临床特征.

线粒体神经胃肠型脑病（Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy，MNGIE）以进行性胃肠动力障碍（表现为食欲缺乏（早饱），恶心，吞咽困难，胃食管返流，餐后呕吐，阵发性腹痛和/或腹胀，和腹泻）；恶病质；眼睑下垂/眼肌麻痹；脑白质病；和脱髓鞘性周围神经病（表现为感觉异常（刺痛感，麻木和疼痛）和肢体远端对称的肌无力，下肢明显）。各种临床表现出现的顺序无法预测。发病时间一般在10岁到50岁之间；60%的患者症状在20岁之前出现。 

诊断/检查.

MNGIE的临床诊断基于严重的胃肠动力障碍，恶病质，眼睑下垂，眼外肌麻痹，感觉运动神经病，MRI发现的无症状的脑白质病，和符合 常染色体隐性遗传 方式的家族史。一个 先证者 如果满足下列条件之一，可建立MNGIE的诊断：(1) TYMP（以前称为ECGF1）基因发现 双等位基因的 致病性变异；(2) 胸苷磷酸化酶的酶活性明显降低；或 (3) 胸苷和脱氧尿苷的血浆水平升高。

治疗.

症状的治疗： 主要是支持治疗，注意吞咽困难和保护气道；多潘立酮治疗恶心和呕吐；胃切除，肠外喂养提供营养支持；用抗生素抑制肠道细菌过度生长；阿密曲替林，去甲替林，和加巴喷丁控制神经症状；特殊的学校安排；物理和职业治疗。 

防止继发的并发症： 注意吞咽异常和憩室病，以预防吸入性肺炎和憩室破裂。

需避免的物质或环境：避免干扰线粒体功能的药物；慎用在肝脏代谢的药物。

遗传咨询.

MNGIE 以 常染色体隐性遗传 的方式遗传。受累 患者的父母必然是杂合携带者，各携带一个突变的 等位基因；杂合子是无症状的。除非一个 MNGIE 患者与另一个患者或者 携带者 生下后代，否则他/她的后代为TYMP 基因 致病性变异 的杂合携带者。如果已经明确该家系中TYMP的致病性变异，对于有风险的家庭成员进行携带者检测或者对于有风险的妊娠进行产前诊断是可行的。

有提示意义的发现

当有下列临床表现，神经影像和家族史时提示可能存在 MNGIE [Hirano et al 1994, Nishino et al 1999, Garone et al 2011]:

• 临床表现
  • 严重的胃肠 （gastrointestinal，GI）动力异常
  • 恶病质
  • 眼睑下垂
  • 眼外肌麻痹
  • 感觉运动神经病（经常混合轴突和脱髓鞘病变） 
• 神经影像. 无症状的脑白质病以脑MRI上脑白质弥漫性异常为表现（FLAIR或T2加权信号增加）。有些患者胼胝体相对未受损 [Vissing et al 2002, Hirano et al 2004]。（若无脑白质病，MNGIE 可能性很小。）
  注意：虽然磁共振波谱可以显示脑白质中乳酸水平升高，但不是一个敏感的诊断指标。
• 家族史 符合 常染色体隐性遗传 方式

建立诊断

一个 先证者 如果满足下列条件之一，可建立MNGIE的诊断：(1) TYMP（以前称为ECGF1）基因发现 双等位基因的 致病性变异；(2) 胸苷磷酸化酶的酶活性明显降低；或 (3) 胸苷和脱氧尿苷的血浆水平升高。

分子遗传学检测可包括单 基因 检测，表型靶向检测，和更广泛的 基因组的 检测。

• 单 基因 检测. 先行 TYMP 基因的序列分析，如果只找到一个或没找到 致病性变异 可以接着做基因靶向的 缺失/重复分析。
• 表型靶向检测. 也可以考虑行包括TYMP 和其他感兴趣基因（见 鉴别诊断）在内的表型靶向检测。注意：检测组套包括的基因和每个基因检测的诊断敏感性因检测时间和实验室而不同。 
• 更广泛的 基因组的 检测（当可获得时）. 当单 基因 检测（和/或包括 TYMP 的 表型靶向检测 ）没能为一个有MNGIE临床表现的患者明确诊断时，可以考虑 外显子组测序，线粒体基因测序，和 基因组测序 等检测。这些检测可能提供或者提示之前未考虑到的诊断（例如其他可导致类似症状的基因突变）。 更多关于广泛基因组测序的信息请点击 这里。

胸苷磷酸化酶（E.C.2.4.2.4）活性 在MNGIE患者外周血白细胞中，酶活性低于对照平均值的8%可诊断该病；但是在发病晚的患者的外周血白细胞中，TP活性下降没那么明显（例如，低于对照平均值的18%）[Nishino et al 1999, Martí et al 2004]。

胸苷和脱氧尿苷血浆浓度. 血浆胸苷浓度升高超过 3 µmol/L 或血浆脱氧尿苷浓度大于 5 µmol/L 足以诊断 MNGIE [Martí et al 2004]。

临床描述

MNGIE以下列主要表现为特征：胃肠道动力障碍，恶病质，进行性眼外肌麻痹伴或不伴眼睑下垂，外周神经病和脑白质病。

妊娠和分娩正常。最早报道的发病年龄是5个月；一般发病时间在10到20岁之间。大约60%的患者症状在20岁前发生（平均发病年龄是18岁）[Garone et al 2011]。

在症状出现前，许多MNGIE患者是健康的，但是常感到轻微的容易疲劳，轻度的胃肠道症状或身体瘦弱。

症状出现的顺序是不可预测的；但是，在对102位患者的回顾中发现，第一个出现的临床表现是胃肠道症状（约57%），眼睑下垂/眼肌麻痹（约19%），或肌病（约5%）[Garone et al 2011]。

若患者携带的TYMP致病性变异导致的胸苷磷酸化酶功能障碍较轻，则患者可表现为迟发型MNGIE [Martí et al 2005]。

胃肠动力障碍和恶病质. 进行性胃肠动力障碍主要由肠道肌病引起，在所有MNGIE患者病程中都会发生 [Giordano et al 2008]。症状在数十年间缓慢进展，可以影响消化道各个部分。胃和小肠动力不足是最常见的。表现为早饱，恶心，吞咽困难，胃食管返流，餐后呕吐，发作性腹痛，和腹泻。 

体重减轻和恶病质与胃肠道症状同时发生。平均减重15kg [Nishino et al 2000]。受累患者不可避免的身体瘦弱，肌肉量减少。虽然GI功能障碍严重，血清微量元素，维生素E和 B₁₂，以及叶酸水平正常。 

组织学发现. 直肠活检可见嗜酸性胞质包涵体，代表异常的线粒体，位于粘膜下神经节细胞中 [Perez-Atayde et al 1998]。

十二指肠病理活检可以证实局部肌肉萎缩或消失伴神经数量增加，浆膜肉芽肿和Auerbach神经丛局部丢失伴纤维化 [Teitelbaum et al 2002]。

在胃和小肠的固有肌层中可以观察到线粒体DNA耗竭，线粒体增殖，和平滑肌细胞萎缩 [Giordano et al 2006, Giordano et al 2008]。

还可以观察到小肠调节肠道收缩的起搏细胞（Cajal 间质细胞）丢失 [Zimmer et al 2009]。

眼部表现. 眼睑下垂和眼肌麻痹（眼外肌无力）或眼睑瘫痪（眼外肌无功能）是常见的发现。因为没有复视等症状，MNGIE患者一般不知道自己眼部的症状。这些异常表现最开始经常是由医疗工作者发现的。

感觉运动神经病. 所有MNGIE患者有外周神经病。在所有患者中有脱髓鞘改变，一半患者有轴突神经病。在一些患者，最初症状是感觉异常和无力。感觉异常一般呈长袜-手套状分布，可能描述为刺痛，麻木或者甚至疼痛。肌无力一般对称分布于肢体远端。下肢 受累 比上肢明显。 可能有单侧或双侧足下垂和爪型手。神经症状的严重性经常在疾病早期有波动。

节段性脱髓鞘改变推测是由于异常的mtDNA（耗竭，单核苷酸变异，缺失，重复）在神经中分布不均匀所导致的。致病性变异分布最多的区域可能表现为脱髓鞘。

电反应诊断的特点可包括降低的运动和感觉神经元传导速度，延长的F波潜伏，和部分传导阻滞。肌病改变很常见。

组织学方面，可观察到脱髓鞘和髓鞘再生（洋葱球茎形成）。大的有髓神经纤维缺失很常见。

脑白质病. 脑白质病经常无症状。没有痉挛。一些病人表现为智力缺陷，痴呆是这类疾病的晚期表现 [Carod-Artal et al 2007]。

其他高度可变的临床表现

• 活跃的肝纤维化伴肝酶水平升高和大泡性脂肪变性
• 贫血
• 由耳蜗或第八颅神经受累引起的早发的感觉神经性耳聋
• 感染（憩室炎）或穿孔的憩室，可导致腹膜炎，后者可能致命
• 高促性腺激素性腺发育不良 [Kalkan et al 2012] 和低促性腺激素性腺发育不良 [Carod-Artal et al 2007] 曾分别在个例中报道。

预后. MNGIE 是进行性，退行性疾病，预后不良。在 Garone et al [2011] 的研究中，平均死亡年龄是35岁（范围是15-54岁）。 

其他实验室发现

• 显著增加的CSF蛋白（通常60->100 mg/dL；正常范围：15-45 mg/dL）。
• 乳酸血症（血清乳酸水平增加但pH无改变）和高丙氨酸血症很常见。乳酸性酸中毒（血清乳酸水平增加伴血pH水平降低）不常见，但在有肾脏和肝脏损伤时更常发生。
• 以下表现为线粒体功能异常的证据：
  • 线粒体肌病的组织学异常包括不规则红色纤维（Gomori三色染色）和单个或多个OXPHOS酶复合体缺陷。最常见的缺陷是细胞色素c氧化酶缺陷（复合物IV）。
    注意：也可观察到正常的肌肉组织 [Szigeti et al 2004]。
  • 获得的线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）缺失/重复可在任何组织通过 Southern blot 分析和长片段 PCR 检测出。
  • 线粒体DNA耗竭可由mtDNA与核DNA的定量对比而检出
  • 在血或组织中检测到mtDNA特异性位点的单个核苷酸变异。
  • 其他代谢异常包括尿液中升高的脱氧尿苷水平。这些化合物在对照和TYMP 致病性变异 的 杂合 携带者中不能检出 [Fairbanks et al 2002, Spinazzola et al 2002, Martí et al 2003, Nishigaki et al 2003]。
  • 尸检时所有组织核苷水平升高 [Valentino et al 2007]。

基因型-表型关联

迟发型患者所携带的TYMP 致病性变异可导致较轻的胸苷磷酸化酶功能异常，例如 c.622G>A 变异 (p.Val208Met)，曾在4名患者其中的2名检出 [Martí et al 2005, Massa et al 2009]。

术语

MNGIE 最初被描述为 先天的 眼-骨骼肌病伴异常的肌肉和肝脏线粒体。其他MNGIE的名称包括多发性神经病，眼肌麻痹，脑白质病和肠道假性梗阻（polyneuropathy, ophthalmoplegia, leukoencephalopathy, and intestinal pseudo-obstruction，POLIP）；眼胃肠肌肉营养不良（oculogastrointestinal muscular dystrophy，OGIMD）；和线粒体肌病伴感觉运动多发性神经病，眼肌麻痹和假性梗阻（mitochondrial myopathy with sensorimotor polyneuropathy, ophthalmoplegia, and pseudo-obstruction，MEPOP）。

发病率

MNGIE罕见。发病率未明。自从第一次被报道后，大于120名MNGIE患者被报道。 

没有文章报道过MNGIE的种族偏向性。这类病在混血的欧洲人，土耳其人，波多黎各人，Ashkenazi 犹太人，德裔美国人，亚洲人，西班牙人和非裔美国人中均有报道。

在已报道的病例中，近半数家庭有父母 近亲婚配  [Nishino et al 1999, Nishino et al 2000]。

初诊时评估

为了明确疾病的轻重程度和MNGIE 先证者 的需求，建议行以下检查：

• EMG/NCV
• 脑MRI
• EKG
• 眼科评估
• 听力评估
• 评估肝功能，肾功能，氨基酸血浆水平，和乳酸，丙酮酸血清水平
• GI评估依赖于症状，可能包括腹部平片，腹部CT，上消化道造影，食道胃十二指肠镜，乙状结肠镜，液相闪烁照相术，和十二指肠测压法。影像学检查可能发现蠕动迟缓，胃瘫，十二指肠扩张，憩室病。小肠测压可发现收缩幅度减小。 
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。

临床表现的治疗

多学科专家协作可以帮助尽早发现和治疗多器官功能障碍，这些学科包括神经科，临床遗传科，营养科，消化内科，疼痛科，精神科和物理/职业疗法。一旦症状出现，主要是支持治疗。

治疗胃肠功能障碍可包括以下方面：

• 及早关注吞咽困难和保护气道，特别是严重 受累的 患者
• 试用多潘立酮治疗恶性和呕吐
• 营养支持包括（必须时）批式灌食法，置胃管，和全肠外营养
• 用抗生素治疗胃肠动力异常的并发症——肠道菌群过度生长
• 布比卡因阻滞内脏神经。这种疗法可以成功减少内脏神经传入的痛觉，并能通过抑制到上腹部内脏和大部分小肠的交感传出活动增加胃肠动力 [Teitelbaum et al 2002]。 内脏神经阻滞被成功用于减少内脏疼痛 [Celebi et al 2006]。
• 用复杂的药物来缓解难治的神经症状，包括阿密曲替林，去甲替林，和加巴喷丁。
• 特殊的学校安排，对儿童和青年特别必需。
• 物理疗法和职业疗法帮助保留活动能力。鼓励能耐受的活动。

预防继发的并发症

建立正确的MNGIE诊断可以帮助避免不必要的腹部探查手术以及手术相关的麻醉风险，并能避免不恰当的治疗。

大约20%的有肝病的MNGIE患者如果使用通过肝脏代谢的药物或者肠外营养，可能导致肝功能异常的风险增加。因此，主要在肝脏代谢的药物需谨慎使用。

关注与口咽肌肉功能障碍相关的吞咽异常可帮助降低吸入性肺炎的风险。

及早关注憩室炎可帮助预防憩室破裂和致命性腹膜炎等并发症。

监测

推荐行呼气试验筛查细菌过度生长。

需根据患者的症状和 受累的 器官制定个体化的监测指标。

需避免的物质/环境

避免干扰线粒体功能的药物；这些药物包括丙戊酸钠，苯妥英钠，氯霉素，四环素和某些抗精神病药物 [Shoffner 2008]。

主要在肝脏代谢的药物需谨慎使用 [Finkenstedt et al 2013]。

亲属风险评估

对无症状或只有轻度症状的 先证者 的同胞进行评估是恰当的，这样可以尽早发现患者，使他们能从早期治疗和预防中获益。

评估包括：

• 如果该家系的TYMP致病性变异是已知的，可行分子遗传学检测；
• 如果该家系TYMP 的致病性变异未知，可检测胸苷磷酸化酶活性 (见 建立诊断，胸苷磷酸化酶）或血浆胸苷或脱氧尿苷的水平（见 建立诊断，胸苷和脱氧尿苷的血浆水平）。

对有风险亲属进行 遗传咨询 的相关问题，见 遗传咨询 。

实验疗法

异常的mtDNA水平在患者中随着时间累积逐渐升高，使细胞内胸苷水平恢复正常可以降低mtDNA的受损速率。未来可能的治疗包括通过减少胸苷肾脏重吸收（例如阻滞Na+/胸苷转运体）或酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）以降低血浆胸苷水平。

ERT 的方法包括异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，AHSCT）[Hirano et al 2006, Rahman & Hargreaves 2007]， 携带胸苷磷酸酶的红细胞载体 [Moran et al 2008]，和输注血小板。

• 成功移植供体细胞后，AHSCT 可以使血液中脱氧胸苷和脱氧尿苷不平衡接近正常并且临床症状改善；但是致病和致死率高（16/25病人在AHSCT后死亡），阻止了这项疗法在MNGIE病人中广泛使用 [Hirano et al 2006, Halter et al 2015, Peedikayil et al 2015]。
• 载酶的多聚纳米粒在MNGIE中的使用正在研究中，但还未使用于人类 [De Vocht et al 2009]。
• 血小板输注只能暂时减少血核苷酸 [Lara et al 2006]。

搜索 ClinicalTrials.gov ，可得到更多关于各种疾病和状况的临床研究信息。

其他

补充辅酶Q10，维生素K，维生素C，核黄素，烟酸和其他化合物没有确切效果，不能改变疾病的自然进程 [Shoffner，个人观察]。

虽然通过血液透析可以降低血浆胸苷浓度，在约3小时后血浆胸苷水平又会升高 [Spinazzola et al 2002]。腹膜透析可改善如呕吐，腹痛等症状 [Yavuz et al 2007]。对血核苷酸水平无改善。

遗传模式

MNGIE 以 常染色体隐性遗传 方式遗传。

家系成员风险

先证者 的父母

• 受累的 患者的父母必然是杂合子（即携带一个TYMP 致病性变异）。
• 杂合子（携带者）无症状，并且无得病风险。

先证者 的同胞

• 根据概念，每个 受累的 患者的同胞有25% 的概率患病，50%的概率为无症状 携带者，还有25%概率既不是患者也不是携带者。
• 杂合子（携带者）无症状，也无得病风险。

先证者 的后代. 除非一个MNGIE患者和另一个 受累的 患者或 携带者 产下后代，他/她的后代必然是一个TYMP 致病性变异 的杂合子（携带者）。

先证者 的其他家系成员. 先证者父母的每个同胞有50%的风险为TYMP 致病性变异 的 杂合的 携带者。

携带者（杂合子）检测

分子遗传学检测. 要对有风险家系成员进行携带者检测，需要事先知道该家系的TYMP致病性变异。

生化遗传检测. 虽然没有受累，杂合子有大约 30%-50% 的胸苷磷酸化酶残余活性，这与对照范围重合，所以不能用来明确 携带者 状态。

遗传咨询相关问题

见治疗部分 评估亲属风险 ，可得到以早期诊断和治疗为目的的有风险亲属评估的相关信息。

家庭计划

• 决定遗传风险，明确 携带者 状态和讨论产前诊断可行性的最佳时机是孕前。
• 向 受累的 患者，携带者或有携带风险的年轻人提供 遗传咨询 是适当的（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA 储存 储存患者DNA（特别是从白细胞中提取的DNA）以备将来使用。因为有可能检测方法，我们对于基因，等位变异，和疾病的理解在将来会发展，需要考虑储存 受累的 患者的DNA。

产前诊断和植入前遗传诊断

一旦明确 受累的 家系成员的TYMP致病性变异，MNGIE的高风险妊娠产前诊断和 植入前遗传诊断 是可行的。

分子遗传学发病机制

MNGIE（线粒体神经胃肠型脑病）是由于胸苷磷酸化酶缺陷对mtDNA的诱变效应所引起的疾病。胸苷磷酸化酶缺陷是由TYMP 基因 致病性变异所引起的。胸苷磷酸化酶缺陷的致病性是由于不同组织的mtDNA质量缺陷（缺失和重复）累积和mtDNA数量缺陷（耗竭）累积导致的。核DNA损伤不是MNGIE致病机制的因素之一。

在MNGIE中，脱氧胸苷和脱氧尿苷增加伴脱氧胞苷的相对缺乏导致线粒体脱氧核苷酸5’三磷酸（deoxynucleotide 5’-triphosphate，dNTP）池失衡伴有相对的脱氧胸苷三磷酸（deoxythymidine triphosphate，dTTP）和脱氧胞苷三磷酸缺乏（deoxycytidine triphosphate，dCTP），引起mtDNA不稳定 [Nishigaki et al 2003, López et al 2009, Garcia-Diaz et al 2014]。这种随时间累积的针对于mtDNA的损伤可能由以下几个原因引起：

• 线粒体dNTP池相对隔离在线粒体中。
• 线粒体DNA更依赖于胸苷回收利用，而核DNA主要依赖于胸苷 从头 合成。
• 线粒体DNA与核DNA相比，其修复能力更有限。

因为mtDNA在人的一生中持续复制，随着时间累积，氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）所致进行性损伤会在身体内不同组织中引起异常。mtDNA致病性变异的累积可以在MNGIE患者的成纤维细胞和组织中观察到，也可以在培养的胸苷含量高的HeLa细胞中观察到 [Nishigaki et al 2003, Song et al 2003]。在大多数但非所有MNGIE患者中，可观察到线粒体DNA耗竭和mtDNA缺失 [Hirano et al 1994, Debouverie et al 1997, Hamano et al 1997]。

胸苷缺陷小鼠（Thymidine-deficient mice，TP -/-）表型正常，没有MNGIE表现 [Haraguchi et al 2002]。因为小鼠能用尿苷磷酸化酶清除胸苷，所以需要胸苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶同时缺陷才能影响核苷酸代谢。这2种酶都突变的小鼠表现为MRI上脑白质的T2加权信号增加伴大脑mtDNA部分耗竭 [López et al 2009]。双突变小鼠如果口服胸苷和脱氧尿苷会加重异常 表型 和缩短寿命，证明了核苷酸对线粒体的毒性 [Garcia-Diaz et al 2014]。

基因结构.TYMP有十个外显子，长度大于4.3 kb [Hagiwara et al 1991]。见 表 2 （pdf）。

致病性变异. 基因组的 DNA所列的核苷酸位置是根据 Hagiwara et al [1991]。这个 基因 目前为止尚未报道过大片段缺失。注意 剪接 变异的致病性是通过反转录（reverse transcriptase，RT）PCR 实验明确的。

见 表 3-7 （pdf）。

正常 基因产物. 胸苷磷酸化酶是一种同型二聚体，催化胸苷转化为胸腺嘧啶和2-脱氧-D-核糖 1-磷酸 [Brown & Bicknell 1998]。从胸苷到胸腺嘧啶的向前反应对核苷酸的分解代谢很重要。虽然逆反应也是可能的（胸苷到胸苷三磷酸），但只有向前反应才有重要生理意义。胸苷磷酸化酶在GI系统，大脑，外周神经，自主神经，脾，膀胱和肺中表达，但不在肌肉，肾脏，膀胱，主动脉或脂肪中表达。

胸苷磷酸化酶最初错误地被认为是“生长因子”，在血小板中含量高；因此，它被命名为“血小板源性内皮细胞生长因子”（"platelet-derived endothelial cell growth factor"，PD-ECGF 或 ECGF1）。 “胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）是生长因子”这种错误的观念是基于 [³H]-标签的胸苷掺入实验。纯化的 "ECGF" 被加入到细胞培养基中，18小时后加入 [³H]-胸苷，后者能迅速掺入培养的上皮细胞。这种结果被错误地理解为刺激有丝分裂。在现实中，在培养基中加入TP降解的胸苷，随后缺乏胸苷的上皮细胞迅速和 [³H]胸苷合并。TP可能可以间接地刺激血管生成，因为核糖从降解的胸苷中释放可能刺激细胞分裂和迁移 [Brown & Bicknell 1998]。除了促进血管生成的作用外，TP还能限制神经胶质细胞增殖。

异常的 基因产物. 见 分子遗传发病机制.

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