了LCSD后心脏事件的复发。因此，在考虑LCSD之前，应始终优化药物治疗。

 

 

主要临床表现的预防

对于所有患者(见对症治疗) 以及带有CPVT相关致病突变但运动负荷实验阴性的人（class IIa），都推荐β受体阻滞剂作为初级预防。推荐的药物是纳多洛尔（1-2.5mg / kg /天）或普萘洛尔（2-4mg / kg /天）。对于有CPVT的有症状的个体，应该保持最大耐受剂量。当单用β阻滞剂不能控制运动压力测试期间心律失常的发作时，可加入氟卡胺用于初级预防心脏骤停。

 

并发症的预防

并发症主要与治疗相关。

β-阻滞剂可能使过敏性哮喘恶化。因此，在具有哮喘病史的一些CPVT个体中可以用心脏特异性β-阻滞剂美托洛尔。美托洛尔的剂量基于患者的需要（≤3毫克/千克）。注意：美托洛尔和较新的β-受体阻滞剂（例如，bisorpolol）可能不具有与纳多洛尔或普萘洛尔相同的功效; 其原因正在调查中。

对于ICD患者，可能需要抗凝以防止血栓形成（特别是在需要右心室导管循环的儿童中）。

 

监测

为了监测治疗效果，需要每六至十二个月由心脏病学家进行定期随访（根据临床表现的严重程度）。随访应包括以下内容：

  • 静息心电图
  • 运动压力测试，以最大年龄预测心率进行。对于β受体阻滞剂治疗（无法达到最大心率）的患者，应该在最高耐受剂量下进行试验。
  • 动态心电图
  • 至少两年一次的超声心动图和心脏MRI

体力活动的的限制可以基于在医院环境中进行的运动压力测试来定义；体育活动时，使用市场上的心率监测装置可有助于在身将心率保持在安全范围内，但不应替代医学随访。

 

需避免的药物/情况

竞技体育和其他剧烈运动是禁忌。所有运动诱发的心律失常患者应该避免体力活动，除了治疗期间的运动负荷测试中，能够良好抑制心律失常患者。要注意的是疗效需要定期再实验  [Heidbüchel et al 2006]在谁拥有与CPVT但无临床相关的基因变异致病个人运动期间心律失常的风险型（无运动诱发的心律失常）不知道; 因此这些个体可能最安全地避免强烈的身体活动。对于有CPVT致病突变但无临床表现（没有运动诱发的心律失常）的患者，运动的风险未知 因此这些人最好避免强烈的身体活动以保证安全。

洋地黄由于延迟的去极化（DAD）和触发的活性容易引起心律失常的发作; 因此，在所有CPVT个体中应避免使用洋地黄。

 

亲属的风险评估

如果已知家庭特有的致病等位基因变异体（S），一级亲属应进行临床和分子遗传学检测，因为治疗和监测可降低发病率和死亡率。事实上，如果具有致病突变的人被早期诊断，有效预防性治疗可以减少致命性心律失常事件。

见遗传咨询 了解有风险亲属的监测问题

 

妊娠管理

 

女性患者应在整个孕期使用β受体阻滞剂（优先纳多洛尔或普萘洛尔）。

 

 

研究中的疗法

搜索ClinicalTrials.gov 获取对于多种疾病的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估和使用家族史和基因测试来了解家庭成员的遗传状况。本节并不旨在解决所有个人，文化和伦理问题，不能替代专业的遗传学咨询。-ED。

 

 

遗传模式

CALM1-和 RYR2- 相关性CPVT 的模式是常染色体显性遗传。

CASQ2-相关性CPVT 通常是常染色体隐性遗传。目前报道过一个家系为CASQ2-相关性CPVT的常染色体显性遗传 [Gray et al 2016]。根据这份报告， CASQ2 -相关CPVT的家庭成员的评估需考虑常染色体显性遗传。

TRDN-相关性CPVT 的模式是常染色体隐性遗传。

可能存在更多CPVT相关基因，致病突变可能以常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传的模式遗传。

 

家庭成员的风险 - 常染色体显性CPVT

 

先证者父母

  • 50%常染色体显性CPVT患者的父母之一也是患者。
  • 部分染色体显性先证者的CPVT是由于不存在与父母任何一方的致病突变。
    • 不存在于父母任何一方的RYR2 致病突变流行率目前未知，估算约40%，这表明部分RYR2-相关CPVT 先证者还不到生育年龄。
    • 对于有明确致病突变的先证者，且该突变不存在于父母任何一方，建议其父母进行最大运动负荷测试和分子基因学检查。
    • 如果先证者的致病突变不存在于父母任何一方的白细胞DNA中，可能的解释是这是一个不存在于父母任何一方的新突变，或是由于父母一方是种系嵌合体，尽管目前还没有嵌合体的报道。
    • 注：虽然大约50％确诊的常染色体显性 CPVT的父母一方是患者，仍然可能没有家族史，这是因为家系其他患者的症状没被识别出来，或者 由于发病而早逝，或外显不全。

 

先证者的同胞

  • 先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的基因型。
  • 如果先证者的父母一方是患者，先证者同胞的风险是50%。
  • 如果先证者的父母不患病，先证者的同胞CPVT风险还是会增加，因为可能存在先证者父母之一外显不全的情况。
  • 如果先证者的致病突变不存在于其父母任何一方，先证者同胞的风险比一般人群稍高一点，（不超过1%），这是由于可能存在生殖系嵌合体.

先证者的后代。常染色体显性 CPVT的患者的每个后代有50%可能遗传得到致病突变。

其他家庭成员。先证者其他家庭成员的患病风险取决于先证者父母的基因型。如果先证者父母一方患病，那么他的家族成员有高风险。

 

家庭成员的风险 - 常染色体隐性CPVT

 

先证者父母

  • 患者的父母是专杂合子（即携带同一种致病突变）.
  • 杂合子（携带者）没有临床症状。在轶事病例中报道了轻微异常（罕见和良性心律失常）。
  • 先证者的父母或父母之一实际上是患者，这是可能的（尽管罕见）。因此，常染色体隐性遗传 CPVT先证者的父母需要考虑做最大运动负荷试验和分子遗传学检测。

先证者的同胞

  • 理论上，先证者的同胞有25%概率是患者，50%概率是杂合子，25%概率两者都不是。

·         杂合子（携带者）没有临床症状。在轶事病例中报道了轻微异常（罕见和良性心律失常）。

先证者的后代。常染色体隐性遗传 CPVT先证者后代是该致病突变的专杂合子。

其他家庭成员。先证者父母的同胞有50%可能是携带者。

携带者（杂合子）检测

如果已知家庭中的致病突变，则可能需要对于高危家族成员进行携带者检测。

Related Genetic Counseling Issues

高危亲属想要早期获得诊断和治疗，请参阅管理，亲属的风险评估 。

新生突变家系的注意事项。当先证者的父母都没有常染色体显性突变，也没有临床表现时，先证者可能带有一个新生突变。 也有可能是父母一方是嵌合体，不过可能性较小。然而，非医学的解释，包括备用父亲 或母亲（例如，用辅助生殖）而未披露的收养也有可能。

 

家庭计划

  • 确定遗传风险和讨论产前检查的可用性的最佳时间是怀孕前。
  • 对于患病或有风险的年轻人提供基因咨询（包括后代风险和生育选择的讨论）。

DNA银行是储备DNA（通常是从白细胞提取）以供未来使用的方法。因为它有利于测试我们的基因，了解等位基因变体和疾病，应考虑建立患者的DNA银行。

产前检查和植入前遗传诊断

如果有家庭成员带有CPVT相关基因突变，高风险妊娠可进行产前检查和植入前遗传诊断。

对于产前诊断作用的认知，在医务人员和家庭成员之间可能存在分歧，特别是将产前诊断用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。虽然大多数中心认为关于产前检查的决定是父母的选择，但是这些问题也可以讨论

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分子遗传学

分子遗传学和OMIM表格中的信息可能与GeneReview中的其他地方不同：表格可能包含更新的信息。- ED。

 

表 A

 

儿茶酚胺源性多形性室性心动过速：基因和数据库

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基因 染色体基因座 蛋白 数据库 HGMD
CALM1 14q32​.11 Calmodulin   CALM1
CASQ2 1p13​.1 Calsequestrin-2 CASQ2 database CASQ2
RYR2 1q43 Ryanodine receptor 2 Gene Connection for the Heart - Ryanodyne receptor mutation database
RYR2 database		 RYR2
TRDN 6q22​.31 Triadin TRDN homepage - Leiden Muscular Dystrophy pages TRDN
 

数据以以下标准汇编： 基因来自 HGNC; 染色体基因座、位点名称、准确区域、互补组来自OMIM; 蛋白质来自 UniProt. 点击此处了解数据库的描述（数据库、HGMD）。

 

表 B.

OMIM 条目：儿茶酚胺源性多形性室性心动过速 (查看所有信息在OMIM)

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114180 CALMODULIN 1; CALM1
114251 CALSEQUESTRIN 2; CASQ2
180902 RYANODINE RECEPTOR 2; RYR2
603283 TRIADIN; TRDN
604772 VENTRICULAR TACHYCARDIA, CATECHOLAMINERGIC POLYMORPHIC, 1, WITH OR WITHOUT ATRIAL DYSFUNCTION AND/OR DILATED CARDIOMYOPATHY; CPVT1
611938 VENTRICULAR TACHYCARDIA, CATECHOLAMINERGIC POLYMORPHIC, 2; CPVT2
614021 VENTRICULAR TACHYCARDIA, CATECHOLAMINERGIC POLYMORPHIC, 3; CPVT3
614916 VENTRICULAR TACHYCARDIA, CATECHOLAMINERGIC POLYMORPHIC, 4; CPVT4
615441 VENTRICULAR TACHYCARDIA, CATECHOLAMINERGIC POLYMORPHIC, 5, WITH OR WITHOUT MUSCLE WEAKNESS; CPVT5

 

分子遗传病理学

 

CALM1，CASQ2，RYR2和TRDN参与细胞内钙离子通量、肌浆网钙释放和控制细胞内游离钙浓度。

 

仅有一项研究[Nyegaard et al 2012]评估了CALM1 致病突变的效应；因此，CALM1相关CPVT的病理生理还有很多未知；现有数据表明CALM1突变可在低钙浓度下，降低钙结合亲和力并损害钙调蛋白-兰尼受体相互作用。这些效应会使RyR2受体通道不稳定，并产生“泄露”，这与RyR2致病突变类似。与QT延长相关的CALM1 致病突变也可以降低心脏钙离子流的灭活。[Pipilas et al 2016].

体外表达CASQ2 致病突变持续表明RyR2对官腔内钙离子的反应性增强，这反过来导致收缩期外的钙离子瞬变、零散钙波延迟后除极（delayed afterdepolarizations DAD）和心律失常动作电位。这种效应可能是改变集钙蛋白聚合物的缓冲能力或损害CASQ2-RyR2的相互作用的结果。 [Viatchenko-Karpinski et al 2004, di Barletta et al 2006]. 。CASQ2 致病突变还会引起肌质网是在用电子显微镜水平[纳米水平]的超微结构异常]。不知道这是否有临床意义（例如，在心肌病的发展中）。

在交感激活的条件下，CPVT患者中发现的RYR2 致病突变会导致钙离子从肌质网“渗漏” [Priori & Chen 2011].。胞质游离钙随之异常升高，产生不稳定的基质。在CPVT 敲入小数模型中清楚表明[Cerrone et al 2005, Liu et al 2006]， CPVT 心律失常是源于DAD和触发活性的发生。此外，从小鼠中分离的心肌细胞具有一人类同源的p.Arg4497Cys （一个典型的、相对常见CPVT -导致等位基因突变）表现基线水平的DAD，表明RyR功能在未刺激状态下也发生改变。

COS-7细胞中人TRDN  p.Thr59Arg  的表达导致突变蛋白在细胞内保留和降解。这被由病毒转导敲除triadin的小鼠的体内表达所证实。Triadin蛋白的丢失可能通过CASQ2（腔内钙传感器）导致RyR2受体的开放不受控。

CALM1

基因结构。 CALM1 (NM_006888.4, cDNA 4268 bp)包含6个外显子分布在约10kb的基因组 DNA的染色体 14q32.11。两个额外的同源基因（CALM2和CALM3）存在于人类基因组，表现出类似的功能。对于含有基因和蛋白质的信息的详细的总结，请参阅表A, 基因。

致病等位基因突变。只有一项研究报道了2个CALM1 致病突变 [Nyegaard et al 2012] (see Table 2).

 

表 2

 

本GeneReview讨论的CALM1 致病突变

 

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DNA 核苷酸改变

预测蛋白质改变
(Alias) 1		 参考序列
c.161A>T p.Asn53Ile NM_006888​.4
NP_008819​.1
c.293A>G p.Asn98Ser
(Asn97Ser)
突变分类的说明：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews的工作人员没有独立核实突变的分类。
命名说明： GeneReviews  遵循人类基因组变异协会（标准命名约定WWW .hgvs.org）关于术语的解释见 快速参考 for an explanation of nomenclature.
1.
指定突变不符合当前命名约定

正常基因产物。该基因编码含有典型钙结合位点的149个氨基酸的蛋白质（EF手）。除RyR2外，CALM1还与电压依赖性钙通道（CaV1.3）互动。

 

 

异常的基因产物。（见分子遗传病。）钙调蛋白广泛表达（特别是在CNS）也可能有心脏外表型（虽然至今研究很少）。

 

CASQ2

基因结构。该CASQ2编码区包括1197个核苷酸和11个外显子。对于含有基因和蛋白质的信息的详细的总结，请参阅表A。

致病等位基因突变。22个CASQ2 致病突变与CPVT有关。除p.Lys180Arg 以外都导致隐性表型。p.Lys180Arg与显性 CPVT 表型有关  [Gray et al 2016]. 见表 3.

表 3

 

CASQ2 致病突变

 

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DNA 核苷酸改变 蛋白质改变 参考序列
c.62delA p.Glu21GlyfsTer15 NM_001232​.3
NP_001223​.2
c.97C>T p.Arg33Ter
c.539A>G p.Lys180Arg
c.919G>C p.Asp307His
 
突变分类的说明：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews的工作人员没有独立核实突变的分类。
命名说明： GeneReviews  遵循人类基因组变异协会（标准命名约定WWW .hgvs.org）关于术语的解释见 快速参考 for an explanation of nomenclature.

正常基因产物。CASQ2编码肌钙集蛋白的心脏亚型、肌钙集蛋白-2和与雷诺丁受体功能与生理相关的肌浆网蛋白。CASQ2蛋白在接近雷诺丁受体的肌浆网的潴泡水平形成多聚体；功能是缓冲钙离子。

 

异常基因产物。只有一种CASQ2致病突变产物的功能在体外得到确认。已有的数据显示，CASQ2相关CPVT的病生理机制可能如下： CASQ单体无法形成多聚体，失去缓冲钙离子功能，和间接导致RyR通道开放失衡。

 

RYR2

基因结构。RYR2 编码区 包括14901个核苷酸和104个外显子。对于含有基因和蛋白质的信息的详细的总结，请参阅表A。

致病等位基因突变。超过150个RYR2致病突变与CPVT有关 [Priori & Chen 2011]. 有必要对整个编码区和侧翼内含子区域测序，因为24%的致病突变位于编码KBP12.6-binding区域、钙离子结合域和跨膜区域（C端）以外。 [Priori & Chen 2011].

目前没有已知的突变热点。

有共轭外显子缺失的报道。 [Marjamaa et al 2009, Medeiros-Domingo et al 2009, Campbell et al 2015, Leong et al 2015].

 

表4.

 

RYR2 致病突变

 

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DNA 核苷酸改变 预测的蛋白质改变 参考序列
c.6982C>T p.Pro2328Ser NM_001035​.2
NP_001026​.2
c.12602A>G p.Gln4201Arg
c.13489C>T p.Arg4497Cys
c.13957G>T p.Val4653Phe
 
 
突变分类的说明：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews的工作人员没有独立核实突变的分类。
命名说明： GeneReviews  遵循人类基因组变异协会（标准命名约定WWW .hgvs.org）关于术语的解释见 快速参考 for an explanation of nomenclature.

正常基因产物。雷诺丁受体（The ryanodine receptor ，RyR2）是心脏肌浆网中与钙离子通道相关的主要蛋白 [George et al 2003]。它在“钙离子诱导的钙离子释放”中起核心作用，这个过程将电活动与心肌细胞收缩相耦合起来。钙离子进入原生质膜的电压门控通道后，雷诺丁受体释放储存在肌浆网中的钙离子，提供给肌纤维行驶收缩功能。

异常基因产物。肌浆网和细胞溶质中钙离子梯度有明显差异，前者为微摩尔量级，后者为纳摩尔量级。因此，RyR2通道打开时，钙离子可以通过浓度梯度快速流动。由于电化学梯度大，任何导致RyR2结构不稳的情况都会产生不受控制的钙离子流。体外实验表明有缺陷的RyR2蛋白在肾上腺素能（儿茶酚胺）激发下失去了有效控制钙释放的能力。 Jiang et al [2004] and Jiang et al [2005]. 提出了“储量过载导致的钙释放”假说。根据他们的模型，RYR2 致病突变能够减少肌浆网中的钙离子自动释放所需的浓度阈值。这可能是由于分子内结构域之间的相互作用，见 George et al [2006]（以及其他作者），他们提出突变的雷诺丁受体蛋白导致结构域相互作用弱化，通道高活动性和高敏感性。最后，对管腔或胞浆钙高度敏感（在特定钙离子浓度下开发几率增加）也有报道[Priori & Chen 2011].

TRDN

基因结构。最长的TRDN转录突变体编码区包括14901个核苷酸和104个外显子。对于含有基因和蛋白质的信息的详细的总结，请参阅表A，基因。 NM_006073.3含有 41 个外显子。这个基因的剪接突变体编码多种亚型。对于含有基因和蛋白质的信息的详细的总结，请参阅表A。

致病等位基因突变。TRDN 有3种致病突变，都可以在纯合子或复合杂合子 中产生临床表型，它们与CPVT相关。见表5.

表5

 

TRDN 致病等位基因突变

 

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DNA 核苷酸改变 预测的蛋白质改变 参考序列
c.53_56delACAG p.Asp18AlafsTer14 NM_006073​.3
NP_006064​.2
c.176C>G 1 p.Thr59Arg
c.613C>T 1 p.Gln205Ter
突变分类的说明：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews的工作人员没有独立核实突变的分类。
命名说明： GeneReviews  遵循人类基因组变异协会（标准命名约定WWW .hgvs.org）关于术语的解释见 快速参考 for an explanation of nomenclature.
1.这些突变发现于同一个患者体内发现，他是一个复合杂合子。该患者的基因型表示为c.[176C>G];[613C>T]

 

 

 

正常基因产物。 TRDN  编码triadin（OMIM）, 这是一种与雷诺丁受体功能与生理相关的肌浆网蛋白。Triadin缺失与CASQ2蛋白水平降低和T管非结构性异常相关，后者类似于CASQ2敲除者中观察到的情况。这影响了钙释放过程，更特异的是，可以导致舒张期的钙泄漏，与RYR2突变中观察到的类似。

异常基因产物。（2个家系的）CPVT患者中发现的TRDN致病突变与蛋白低表达相关。尽管暂缺功能性研究，可以推测是triadin缺失间接导致RyR2通道开放过程不稳定造成的。这与CASQ2致病突变中观察到的类似。

参考文献

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Chapter Notes

Revision History

  • 13 October 2016 (sw) Comprehensive update posted live
  • 6 March 2014 (me) Comprehensive update posted live
  • 7 February 2013 (cd) Revision: multi- panels now listed in the GeneTests™ Laboratory Directory; mutations in TRDN identified as causative for CPVT
  • 16 February 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 7 July 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 22 March 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 22 May 2006 (cn) Revision: Prenatal diagnosis available for RYR2 and CASQ2
  • 14 October 2004 (me) Review posted to live Web site
  • 1 June 2004 (cn) Original submission