【初稿】 GTP环化水解酶1-缺乏型多巴胺反应性肌张力障碍

GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia

常染色体显性多巴胺反应性肌张力障碍,常染色体显性Segawa综合征, 肌张力障碍5a型, 显著昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍
英文原文链接

, MD, PhD
Chairman, Department of Neurology
Juntendo Tokyo Koto Geriatric Medical Center
Professor, Department of Neurology, Faculty of Medicine
University & Postgraduate University of Juntendo
Tokyo, Japan

翻译者：商慧芳-陈永平

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-12-05 08:02:52.

概述

临床特征

GTP环化水解酶1-缺乏型多巴反应性肌张力障碍（GTPCH1缺乏型DRD）的特征在于儿童期发病肌张力障碍，平均发病年龄约6岁，并且对口服小剂量左旋多巴具有显著和持续的反应。该病通常表现为由足部肌张力障碍引起的步态障碍，后续发展为帕金森症和症状的昼夜波动（晚上症状加重，睡眠后早晨症状缓解）。初始症状常常是由于足部的屈曲翻转（马蹄内翻足）引起的步态障碍，也可能是上肢肌张力障碍、上肢体位性震颤或运动迟缓。许多（ ）患者存在下肢深反射活跃，踝阵挛和/或纹状体趾（踇趾肌张力障碍性背伸）。一般来说，患者身上可观察到逐渐进展的全身性肌张力障碍。智力、小脑功能、感觉和自主神经功能障碍一般不会发生。

诊断/检测

GTPCH1缺乏型DRD的诊断通过临床表现和对左旋多巴口服给药的反应来确定。GCH1是编码GTPCH1 酶的（），是目前已知导致GTPCH1缺乏型DRD的唯一。GTPCH1酶催化四氢生物喋呤（BH 4）合成的关键酶，后者是酪氨酸羟化酶（TH）的重要辅因子。GTPCH1缺乏型DRD患者总生物蝶呤（BP，其中大多数以BH 4的形式存在）和总新蝶呤（NP，GTPCH1反应的副产物）在脑脊液中的浓度都较低。

治疗

对症治疗：儿童：建议初始剂量≤25mg左旋多巴/脱羧酶抑制剂（DCI），每天一次。成人：建议初始剂量为50mg左旋多巴/ DCI，一天一次或两次。二者的剂量都应根据需要逐渐增加。运动症状的改善在服药后立即出现或在几天内发生；在几天到几个月内会完全改善。达到最大改善（完全或接近完全的症状改善）的剂量通常是<300-400mg /天的左旋多巴/ DCI或<20-30mg / kg /天的不含DCI的左旋多巴。虽然左旋多巴治疗开始时可能出现异动，但是降低剂量即可缓解，而之后剂量逐渐增加时也不会再次出现，不会发生慢性的左旋多巴诱导的运动并发症（症状波动和左旋多巴诱导的异动）。

并发症的预防：早期诊断和治疗（低剂量左旋多巴）可以预防左旋多巴治疗开始时的暂时性异动。

监测： 建议每年于运动障碍专科检查数次。

注意事项： 左旋多巴治疗的中止。

高危亲属评估： 评估高危亲属是有必要的，以便尽早诊断和治疗。如果家族中有已知的（ ），则可以使用（）来明确高危亲属的遗传状况，不过不能预测症状的发生或者发病年龄、症状的严重程度和类型和疾病进展速率。

妊娠管理： 小样本病例孕期持续使用左旋多巴无胎儿异常情况。

GTPCH1缺乏型DRD以常显性（ ）方式遗传。患者的父母有一方通常患有有典型的GTPCH1缺乏型DRD或由GCH1 （）引起成年起病型帕金森综合征。其中一个父母可能具有GCH1，但由于不完全外显（）而无症状。GTPCH1缺乏型DRD的（ ）可能由新生（）导致。GTPCH1缺乏型DRD的患者每个孩子有50％的几率遗传。由于受性别影响的不完全外显（女性的高于男性），我们无法预测GCH1的后代是否会出现症状。

诊断

临床诊断

以下是经典的常染色体显性（）GTP环化水解酶1缺乏型多巴反应性肌张力障碍（GTPCH1缺乏型DRD，也称为肌张力5a型，DRD的最常见类型）的临床特征[Furukawa et al 2005]：

  • 发病年龄通常在1至12岁之间（平均6年）
  • 以肢体肌张力障碍起病，典型的是足部肌张力障碍（马蹄内翻足）导致的步态障碍
  • 后续发展为帕金森症 (震颤形式主要是体位性震颤)
  • 许多患者存在下肢深反射活跃，踝阵挛和/或纹状体趾（踇趾肌张力障碍性背伸，常被误解为巴宾斯基征阳性）
  • 智力、小脑功能、感觉和自主神经功能障碍一般不会发生
  • 症状呈昼夜波动（晚上症状加重，睡眠后早晨症状缓解），波动程度变异性大
  • 逐渐进展到全身性肌张力障碍，通常在整个疾病过程中腿部肌张力障碍更明显
  • 随着年龄和疾病进展，昼夜波动幅度通常会衰减
  • 对口服小剂量左旋多巴具有显著和持续的反应，达到最大改善（完全或接近完全的症状改善）的剂量通常是<300-400mg /天的左旋多巴/ DCI或<20-30mg / kg /天的不含DCI的左旋多巴
  • 在最适剂量的左旋多巴治疗下，不出现长期左旋多巴治疗诱导的运动并发症（开关现象和异动）
  • 女性受累（ ）患者较多

注意：与常染色体隐性（ ）GTPCH1缺乏（GTPCH1缺乏型高苯丙氨酸[HPA]血症）患者相反，四氢生物喋呤（BH 4）和5-羟色氨酸治疗对于常染色体显性（ ） GTPCH1缺乏（GTPCH1缺乏型DRD）的患者不是必需的。

脑脊液蝶呤 GTPCH1酶催化四氢生物喋呤（BH 4）合成的关键酶，后者是酪氨酸羟化酶（TH）的重要辅因子。GTPCH1缺乏型DRD患者总生物蝶呤（BP，其中大多数以BH 4的形式存在）和总新蝶呤（NP，GTPCH1反应的副产物）在脑脊液中的浓度都较低。 脑脊液BP和NP的检测有助于诊断GTPCH1缺乏型DRD[Furukawa et al 1996b]。

注意：(1) 其它BH4 缺乏疾病，包括墨喋呤还原酶（ sepiapterin reductase ，SR) 缺乏症，脑脊液NP浓度并不降低； (2) 其它形式的肌张力障碍，早发性帕金森病和原发性帕金森病的脑脊液NP浓度并不降低； (3) TH缺乏型多巴胺反应性肌张力障碍（ TH-deficient DRD ）(TH缺乏的轻度类型)的脑脊液BP和NP浓度都不低 [Furukawa et al 2005]。

GTPCH1酶活性 据报道，GTPCH1缺乏型DRD患者的GTPCH1酶在植物凝集素刺激的单核细胞中活性降低[Ichinose et al 1994]。

使用培养的淋巴母细胞，Bezin等人（ Bezin et al [1998]）提出单独的植物凝集素刺激可能会错误地显示GTPCH1酶活性的实际状态; 单核细胞中未受刺激的GTPCH1酶活性因太低而无法测量。

细胞因子刺激成纤维细胞中GTPCH1酶活性的测定可用于诊断GTPCH1缺乏性DRD，然而不知为何GTPCH1酶活性在GTPCH1缺乏型DRD（杂合子）的大多数患者中低于GTPCH1缺乏型HPA患者（具有更严重症状的纯合子） [Bonafé et al 2001a, Van Hove et al 2006]。

注意：在大多数医院可以进行苯丙氨酸负荷试验（参见临床描述部分，Clinical Description），不过有假阴性和假阳性结果的报道。

分子遗传学检测

基因 GCH1是编码GTPCH1 酶（ BH4合成的限速酶）的基因（），是目前已知导致GTPCH1缺乏型DRD的唯一致病性变异基因 [Ichinose et al 1994, Furukawa 2004]。

表格1.

GTPCH1缺乏型DRD中使用的分子遗传学检测概述

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基因 1检测方法先证者致病性变异检出率
GCH1序列分析 2~60% (20%-80%) 3
缺失/重复（ ）分析 4 ~5%-10% 5
不明确 6NA 
1.

请参阅表A.基因与数据库 Table A. Genes and Databases 的染色体（ ）位点（ ）和蛋白质。在该基因（）种检测到的等位基因变异的相关信息，请参阅分子遗传学（Molecular Genetics）。

2.

序列分析检测到的变异分为良性、可能良性、意义不确定（ ）可能致病性和致病性。致病性变异可能包括小的基因缺失/插入和错义（）、无义（nonsense）以及剪接位点（）变异。外显子或整个基因（）的缺失/重复通常无法被序列分析检测到。如有对序列分析（）结果的疑问，请点击这里（here）。

3.

来自大样本家系的GCH1常规基因组（ ）DNA测序的DRD遗传报告显示，该基因（ ）致病性变异在编码区（ ）（包括剪接位点）的发现率平均约为60％。序列分析对该变异检测率为20％Skrygan et al 2001] 至80％  [Furukawa 2003, Segawa et al 2003, Hagenah et al 2005]不等。

4.

序列分析（）检测编码区和两侧的内含子（）区的 基因组的（）DNA，而该测试可检测外显子或整个基因（）的缺失/重复。使用的方法包括：定量PCR（quantitative PCR），长片段PCR，多重连接探针扩增（MLPA）和包含该基因/染色体（）片段的染色体芯片（ ，CMA）技术。

5.

在进行序列分析（ ）和缺失/重复（/）分析之后，Furukawa [2004], Hagenah et al [2005], 和 Clot et al [2009]在80％-90％的DRD家系中检测出了GCH1致病性变异。Zirn et al [2008]发现了62%的临床诊断DRD患者有GCH1致病性变异（54％的单核苷酸变异和8％的外显子（ ）缺失）。

6.

更多有关DRD位点（ ）异质性的信息参见命名（ Nomenclature ）和鉴别诊断（ Differential Diagnosis）部分。

对于编码区（ ）未发现致病性变异（）的家系，有以下可能的解释：

检测策略

确诊先证者（） 

一种检测策略是GCH1靶向分子遗传学检测 （ ）

  • 对于GTPCH1缺乏型DRD的诊断，首先进行序列分析（），然后缺失/重复分析（deletion/duplication analysis）。
  • 未检测GCH1致病性变异的患者，测定其CSF中BP和NP浓度降低可用于诊断GTPCH1缺乏型DRD（参见鉴别诊断 Differential Diagnosis）。
  • 如果无法获取CSF，则细胞因子刺激的成纤维细胞中GTPCH1酶活性的评估可能是有用的。在植物凝集素刺激的单核血细胞中测量GTPCH1酶活性也可能有用，该测量应在取血后20小时内进行。

一种替代的检测策略 是使用包含GCH1和其他兴趣基因的表型靶向检测（参见鉴别诊断 Differential Diagnosis）。注意：表型靶向检测的方法因实验室和时间而异。

 

临床特征

临床描述

典型的GTP环化水解酶1缺乏型多巴反应性肌张力障碍（GTPCH1缺乏型DRD，DRD的主要类型）的平均发病年龄（DRD的主要形式约为6岁（范围：1-12岁） [Nygaard et al 1993a, Segawa & Nomura 1993, Furukawa et al 2005]。婴儿期和早期运动发育是正常的。

儿童发病GTPCH1缺乏DRD的大多数个体的初始症状常常是由于足部的屈曲翻转（马蹄内翻足）引起的步态障碍，也可能是上肢肌张力障碍、上肢体位性震颤或运动迟缓。马蹄内翻足的站立姿势可诱发腰椎前凸。

（ ）肢体可出现不同程度的强直和运动迟缓。震颤通常表现为体位性震颤，特别是在疾病早期。性运动任务（例如指对指实验和足跟击地实验）可观察到快速疲劳和错误。

在许多（）患者中可发现一些下肢锥体束征（深反射活跃，痉挛，踝阵挛和/或间歇性巴宾斯基征阳性）。然而运动皮层的经颅磁刺激显示皮质脊髓束的传导是正常的，提示这些体征并非由锥体束导致。事实上，在左旋多巴治疗后，严重的反射亢进和痉挛会缓解，巴宾斯基征也会消失。 [Nygaard & Duvoisin 1999, Furukawa et al 2005]。踇趾肌张力障碍性背伸（纹状体趾），常被误解为巴宾斯基征阳性。

一般来说，患者的智力和认知功能是正常的，并且没有小脑，感觉和自主神经功能障碍 [Segawa & Nomura 1993, Nygaard & Duvoisin 1999, Furukawa et al 2005]。

昼夜波动（晚上症状加重和睡眠后早晨症状缓解）是特征性表现[Segawa et al 1976]。波动程度很多变，一些患者早晨是正常的，其余患者在早上的症状也较轻。一部分患者仅有运动诱发的肌张力障碍。

一般来说，GTPCH1缺乏型DRD患者会逐渐进展到全身性肌张力障碍，通常在整个疾病过程中腿部肌张力障碍更明显。随着年龄和疾病进展，昼夜波动幅度通常会衰减。

青少年发病的患者症状通常比儿童期发病的症状更轻，疾病进展更慢。青少年发病的GTPCH1缺乏型DRD患者很少发展为严重的全身性肌张力障碍。这些患者在中年可能会因为明显的帕金森症才觉察到症状。

所有GTPCH1缺乏型DRD患者都显示出对相对小剂量的左旋多巴有显著和持续的，完全或接近完全的反应（参见对症治疗部分， Treatment of Manifestations）。甚至五十多年未治疗的患者（例如最初被诊断为脑瘫）也能对左旋多巴有显著反应。

在开始左旋多巴治疗时，一些GTPCH1缺乏型DRD患者会出现异动，减少剂量即可缓解，并且当剂量再缓慢增加时不再出现。应该注意到这些暂时性异动与早发性帕金森综合征和帕金森病患者长期左旋多巴治疗诱发的运动并发症不同。在最适剂量下，长期左旋多巴治疗的GTPCH1缺乏型DRD患者不会发生症状波动（开关现象）或左旋多巴诱导的异动。

临床观察到的受累（ ）女性居多，女性与男性的比例为2：1至6：1。GCHCH1缺乏型DRD 患者中GCH1的（）在女性中高于男性。

GTPCH1缺乏型DRD患者不会发展为高苯丙氨酸血症（HPA）。不过BH 4在肝脏的局部缺乏导致的苯丙氨酸代谢亚临床缺乏常常可在苯丙氨酸负荷试验检测出来，该试验检测患者口服苯丙氨酸四个或六个小时后（100毫克每千克体重）血浆中的苯丙氨酸与酪氨酸比率。注意：该测试的假阴性和假阳性结果都有报道Furukawa et al 2005]。

异质性 GTPCH1缺乏型DRD有广泛的间和内不同的报道 [Nygaard et al 1993b, Bandmann et al 1998, Steinberger et al 1998, Tassin et al 2000, Grimes et al 2002, Klein et al 2002, Uncini et al 2004, Furukawa et al 2005, Wu et al 2008, Trender-Gerhard et al 2009, Ling et al 2011]。

其临床（ ）包括成人发病的“良性”帕金森综合征，各种类型的局灶性肌张力障碍，表现为脑瘫或痉挛性截瘫的DRD，以及自发缓解的肌张力障碍和/或帕金森综合征（有时在疾病后期复燃）。成人发病的“良性”帕金森综合征患者在成年中期或晚期发生帕金森综合征之前不出现肌张力障碍。这些个体对小剂量的左旋多巴有明显的反应，当用最佳剂量的左旋多巴治疗时，长时间保持功能正常，而不会发生症状波动或多巴诱发的异动。

有罕见病例报道了焦虑，抑郁，强迫症和/或睡眠障碍 [Hahn et al 2001, Van Hove et al 2006, Trender-Gerhard et al 2009]。

Tadic et al [2012]描述的23例GTPCH1缺乏型DRD患者中有6例出现了一种或多种非运动症状，包括抑郁，焦虑和偏头痛。然而，同一组研究人员最近的一项研究并没有证实GCH1相关DRD 患者的非运动性症状频率增加 [Brüggemann et al 2014]。

Leuzzi et al [2002] 报道了一名对左旋多巴有反应的不自主抽搐动作和运动发育迟滞的患者。作为GTPCH1缺乏型DRD 的之一，肌阵挛-肌张力障碍仅在该患者中发现 [Luciano et al 2009]。

神经影像 脑CT和MRI是正常的

使用突触前多巴胺能标志物的正电子发射计算机断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）研究证明GTPCH1缺乏型DRD患者的纹状体是正常的[Jeon et al 1998, Kishore et al 1998]。这些PET和SPECT结果与患者尸检显示的正常纹状体多巴脱羧酶，多巴胺转运蛋白和囊泡单胺转运蛋白水平一致，表明纹状体多巴胺神经末梢在该病中不受累 [Furukawa et al 1999, Furukawa et al 2002]。在[11C]-raclopride示踪的 PET研究中, 纹状体D2受体的结合增加 [Kishore et al 1998]。

[18F]-fluorodeoxyglucose示踪的 PET图像网络分析显示GTPCH1缺乏型DRD与特异性代谢相关，代谢在中脑背盖，小脑蚓部和辅助运动区域的增加而在壳核以及侧运动前区和运动皮质区减少 [Asanuma et al 2005]。

神经病理 神经病理学研究证实了四名GTPCH1缺乏型DRD患者和一名无症状但带有GCH1（ ）的患者无黑质的路易体形成[Rajput et al 1994, Furukawa et al 1999, Furukawa et al 2002, Grötzsch et al 2002, Wider et al 2008, Segawa et al 2013]。

神经化学 神经化学数据可用于GTPCH1缺乏型DRD的研究 [Rajput et al 1994, Furukawa et al 1999, Furukawa et al 2002]。在尸检中，两个受累（）患者的NP和BP水平显著低于正常对照组（平均低84％和低62％）。壳核的尾部是纹状体亚区中多巴胺损失最大的（减少88％）。多巴脱羧酶蛋白，多巴胺转运蛋白和囊泡单胺转运蛋白的纹状体水平正常，但壳核的酪氨酸羟化酶（TH）蛋白水平明显降低（低于97％）。这些生物化学结果表明，GTPCH1缺乏型DRD的纹状体多巴胺减少是由辅助因子（BH 4）降低导致的低TH活性和神经末梢损失引起的TH蛋白实际减少共同造成的。纹状体TH蛋白减少可能是由于BH 4的调节效应 [Furukawa et al 1999, Furukawa et al 2002, Sumi-Ichinose et al 2005, Sato et al 2008]。

在一名有GCH1（）且无症状的患者中，其壳核BP和NP水平的降低（-82％和-57％）中与尸检的两个有症状患者相似[Furukawa et al 2002]。但是，壳核尾部中TH蛋白和多巴胺水平（-52％和-44％）并没有像症状患者那样严重受累（ ）。其它尸检的脑部数据表明超过60％-80％的纹状体多巴胺损失是运动症状发生所必需的 [Furukawa 2003, Furukawa 2004]，GCH1的无症状患者纹状体中最多 44％的多巴胺减少不足以产生GTPCH1缺乏型DRD的任何症状。 

GTPCH1缺乏型DRD患者中尚未发现变异类型和临床特征的相关性。

GTPCH1缺乏型DRD的患者的在女性中高于男性： 87% vs 38% [Furukawa et al 1998b]，100% vs 55% [Steinberger et al 1998]，87% vs 35% [Segawa et al 2003]。

有些的证据支持现象 [Segawa 2000]。

命名

多巴反应性肌张力障碍（DRD）是一种临床综合征，特征为儿童期发病的肌张力障碍，并且对相对较低剂量的左旋多巴具有显著和持续的反应（完全或接近完全的症状改善）。这种特征性的左旋多巴疗效和长期左旋多巴治疗后无运动并发症出现将DRD与所有其他形式的肌张力障碍（包括对左旋多巴有部分反应的肌张力障碍）和早发性帕金森综合征以及帕金森病相区分。大约80％的DRD患者出现症状的昼夜波动。许多神经病学家将对DRD的现有认识归功于Segawa博士和Nygaard博士，他们已经创建了这类肌张力障碍的临床概念。

肌张力障碍分子遗传学的最新进展显示了DRD的（）异质性，DRD用于描述以下疾病名称 （参见鉴别诊断 Differential Diagnosis部分）：

Grötzsch et al [2002]研究了一个瑞典，将其变异（ ）命名为（）14q13上的DYT14（邻近DYT5a，Wider et al [2008]重新研究该时发现了GCH13到6上的杂合（ ）。

发病率

DRD（定义见临床描述 Clinical Description部分）在英国和日本的发病率都估算为0.5/1000000[Nygaard et al 1993b]。

DRD（定义见临床描述 Clinical Description部分）在其它民族中未发现有发病率增高。

遗传相关（等位基因）疾病

常染色体隐性GTPCH1缺乏 常染色体隐性（ ） GTPCH1缺乏患者通常会在出生后6个月内发展为BH 4依赖的高苯丙氨酸血症（HPA）[Niederwieser et al 1984, Ichinose et al 1995, Furukawa 2004]。这些患者的肝活检标本无法检出GTPCH1酶活性。常染色体隐性GTPCH1缺乏患者具有严重的神经功能障碍，包括惊厥，智力障碍，吞咽困难，运动发育迟滞，躯干肌张力低，四肢肌张力高和不自主运动。与显性遗传的GTPCH1缺乏型DRD的治疗相反，隐性遗传GTPCH1缺乏型HPA的治疗既需要BH 4给药，也需要神经递质替代治疗（左旋多巴和5-羟色氨酸）。

肌张力障碍伴运动发育迟滞。作为GTPCH1缺乏的表型（ ）之一，肌张力障碍伴运动发育迟滞在临床症状和生化机制上介于GTPCH1缺乏型DRD（轻度）和GTPCH1缺乏型HPA（严重）之间。这种表型被报道为GCH1致病变异的复杂杂合变异[Furukawa et al 1998a, Furukawa et al 2003, Furukawa et al 2004a, Trender-Gerhard et al 2009, Bodzioch et al 2011].。其特征为发育迟缓，肢体肌张力障碍（伴有躯干肌张力降低），会发展为全身性肌张力障碍，婴儿期缺乏HPA。在表现为该表型的三种复合杂合子中，其母亲和母亲的祖母（都是杂合子）发展为GTPCH1缺乏型DRD。其中一名肌张力障碍伴运动发育迟滞的患者对小剂量的左旋多巴有反应，并且当将BH 4逐渐添加到左旋多巴维持治疗时，其症状进一步改善[Furukawa et al 1998a]。

在罕见的情况中 [Nardocci et al 2003, Horvath et al 2008], GCH1致病变异的杂合子为发展为肌张力障碍伴运动发育迟滞这一表型（）。

GCH1相关神经退行性帕金森综合征 在GTPCH1缺乏型DRD家系中有两种类型的成人起病帕金森综合征 [Furukawa & Kish 2015]。

最近的GCH1研究，包括全基因组研究（GWAS）的meta分析已经将该基因（ ）标记为帕金森病的低危易感位点（） [Mencacci et al 2014, Nalls et al 2014, Guella et al 2015]。

鉴别诊断

关于肌张力障碍的鉴别诊断，参见  Dystonia Overview。

儿童期发病的肌张力障碍、帕金森综合征或不明原因的步态障碍患者应首先尝试小剂量的左旋多巴治疗，因为他们的症状是可能由DRD引起的 [Nygaard et al 1991, Furukawa & Kish 1999]。

DRD的主要鉴别诊断包括早发性帕金森综合征 (参见 Parkinson Disease Overview)，早发性原发性肌张力障碍 (参见 DYT1 Dystonia)， 脑瘫和痉挛性截瘫 (参见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview)。

据报道，几种不同基因的致病性变异均可导致DRD 的临床表型（ ），包括常染色体显性（ ）GTPCH1缺乏型DRD（肌张力障碍5a型），常染色体隐性（）TH缺乏型DRD（肌张力障碍5b型）和常染色体隐性SR缺乏型 DRD （罕见 ）（参见命名 Nomenclature）。

约有30％-50％的DRD患者没有肌张力障碍家族史 [Nygaard et al 1993a, Segawa & Nomura 1993, Nygaard & Duvoisin 1999]。在其中一些患者中发现了 GCH1 的新生（ ）变异和TH的隐性遗传变异  [Furukawa 2003]。

常染色体隐性酪氨酸羟化酶（TH）缺乏型DRD（TH缺乏症的较轻类型 [DYT5b]）染色体隐性TH缺乏有广泛的临床表型谱。根据症状和体征的严重程度及其对左旋多巴治疗的反应，TH 致病性变异导致的临床表型分为：TH缺乏型DRD（轻度形式的TH缺乏症）； TH缺乏型婴儿帕金森综合征伴运动发育迟滞（严重形式）和TH缺乏型进行性婴儿脑病（非常严重的形式）(参见酪氨酸羟化酶缺乏 Tyrosine Hydroxylase Deficiency).

已有超过十例的基因证实的TH缺陷型DRD患者 [Lüdecke et al 1995, Swaans et al 2000, Furukawa et al 2001, Schiller et al 2004, Verbeek et al 2007, Wu et al 2008, Willemsen et al 2010, Haugarvoll & Bindoff 2011, Yeung et al 2011, Sun et al 2014]. 在具TH缺乏型DRD患者中，其围产期和产后期是正常的。精神和运动发育没有迟滞。症状发作一般在12个月至6岁之间。所有TH缺乏型DRD患者都表现出对左旋多巴治疗的良好反应。至少有五名TH缺乏型DRD患者在超过30年的长期左旋多巴治疗中有良好的疗效且没有任何运动并发症（症状波动和异动）[Swaans et al 2000, Furukawa et al 2004b, Schiller et al 2004].GCH1 和TH 致病性变异在 86% 的DRD家系和伴运动迟滞的肌张力障碍家系中被证实 [Furukawa 2004].

常染色体隐性BH 4相关酶缺乏症  常染色体隐性（） BH 4 -相关酶缺乏症（又称BH 4缺乏症[Blau et al 2001]），包括隐性遗传GTPCH1缺乏症（见Genetically Related Disorders），会在患者出生6个月内发展为BH 4依赖性HPA，然而 常染色体隐性SR缺乏症是一个例外（其BH 4通过外周组织中的代偿途径合成）。这些患者通常存在严重的神经功能障碍（例如精神运动发育迟滞，惊厥，小头症，吞咽困难，嗜睡，认知障碍，躯干肌张力低下，四肢肌张力高，阵发性强直，不自主运动和动眼危象）。一些患者特别是SR缺乏症患者可有症状的日间波动，并对左旋多巴有一定的反应  [Hanihara et al 1997, Furukawa & Kish 1999, Bonafé et al 2001b, Furukawa 2004, Neville et al 2005, Abeling et al 2006, Roze et al 2006, Arrabal et al 2011, Dill et al 2012, Marras et al 2012, Koht et al 2014]. (参见常染色体隐性墨喋呤还原酶缺乏型DRD )。对于常染色体隐性SR缺乏症患者，口服左旋多巴和5-羟色氨酸是必需的，因为脑脊液中的神经递质代谢物高香草酸（HVA）和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）含量非常低。BH 4治疗和神经递质替代治疗（左旋多巴和5-羟色氨酸）对于其他常染色体隐性BH 4相关酶缺乏的患者同样是不可或缺的。

 常染色体隐性墨喋呤还原酶缺乏型DRD（Autosomal recessive sepiapterin reductase (SR)-deficient DRD）(罕见) (OMIM 612716). Arrabal et al [2011] 报道了一个 SPR（编码SR的基因（））致病性变异的复合杂合性相关的SR缺乏症的轻度临床表型（ ）（无运动和认知发育迟滞）的家系。其中一个是错义（ ）突变，另一个是部分外显的剪接位点（ ）变异。即使在常染色体隐性（）SR缺乏症的非常轻微类型的家系中，一位受累的（ ）家族成员在CSF中的HVA和5-HIAA浓度显著降低。该患者口服左旋多巴和5-羟色胺治疗，但对5-羟色胺并不耐受。

早发性帕金森综合征. 早发性帕金森综合征患者，特别是20岁以前发病的患者，常常以足步肌张力障碍导致的步态障碍为首发症状 [Furukawa et al 1996a]. 因此在早期阶段，早发性帕金森综合征伴肌张力障碍的患者与具有GTPCH1缺乏型DRD患者之间很难鉴别。

早发性原发性肌张力障碍（Early-onset primary dystonia）（肌张力障碍1型，DYT1） TOR1A（该基因（ ）的致病性变异引起DYT1）上的一段CAG缺失（ ）导致一种ATP结合蛋白（torsin A）的谷氨酸残基丢失。这一CAG缺失已经在许多与染色体（） 9q34相关的早发性原发性肌张力障碍患者被发现。不过在一些典型DYT1表型（ ）（早发性肢体肌张力障碍，扩散至至少一个其他肢体但不累及颅部肌肉）家系中未发现此杂合（ ）缺失。DRD对小剂量左旋多巴显著且持续的反应可鉴别包括DYT1的所有有形式的肌张力障碍。 (参见 Early-Onset Primary Dystonia.)

肌阵挛-肌张力障碍（Myoclonus-dystonia）（M-D）遗传性MD和DRD与原发性肌张力障碍不同，归为肌张力障碍类别[Fahn et al 1998]。至少有两个基因与M-D相关： SGCE，编码ε-肌聚糖的基因以及一个尚不明确的标记在18p11（DYT15）的基因（ ）[Furukawa & Rajput 2002, Han et al 2007]。在M-D中，肌阵挛性抽动主要表现在颈部、肩膀和手臂。肌张力障碍症状主要是斜颈和书写痉挛。除了这些不自主运动，还会出现精神性症状（如酗酒，强迫症和惊恐）。尚不清楚精神性症状是否是由于基因缺陷引起的。酗酒可能是因为酒精可减轻肌阵挛。  (参见肌阵挛-肌张力障碍 Myoclonus-Dystonia.)

脑瘫或痉挛性截瘫 一些GTPCH1缺乏型DRD患者最初会被诊断为脑瘫或痉挛性截瘫 [Tassin et al 2000, Grimes et al 2002, Furukawa et al 2005]. 虽然在许多受累的（ ）患者中检查到下肢的椎体征，然而运动皮层的经颅磁刺激显示皮质脊髓束的传导是正常的，踇趾肌张力障碍性背伸（纹状体趾），常被误解为巴宾斯基征阳性(参见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview.)

 

治疗

初步诊断后评估

为了确定GTPCH1缺乏型DRD患者的疾病程度，建议如下：

  • 神经内科检查以评估运动障碍的严重程度
  • 临床遗传学咨询

对症治疗

左旋多巴

  • 儿童：尽管Nygaard et al [1991]推荐初始剂量25mg左旋多巴/脱羧酶抑制剂（DCI），每天二到三次。不过最新的推荐[Furukawa et al 2005] 是初始剂量小于等于25mg左旋多巴/脱羧酶抑制剂（DCI），每天一次，因为部分患儿对更小剂量的左旋多巴反应很好，且一名运动发育迟滞表型（ ）的患儿在每天一次50mg的左旋多巴/DCI治疗后出现了严重异动（持续了4天）。剂量应根据需要逐渐小幅地增加。
  • 成人：建议初始剂量为50mg左旋多巴/ DCI，一天一次或两次。剂量应根据需要逐渐增加。Furukawa et al 2005]

运动症状的改善在服药后立即出现或在几天内发生；在几天到几个月内会完全改善。达到最大改善（完全或接近完全的症状改善）的剂量通常是<300-400mg /天的左旋多巴/ DCI或<20-30mg / kg /天的不含DCI的左旋多巴。 [Nygaard et al 1993a, Segawa & Nomura 1993, Steinberger et al 2000, Grimes et al 2002, Furukawa et al 2005].  大于400mg的左旋多巴/DCI对GTPCH1缺乏型DRD患者无必要Nygaard & Duvoisin [1999]

在开始左旋多巴治疗时，一些GTPCH1缺乏型DRD患者会出现异动，减少剂量即可缓解，并且当剂量再缓慢增加时不再出现。应该注意到这些暂时性异动与早发性帕金森综合征和帕金森病患者长期左旋多巴治疗诱发的运动并发症不同。在最适剂量下，长期左旋多巴治疗的GTPCH1缺乏型DRD患者不会发生症状波动（开关现象）或左旋多巴诱导的异动[Furukawa et al 2005]。

预防主要症状

根据对症治疗部分Treatment of Manifestations）描述，适当的左旋多巴治疗可消除GTPCH1缺乏型DRD的症状和体征，不需要在婴儿行来左旋多巴治疗预防疾病。

预防并发症

早期诊断和治疗（低剂量的左旋多巴）可以预防左旋多巴治疗开始时的暂时性异动。

监测

推荐去运动障碍专科每年至少进行几次检查。

注意事项

停用左旋多巴治疗通常会导致症状复发

在GTPCH1缺乏型DRD的女性中已有服用口服避孕药后出现症状加重的报道 [Furukawa et al 1998a, Postuma et al 2003, Trender-Gerhard et al 2009].

高危亲属评估

评估高危亲属是适当的，以便尽早诊断和治疗。

如果家系中的致病性变异（ ）是已知的，则可以使用分子遗传学检测（）来明确高危亲属的遗传状况，不过分子遗传学检测不能预测症状的发生或者发病年龄、症状的严重程度和类型和疾病进展速率。

更多信息参见遗传咨询部分（ Genetic Counseling ）

妊娠管理

在12名受累（ ）患者的20次怀孕记录中，继续口服左旋多巴在大多数情况下没有不利影响。两名女子在治疗减少或停止后症状复发。两名妇女报告肌张力障碍轻度恶化，其中一人 需要增加剂量。没有发现胎儿异常 [Trender-Gerhard et al 2009].

研究中的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov 获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

其它

尽管GTPCH1缺乏型DRD患者可能对三邻苯二酚和溴隐亭有反应，但左旋多巴治疗更有效 [Nygaard et al 1991, Segawa & Nomura 1993].

急性BH 4给药比左旋多巴治疗效果要差 [Furukawa et al 2005]。在CH1缺乏型DRD患者尸检观察到纹状体TH蛋白的减少可解释BH 4给药的作用有限 [Furukawa et al 1999].

 

遗传咨询

是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传方式和可能的结果，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估和使用家族史和遗传检测来判断家庭成员的遗传状况。阅读本节并不意味着能解决面临的所有私人、文化或伦理问题，或代替咨询遗传学专业人士。-ED

遗传方式

GTPCH1缺乏型DRD以常显性（ ）方式遗传。

家庭成员风险

（） 父母

（）的兄弟姐妹

（ ）的后代 常显性（）GTPCH1缺乏型DRD 患者的每一个子女由50%的几率遗传（）。由于性别相关的不完全外显（），难以预测其是否表现出症状。

（ ）的其他亲属

相关事项

关于高危亲属的评估以早期诊断和治疗参见治疗,高危亲属评估部分（ Evaluation of Relatives at Risk ）

高危无症状家族成员检测 GTPCH1缺乏型DRD的检测技术（见Molecular Genetic Testing）并不能预测发病时间。在对高危无症状家族成员检测之前，需先对受累（）患者进行分子确诊。由于发病年龄通常在1至12岁，对高危家族成员在而同期进行见测较为合适。

对发现明显新生（）（）的考量  常显性（）GTPCH1缺乏型DRD的（ ）的父母都没有，则该变异可能是。 不过可能存在（ ）或母亲以及秘密领养的情况。

家庭计划

  •  
  • 检测遗传风险、确定携带状态和讨论产前检测的最佳时间是怀孕之前。

DNA库是对DNA进行存储（通常从白血细胞提取），以备日后使用。因为检测方法和我们对、变异和疾病的理解在将来会会有所提升，所以（）个体需要考虑将DNA储存于DNA库。

产前检测和植入前基因诊断

如果GCH1致病性变异（）已在受累的（）家庭成员中被确定，可能需要对高危妊娠进行产前检查（ ）和植入前基因诊断（）。

对于不影响智力和有一定治疗条件的疾病（如GTPCH1缺乏型DRD）进行产前检查并不常见。医疗专业人员和重视产前检测的家庭内可能会进行检测，特别是为了妊娠终止而不是早期诊断。虽然大多数中心会尊重父母关于产前检测的选择，但是需要对这些问题进行适当的讨论。

 

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下具体疾病和/或保护支持组织和/或注册管理机构，以造福患有这种疾病的个人及其家属。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请点击这里（here）

  • Dystonia Society
    89 Albert Embankment
    3rd Floor
    London SE1 7TP
    United Kingdom
    Phone: 0845 458 6211; 0845 458 6322 (Helpline)
    Fax: 0845 458 6311
    Email: support@dystonia.org.uk
  • Dystonia Medical Research Foundation
    One East Wacker Drive
    Suite 1730
    Chicago IL 60601-1905
    Phone: 800-377-3978 (toll-free); 312-755-0198
    Fax: 312-803-0138
    Email: dystonia@dystonia-foundation.org
 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的信息不同：表中可能包含更多最新信息。 —ED

Table A.

GTP环化水解酶1缺陷型多巴胺反应性肌张力障碍：基因和数据库

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基因 染色体位点 蛋白质Locus SpecificHGMD
GCH114q22​.2GTP cyclohydrolase 1BIOMDBdb : Database of Mutations Causing BH4 Deficiencies and other PND (GCH1)GCH1 databaseGCH1

数据来自以下标准参考文献：基因来自 HGNC，染色体位点、位点名称、关键基因区域 来自 OMIM；蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请点击此处（ here）。

Table B.

GTP环化水解酶1缺陷型多巴胺反应性肌张力障碍的OMIM词条 (View All in OMIM)

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128230DYSTONIA, DOPA-RESPONSIVE; DRD
600225GTP CYCLOHYDROLASE I; GCH1

基因结构. GCH1由6条30kb左右大小的外显子构成  [Ichinose et al 1995]. 非生物学剪接（）导致3个互补DNA（cDNA）不同的3’端转录变异。只有1型互补DNA（编码区最长）可以活化酶。 该互补DNA克隆人类编码1型 GTPCH1  NM_000161.2，由2641个碱基构成。更多细节参见 Table A, 基因.

良性变异. 两个良性变异 (NP_000152.1:p.Pro23Leu, NP_000152.1:p.Pro69Leu) 被多次报道 [Hauf et al 2000, Furukawa 2004, Clot et al 2009, Mencacci et al 2014, Guella et al 2015].

致病性变异. 超过150种GTPCH1缺陷致病性变异(如GTPCH1缺陷型DRD [轻度], 肌张力障碍伴运动发育迟滞[中度]和GTPCH1缺陷型 HPA [重度]) [Furukawa et al 2013]. 变异包括错义（ ）,无义（ nonsense）,剪接位点（ ）变异以及基因内的大、小缺失/插入。参见 Table A.

正常基因产物（）. GCH1的正常产物是 GTPCH1 (GTP 环化水解酶I  EC 3.5.4.16) 蛋白，包含250个氨基酸残基(NP_000152.1)。 The GTPCH1酶水解BH4 生物合成的第一步 (从GTP到二氢新蝶呤三磷酸盐) [Furukawa 2003].

异常基因产物（ ）1个GCH1等位基因（ ）上的致病性变异（）会产生功能失调的GTPCH1蛋白质，从而导致BH4的合成降低。由于其他的GCH1等位基因通常不会发生突变，所以在GTPCH1缺乏型DRD的个体中，纹状体辅助因子水平的降低约50%。然而，在两个尸检个体的个体中壳核BP的浓度与年龄匹配的对照相比降低16%[Furukawa et al 1999]。 在受累的（ ）个体的植物血凝素刺激的单核血细胞中，GTPCH1的酶活性降低到正常对照组的20%以下[Ichinose et al 1994]。

在共同表达的研究中，异常的GTPCH1蛋白与显性遗传的GCH1致病性变异(不包括隐性遗传的致病性变异)灭活了野生型（）酶，表明在GTPCH1型缺乏的DRD中这一显性负效应（）作用。然而 Suzuki et al [1999] 报道该作用无法解释GTPCH1缺陷型DRD患者血凝素单核血细胞中GTPCH1的显著减少，该现象可能与显性遗传机制有关。

 

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Chapter Notes

Revision History

  • 5 March 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 May 2012 (yf) Revision: information about sepiapterin reductase (SR)-deficient DRD added
  • 6 October 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 4 August 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 15 February 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site. Note: scope of Dopa-Responsive Dystonia GeneReview changed —> GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia and Tyrosine Hydroxylase-Deficient Dopa-Responsive Dystonia
  • 15 June 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 5 March 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 21 February 2002 (me) Review posted to live Web site
  • 30 June 2001 (yf) Original submission