临床表现.

Costello综合征的特点为：因严重的生后进食困难而难以在婴儿期存活；身材矮小；发育迟缓或智力残疾；面部粗陋（厚唇，大嘴巴，饱满的鼻 头）；头发卷曲、稀疏或纤细；皮肤松弛、柔软，手脚掌有深褶纹；颜面和肛周乳头状瘤；肌张力低下和关节松弛，手腕和手指向尺侧偏斜；Achilles跟腱 过紧；心 脏表现包括：心肌肥厚（通常是典型肥厚型心肌病[HCM]），先天性心脏病（通常是肺动脉瓣膜狭窄），心律失常（通常是室性心动过速，尤其是心房 节律紊乱/多源性心房心动过速或异位心房心动过速）。典型的表现包括相对的或绝对的巨头畸形，生后小脑的过度生长可能导致 chiari I 畸形的发生并伴有脑积水或脊髓空洞症等。Costello综合征患者中大约有15%有患恶性肿瘤的风险，包括横纹肌肉瘤和儿童的神经母细胞瘤和青少年的膀 胱移行细胞癌。

诊断/检测.

Costello综合征的诊断是基于临床表现，并经分子遗传学检测证实。可对HRAS基因进行测序分析，该基因是目前已知的与Costello综合征相关的唯一基因，80%-90%的临床诊断患者携带该基因的致病错义突变。如果没有发现 HRAS基因的致病性变异，应重新考虑是否诊断为Costello综合征，另有可能是Ras/MAPK途径中的其它综合征。

管理.

治疗表现：生存问题是最常见、最具挑战性的临床问题；大 多数婴儿需要鼻饲或者胃造口术；许多患者需要Nissen 胃底折叠术。常规需要针对心脏问题和肿瘤进行治疗。手腕和手指向尺侧偏斜通常需要早期的矫正和专业的和/或物理治疗。过紧的跟腱可能需要手术延长肌腱。发育 障碍需要早期干预计划和个性化培养策略。反复的面部乳头状瘤可能需要用干冰进行周期性的消除。
预防继发性并发症：需要对影响血流动力学的瓣膜狭窄预防性应用抗生素，以免发生亚急性细菌性心内膜炎（SBE）；对肥厚性心肌病的患者或某些类型的心房心动过速的患者来说，麻醉也有风险。
监测：新生儿低血糖监测；由了解心脏疾病谱系和疾病发展史的心脏专家进行随访，根据超声心动图与心电图诊断。每3至6个月行腹腔及盆腔超声检查，以筛查横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤，直至8岁至10岁；从10岁开始，每年行尿液检查，以期早期发现血尿，后者可能提示膀胱癌的发生。

遗传咨询.

Costello 综合征以常染色体显性遗传。至今，大多数Costello综合征的患者都是新发 突变致病；先证者的父母几乎不受累，但也有可能其中一个父母为体细胞嵌合者。因为 Costello综合征通常是由新发突变引起的，所以先证者的兄弟姐妹的发病风险很小；然而，也有报道过兄弟姐妹均患病的病例，怀疑是父母胚系嵌合的结果。Costello综合征患者通常不具有生育能力。虽然在一个 家庭中，Costello综合征的再次发生并不常见，但如果先证者的致病等位基因已被确认，进行产前诊断是非常合理的。

临床诊断

Costello 综合征是可以被临床诊断的。 Costello综合征的正式诊断标准尚未制定，但已作为专家制定的非正式协商一致意见发表于 [Kerr et al 2010 (见 表 16.1), Gripp & Lin 2012]. Costello综合征的特征不是单一的，是几个特征一起组成的特征表型。临床医生应该在疾病发生的自然病史下参考这些指南。

注: 加粗字体的是存在于所有受累个体；斜体字的是不存在所有受累个体但是也是Costello综合症的特征表型。

围产期史

• 羊水过多, 经常是严重的

• 因水肿而增加的体重 (不是真正的巨大胎儿)

• 体重减轻，常常是由于水肿消退及进食困难导致的

• 严重的生后进食困难

• 身材矮小

颅面部的外观和声音 (见 Figure 1, Figure 2)

Figure 1.

在圣路易斯参加2005年Costello综合征会议的四名女孩表现出了一些特征，包括与Costello综合征相关的友好的社交性人格。两个十岁女孩脸颊丰满，嘴唇厚，(更多...)

Figure 2.

患有Costello综合征的一个8岁的白人男孩（A）和一个近11岁的西班牙裔女孩（B）有典型的面部特征 Gripp & Lin [2012].经医学遗传学的许可可转载。

临床描述

女性和男性均可受累。理论上，Costello综合征在胎儿时就可以识别出来，但通常在幼年期被诊断，随着年龄的增长症状逐渐明显，年龄较大的人会表现出过早衰老的特征。产前的超声检查可以看到持续增厚的颈背，羊水过多（>90%），腕关节向尺侧偏斜，肱骨和股骨过短。 [Lin et al 2009, Smith et al 2009]. 因为胎儿表型不 具有特异性，并且Costello综合征很罕见，因此很少能在产前进行诊断。至少在5个最终被诊断Costello综合征的患儿中，产前未报告心肌肥厚， 但检测到胎儿心动过速（各种形式的房性心动过速），所以如果检测到胎儿心动过速，且有上述表现，应考虑Costello综合征可能。这就增加了对诊断的怀 疑指数。 [Lin et al 2009].在新生儿期，患者出生体重和头围（通常为>50分）常常大于孕周，会让人把Costello综合征误认为巨大胎儿。低血糖症是常见的。生长发育迟缓和严重的进食困难几 乎是普遍存在的。典型的体格检查发现包括：前额相对较高，鼻梁较低，内眦赘皮，嘴唇突出和宽嘴巴，手腕和手指向尺侧偏斜，有较深的手掌和足底皱纹，以及 隐睾。在婴儿期时，严重的进食困难可能导致消瘦。幽门狭窄比一般人群更常见 [Gripp et al 2008]. 大多数婴儿表现为肌张力减退，易怒，发育迟缓，伴随视觉成熟延迟的眼球震颤，随年龄增长逐渐加重。肌张力减退非常严重，可能提示肌病 [van der Burgt et al 2007].心脏异常通常出现在婴儿期或幼儿期，但在任何年龄都可能发生。 Lin et al [2011]分 析了146例有HRAS>致病变异的Costello综合征患者，其中87%的患者有某种类型的心血管异常。在44%的先天性心脏病患者中，非持续性的肺动 脉瓣膜狭窄是最常见的，房间隔缺损少见。在61%的患者中发现包括主动脉瓣下室间隔肥厚的HCM,在71%的患者有病理性心肌梗死。一些新生儿 会出现非常严重的HCM，这是致命的。还有其他婴儿，因为逐渐严重的HCM和/或重度多灶性房性心动过速，会在生后两年内死亡。 多源性房性心动过速和房颤是令人非常担忧的，但在积极治疗下通常有自限性。Costello综合征似乎是被诊断为心房节律紊乱/多源性房性心动过速的新生儿最主要原因。肺动脉瓣 狭窄通常为轻度至中度，很少需要手术或介入导管治疗。在儿童时期，两岁到四岁可以开始经口喂食。第一个可接受的味道通常很重（如：番茄酱）。开始经常讲话与经口喂食的意愿相一致。身材矮小非常普遍，常常有骨龄延迟[Johnson et al 1998]，检查可能显示生长激素部分或完全缺乏。大多数伴有HCM的儿童为轻度或中度受累。但有少部分中度到重度受累的患者出现心肌“重构”，从而造成左心室梗阻消失（或明显减少）的假象。只有一小部分人被随访，他们的病史并不完整[Lin et al 2011]。 除罕见的致死性类型外，HCM可以是慢性的（缓慢的进展）或渐进性的（严重程度逐渐增加；14/37[37%])，稳定（严重程度不增加； 10/37[27%]，或减少（解决；5/37[14%]）。8/37[22%]无法预计预后，因此需要谨慎的监督。非折返性房性心动过速通常是自限性的，但在约四分之一受累个体中持续或恶化。乳头状瘤很少在新生儿期发生，一般在幼儿时发病。黑棘皮病，厚的老茧和脚趾甲，强烈的体臭，以及过紧的跟腱会逐渐出现。所有个体都存在发育迟缓或智力障碍。 [Axelrad et al 2004, Axelrad et al 2007, Axelrad et al 2009, Axelrad et al 2011]. 39%患有Costello综合征的人都有分离焦虑症，而且男性比女性更常见 [Axelrad et al 2011].生后进行性小脑过度生长可能导致 Chiari I 畸形、脊髓空洞症和脑积水 [Gripp et al 2010]. 大约三分之一的个体中出现EEG异常；20%到50%的人有癫痫 [Delrue et al 2003, Kawame et al 2003].对3到28岁的10个人进行多导睡眠监测，7个有睡眠障碍。 [Della Marca et al 2006].牙 齿畸形，包括牙釉质缺损，经常发生。通常因为分泌物过多而被注意 [Johnson et al 1998].患有Costello综合征的人关节很松，尤其是手指。手腕和手指向尺侧偏斜也很常见。.青少年经常表现出青春期延迟或失调，因为他们常常有脊柱侧凸、头发稀疏和皮肤过早衰老使他们看起来比实际年龄大。成年人。在16岁到40岁的成年人中，8个接受骨密度测量的人都提示骨质疏松症或骨质减少；其中三个有骨痛、椎骨骨折和身高受损 [White et al 2005].进行性髋关节发育不良可能导致严重疼痛而不能行走。对16-34岁的人进行生活质量评价，受到四个因素的影响： 朋友和家庭的直接圈子以外的有限的人际关系，缺乏独立，男性社会性别以及主要的医疗问题。[Hopkins et al 2010].四例个体出现成人胃食管反流 White et al [2005]; 其它的病例是已知的[作者，个人观察]据报道，成人身高范围为135-150cm [Hennekam 2003].老年人中度HCM或新发心律失常（包括心房和心室）代表最大的挑战，在获得更多信息之前，不构成可预测的结果“表型”。近期的心血管研究表明，在大约5%的受累个体中发现轻中度的与二尖瓣不相关主动脉扩张 [Lin et al 2011] 在 最近的心血管分析中[Lin et al 2011]，有10%的研究参与者死亡，20%的人受累。死亡原因：HCM与肿瘤、冠状动脉肌纤维发育不良、多灶性心动过速、瘤变、肺部疾病、多器官衰竭。实体瘤. 在Costello综合征患者中，良性和恶性实体瘤的发生率要高于普通人群。在具有确定的HRAS致病性变异的个体的整个生命中，整体肿瘤发生率约为15%  [Gripp et al 2006a]. Kratz et al [2011] 回顾了已发表的病例，Costello综合征患者癌症的累积发病率在20岁时为15%。

横纹肌肉瘤最常见，其次是神经母细胞瘤，膀胱移行细胞癌和其它实体瘤。[Gripp 2005]. 横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤是儿童早期常见的肿瘤，Costello综合征患者中发病年龄与正常人群相当。相反，在正常人群中常在老年人（70%年龄 >65岁）中发病的膀胱移行细胞癌可能在Costello综合征的青少年中发现。报告3例Costello综合征患者患膀胱移行细胞癌的年龄分别为 10、11、16岁。

神经影像。典型的包括脑萎缩和脑室扩张；然而，很少采用分流术治疗脑积水。[Delrue et al 2003]. 小脑异常包括扁桃体异位或Chiari畸形，少数与脊髓空洞症相关。 [Gripp et al 2000, Gripp et al 2002, Delrue et al 2003]. 大脑和脊髓MRI研究的系统综述显示27/28（96%)患有Costello综合征的个体患有小脑扁桃体疝的后颅窝拥挤。在大多数连续研究中，这种后颅窝的拥挤逐渐进展 [Gripp et al 2010]. 由于小脑渐进性的过度生长 [Gripp et al 2010] – 有报道称这可能是由异常细胞分化引起的 Paquin et al [2009] –在年幼的儿童和任何有症状的个体中，有必要反复进行脑部造影检查。后颅窝拥挤后遗症包括需要分流术或脑室造口术来治疗的脑积水（7/28)，Chiari I型畸形（9/28）和脊髓空洞症（7/28）[Gripp et al 2010].

基因型-表型相关性

因为除了p.Gly12Ser之外的致病变异在少数受累的个体中已被确认，所以建立了有限的基因型-表型相关性。然而， Kerr et al [2006] 提示 p.Gly12Ala致 病变异（4/7；57%）患者的恶性肿瘤发生率可能高于携带 p.Gly12Ser变异（4/65；7%）的患者。迄今为止，没有任何有 p.Gly13Cys 变异个体已经发展出恶性肿瘤。 ( [Gripp et al 2011a]. Lo et al [2008]提示更严重的新生儿表型可能与某些罕见致病变异相关，包括p.Gly12Asp 和p.Gly12Cys。相反，在有p.Thr58Ile 和 p.Ala146Val  变异的个体中可能有轻度或中度的表型[Gripp et al 2008].两个独立家系的携带p.Glu37dup的个体，对比其表型后发现，他们头发非常稀疏，但面部没有其他Costello综合征的患者那么粗陋。 [Gremer et al 2010]. p.Gly13氨基酸似乎是第二个最常见突变，其中p.Gly13Cys 是在这个密码子上最常见的. Gripp et al [2011a] 分析了具有这种变异的12个人的体征，注意到一个特别的表型包括dolichocilia(极长的眼睫毛，往往需要修剪）和松散生发综合征，在以往的 Costello综合征患者中没有发现这些。在p.Gly13Cys患者中尚未见乳头状瘤或多灶性房性心动过速，且身材矮小的患者较少。与具有最常见的 p.Gly12Ser的个体相比，这些差异在统计学上是显著的。 在四个患者中，新生儿期出现类似先天性肌病一样严重的表现，其中三人具有不常见的HRAS致病变异[van der Burgt et al 2007]. 肌肉活检发现肌梭过量，导致“先天性肌病和肌梭过量”的说法。然而，这是Costello综合征中的一种不常见的临床表现之一，而不是一种独立的疾病 一 个具有体细胞嵌合的个体（20%-30%来自口腔细胞的DNA显示HRAS p.Gly12Ser变异，在来源于血细胞的DNA未检测到）具有非典型表型归 因于其嵌合性。Costello综合征的典型表现包括智力残疾、身材矮小、头发稀疏、面部粗陋、鼻乳头状瘤和跟腱紧张。非典型的表现包括头小畸形，斑 片状皮肤和色素沉着过度，以及正常的月经初潮和随后规律的月经周期。 [Gripp et al 2006b]. 具有HRAS致病性变异的体细胞嵌合的个体仅有斑片状皮肤，不能区分是由具有典型的Costello综合征个体的父亲[Sol-Church et al 2009]或由胚系来源的变异引起的Costello综合征。 [Girisha et al 2010]. 在对146例HRAS致病变异的个体的系统性回顾中，特定变异与变量研究（HCM、多灶性心动过速、主动脉扩张）没有明显的关系[Lin et al 2011 (见 表V)].在某些研究中，因为患者数目较少，从而难以进行统计分析。随着人们对罕见变异的识别力的提高，这一领域的研究可能会产生新的见解。

外显率

外显率是完全的。[Aoki et al 2005, Estep et al 2006, Gripp et al 2006a, Kerr et al 2006].

命名

Costello 在1971年报告了第一个患有这种疾病的人，并在1977年和1996年进行了随访 [Costello 1971, Costello 1977, Costello 1996].  Der Kaloustian 等人[1991]首次申请了该名称。 Costello综合征的早期案例报导如下：

• AMICABLE 综合征（友好人格、智力低下、吞咽障碍、心肌病、主动脉缺损、大块头、大的嘴唇和小叶、外胚层缺损）[Hall et al 1990];
• 皮肤-面-心综合征 [Borochowitz et al 1992].

cardiofaciocutaneous (CFC) 综合征的部分表型与Costello综合征有重叠，从而容易在临床上引起诊断上的争论。但根据其致病变异不同，可进行两者的鉴别诊断。

患病率

Costello综合征是罕见的，全 球约有300人报道，其他人通过国际宣传组织网络确定[作者，个人观察]。[Authors, personal observation]. 在英国，Costello综合征的出生患病率估计为1：30万 [Bronwyn Kerr, personal communication]. 相比之下，用全国调查的流行病学研究表明日本的患病率为1：123万 [Abe et al 2011];这可能是由于调查程序原因而得出较低的患病率。

初步诊断后的评估

为了确定诊断为Costello综合征的个体的疾病程度，建议进行一下评估：

• 完成身体和神经系统检查
• 绘制生长参数，包括头围
• 营养评估
• 心脏二维和多普勒超声心动图评估，基线心电图，并根据需要进行Holter检查。患有HCM和心律失常的儿童需要专业的儿科心脏病学护理，其中包括某些老年人的运动测试。
• 脑MRI, 包括脊髓MRI，以评估Chiari I 畸形和脊髓空洞症。
• 眼科评估
• 临 床评估脊柱和四肢，特别关注髋关节异常和运动范围。
• 多学科发展评估
• 遗传咨询

临床表现的治疗

成长. 大多数婴儿需要鼻饲或胃造口喂养。由于食管反流和应激性，常需要进行Nissen胃底折叠术。幽门狭窄要手术治疗。

不过，受影响的孩子有很高的热量需求。即使通过增加喂养来改善营养，生长迟缓仍然存在。

心脏. 心脏表现的治疗通常与正常人群相同。所有患有Costello综合征的患者，尤其是那些患有心脏病的患者，应该由心脏病专家进行随诊，他们才能了解心脏疾病谱 系和病史。[Lin et al 2011]. 通过对疾病病程进行持续研究，继续给老年患者进行管理。心律失常多数被很好的文字记录，但是从管理的角度来看并不完整。非折返性心动过速（心房节律紊乱/多发性心 动过速）可能需要积极的抗心律失常药物或消融

已经使用药物或手术治疗（肌切除术）来解决严重的心脏肥大。

患有Costello综合征和严重心脏问题的患者可以选择戴Medic Alert^® 手环。

骨骼. 手腕和手指向尺侧偏移对早期的矫正和专业的和/或物理治疗法反应较好。

早期应通过物理治疗来解决大关节有限延伸的问题。需要手术延长肌腱，通常是跟腱。髋关节异常很常见，可能需要手术矫正。

脊柱侧凸可能需要手术矫正。

中枢神经系统. 当有癫痫发作时，需要考虑潜在原因（包括脑积水、低血糖和低血清可的松浓度） [Gregersen & Viljoen 2004].

认知. 发育障碍应该通过早期干预计划和个性化学习策略来解决。

语言迟缓和语言表达的局限性应该尽早采取适当的治疗方法，之后再加上适当的教育计划。

如果表达的语言明显受限，则应考虑交替的沟通方式。

呼吸. 睡眠障碍的原因应该高度怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停。

牙科 牙齿的异常应该由儿科牙医来解决。

乳头状瘤. 乳头状瘤通常出现在鼻旁区域，不常见于肛周、躯干和四肢。虽然它们大部分是可掩盖的，但可能会在难以清洁的部位引起刺激或炎症，可酌情将其 去除。

复发性面部乳头状瘤可通过常规干冰清除成功

内分泌病. 经常报道新生儿有低血糖，所以应该保持高度怀疑。很少老年人发生低血糖，但可能伴有癫痫发作。在这种情况下，生长激素（GH）缺乏是否是根本原因需被排除。 [Gripp et al 2000].一个低血糖患者对GH 治疗无反应，而另一个患者对可的松替代治疗反应良好。[Gregersen & Viljoen 2004];因此，也可考虑是皮质醇不足引起低血糖发作。

恶性肿瘤。 恶性肿瘤的治疗遵循标准方案。

预防继发性并发症

心脏. 某些先天性心脏病（特别是瓣膜性肺动脉瓣狭窄）需要抗生素预防亚急性细菌性心内膜炎，可通过心脏专家或其他医生的处方获得。 由于主动脉扩张没有长期研究，不常见，严重程度较低，且至今未有详细研究，目前尚无数据库可推荐治疗方法，保健应该是个体化的。

镇静. Costello综合征患者可能需要较高剂量的镇静药物。没有标准化的信息可用，但是审查个人的医疗记录用量可以提供指导。

麻醉 可能对患有某种未被认识的肥厚型心肌病的个体或者某些类型的房性心动过速具有易感性的个体构成风险。

监测

低血糖. 新生儿低血糖症经常有报道，应该保持高度警惕。检测血糖浓度应遵循典型的治疗新生儿低血糖风险的方案。

心脏. 所有患有Costello综合征的个体，尤其是那些心血管异常的个体，应由那些了解心脏疾病谱及其病史的心脏病专家进行随访。我们建议患者和家属接受儿科 心脏病专家的个性化护理，并从根据特定缺陷的“最优方法”过渡到成人的心脏病专家，而不是提出一套独特的指南。一般的指南 [Lin et al 2011(见 表4)] 可以根据HCM的存在或不存在进行实际对分，根据肥厚的严重程度，之后每年的检查和风险程度，在生命的头两年进行密切评估。治疗HCM或房 性心动过速的复杂决策是超出本次审查的范围。

 Gripp et al [2002]提出肿瘤筛查包括腹部和盆腔超声检查、儿茶酚胺代谢尿检和血尿的检测。然而， [Gripp et al 2004] 之后的一篇关于Costello综合征患儿儿茶酚胺代谢物升高的报道没有发现一个确诊的肿瘤，结论是筛查儿茶酚胺代谢物异常是没有帮助的。

每3-6个月行腹腔及盆腔超声检查，以筛查横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤，直到8岁至10岁。从10岁开始，每年行尿液检查，以期早期发现血尿，后者可能提示膀胱癌的发生。 [Gripp et al 2002].

上述两种筛查方法都被证明是无效的。不过，研究正在进行中。早期肿瘤的检测最重要的因素仍然是父母和医生对癌症风险增加的意识。

骨密度. 在患有Costello综合征的年轻人中，骨质疏松症是常见的 [White et al 2005]. 建议将骨密度评估的初始结果作为基线，并进行随访。

高危亲属评估

以遗传咨询为目的的高危亲属检测等相关问题见遗传咨询

治疗调查

由 于恶性肿瘤有Ras/MAPK途径的介入，所以它一直是靶向药物开发的目标 [Rauen 2007]. 针对该途径的药物可能被考虑用于Costello综合征和影响该途径相关基因的胚系致病变异引起的其他疾病。 [Rauen et al 2008].

在 小鼠模型中，ACE抑制剂卡托普利似乎有利于降低全身性高血压和心肌病。 [Schuhmacher et al 2008].

搜索 ClinicalTrials.gov 获取大量疾病情况的临床研究信息。

其它

生长激素 (GH)治疗. 如果计划使用生长激素治疗，要考虑到Costello综合征患者心肌病和恶性肿瘤已确定的风险以及生长激素对这些风险的未知影响，应该充分讨论未经证实的 益处和潜在风险。

• 未经证实的益处. 患有Costello综合的个体经常具有低GH水平:
  • 真正的生长激素缺乏需要GH替代。3名生长激素缺乏患者在3-7年的替代治疗后，生长速度有所增加，无不良反应，但其中两名患者仍然有身材矮小的表现。T [Stein et al 2004].
  • 根据文献，尚不清楚GH的使用是否对部分生长激素缺乏的Costello综合征患者有益。目前正在测试异常生长激素的应答且据报道说有良好的初始生长反应 [Legault et al 2001].
• 心脏肥大. 尚不清楚生长激素的合成代谢作用是否会加重已有的心脏肥大，早期的描述性研究并不能说明明确的关联 [Lin et al 2002, Lin et al 2011]. 在少数情况下，生长激素治疗后心肌病有进行性发展；这种是因果关系还是巧合是未知的(见, e.g., Kerr et al [2003]).
• 恶性肿瘤. 生长激素对肿瘤易感性的影响尚未确定。有两份报告提出了一个相同的可能性：
  • 一个用生长激素治疗的16岁患者得了膀胱癌[Gripp et al 2000].
  • 一个从12月龄起到26个月大的接受生长激素被诊断为横纹肌肉瘤。 [Kerr et al 2003].

遗传模式

Costello综合征是以常染色体显性方式遗传的，典型的是新发显性致病变异。然而，已经有记述涉及胚系的具有体细胞嵌合的父母遗传。

家系成员的风险

先证者双亲

• 至今，大多数Costello综合征的先证者为新发突变致病。
• 一份临床报告显示父母其中一方可能存在体细胞嵌合现象 [Bodkin et al 1999], 此后在分子水平上得到证实 [Sol-Church et al 2009]. 在具有分子水平上证实的Costello综合征的唯一同胞配对的单体型分析提示母体胚系嵌合 作为基础机制 [Gripp et al 2011b]. 因此，关键是考虑父母体细胞和生殖细胞嵌合的可能性。
• 记 录了一些关于高龄父母的案例。大多数但不是所有致病变异都出现在父系生殖细胞中; Sol-Church et al [2006] 报道了14个父系起源的新发致病变异和两个母系起源的。

先证者同胞

• 先证者同胞的风险取决于双亲的遗传状态。
• 因为Costello综合征通常是新发突变，所以先证者同胞的风险很小。
• 已有报道其同胞患病，怀疑是父母胚系嵌合的原因 [Zampino et al 1993, Johnson et al 1998]. 见先证者双亲。

先证者后代。Costello 综合征的患者通常不具有生育能力。对后代的理论风险是50%。

 先证者 其他家系成员。因为Costello综合征通常是新发突变，所以其他家系成员的患病风险并不高。

相关遗传咨询问题

计划生育

• 遗传风险确定以及讨论产前检测可行性的最优时间是孕前。
• 向受累或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生育选择）是合理的。

DNA库用来储存未来可能使用的DNA（主要从白细胞中提取的）。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异以及疾病的理解可能在未来得到完善，因此应该考虑建立受累患者DNA库。

产前检测

分子遗传学检测. 如果在受累的家庭成员中鉴定到HRAS致病性变异，则可以从提供基因检测或定制检测的临床实验室中获得关于风险增加的怀孕产前检查。Costello综合征在家庭中有多个患者是不常见的。

超声检查. Costello综合征的胎儿表型（包括增厚的颈项背，畸形巨头，长骨轻度短缩，羊水过多和胎儿心动过速）并不是单一的；而作为一种罕见的疾病，Costello综合征往往不被考虑到。然而，正常染色体分析和具有胎儿房性心动过速的胎儿妊娠中存在严重的羊水过多可能需要考虑Costello综合征的诊断

遗传学基因诊断 (PGD) 可能是家系中鉴定致病性变异的选择。

分子遗传发病机理

成 人恶性实体瘤如膀胱癌或肺癌通常与体细胞HRAS致病变异有关 [Giehl 2005].HRAS 是众所周知的致癌基因，常在散发性实体瘤中发现异常激活；因此在有生殖细胞HRAS致病变异的个体中看到增加的癌症发病率并不稀奇。 Kerr et al [2003] 研究显示在患有横纹肌肉瘤的Costello综合征中11p15.5的杂合缺失表明野生型等位基因的丢失是肿瘤发展的第二大因素。 Estep et al [2006] 证实了横纹肌肉瘤中野生型等位基因的缺失这一理论且Aoki et al [2005]报道了单等位基因在肿瘤中表达，但不在成纤维细胞。体 细胞突变热点是编码甘氨酸的位置12和13和谷氨酰胺的位置61。在这些位置的致病错义突变导致基因产物的活性增加。 由于Costello综合征的生殖细胞变异影响相似的密码子，因此可以推断它们对基因产物具有相似的作用。 Costello综合征患者关于恶性肿瘤发病率的增加可能与表2列出的致病变异相关。图 3 展示了表型重叠的几种综合征的分子遗传学关系。

Figure 3.

Molecular basis of the neuro-cardiofaciocutaneous syndromes. The Ras/MAPK pathway transmits signals from the cell surface to the nucleus. Mutations in genes encoding different components of this pathway result in different syndromes with overlapping clinical (more...)

基因结构. HRAS 由六个外显子组成。五个外显子（2-6）编码189个氨基酸的蛋白质，分子量为 21 kd (p21)。选择性剪接，排除残基152-165，产生170个氨基酸的蛋白质。基因和蛋白质信息的详细总结见表A，基因。致病等位基因变异. 见 表 2. Costello综合征典型的是生殖细胞致病变异导致核苷酸替换以及随之后面的位置12或13的甘氨酸残基的氨基酸替换。 [Sol-Church & Gripp 2009].81个不相关的个体 [Aoki et al 2005, Gripp et al 2006a, Kerr et al 2006] 都有核苷酸替换 c.34G>A （导致p.Gly12Ser氨基酸改变）是最常见的(65/81, 或 80%)。在七个个体中观察到核苷酸c.35G>C导致p.Gly12Ala (9%)。
Estep et al [2006] 报告了33个患者中的两个相同变异并汇总了临床数据。注：Estep等人报道的一些个体被Gripp et al [2006a] 纳入研究。由于两个研究中有部分个体重复且不能被鉴别，所以Estep et al [2006] 的数据不包括这些个体。在一个或两个患者中有发现其它致病变异(即, p.Gly12Val, p.Gly12Cys, p.Gly12Glu, p.Gly13Cys, p.Gly13Asp, and p.Glu37dup)  [Aoki et al 2005, Estep et al 2006, Gripp et al 2006a, Kerr et al 2006, Gremer et al 2010].两个患者在外显子3: p.Thr58Ile [Gripp et al 2008] 和 p.Glu63Lys [van der Burgt et al 2007]被鉴定为致病错义突变。据报道有3个患者在外显子4的变异，其中一个导致 p.Lys117Arg [Kerr et al 2006],另两个是影响氨基酸146的变异p.Ala146Thr [Zampino et al 2007] 和p.Ala146Val [Gripp et al 2008]。

正常的 基因产物. RAS癌基因， HRAS, KRAS和NRAS编码21-kd蛋白质，统称为p21RAS。p21RAS蛋白质位于内质膜；它们与GDP和GTP结合具有低的内在GTP酶活性。 [Corbett & Alber 2001]. GDP结合构象是RAS分子的无活性状态。细胞外刺激-例如通过生长因子受体-启动GDP的释放和GTP的结合。GTP结合的形式是活跃的且允许信号传 导。有丝分裂和生长信号的传递允许广泛表达的RAS蛋白调节细胞增殖、分化、转化和凋亡。将结合的GTP水解成GDP反转活性状态。RAS蛋白的低内源GTP酶活性通过GTP酶激活蛋白(GAP)和其他调节因子包括神经纤维瘤蛋白（见神经纤维瘤病1型 ）而增加。正常情况下，一个细胞内的大多数p21RAS都处于无效GDP结合状态。基因产物 异常。通过癌症研究了解了许多关于异常基因产物的信息，因为引起Costello综合征的胚系HRAS单核苷酸变异与在Costello综合征无关的恶性肿瘤中观察到的体细胞HRAS单核苷酸变异相同。在第12、13和61位激活单核苷酸变异导致氨基酸替换是恶性肿瘤中最常见的；较少受影响的是氨基酸59、63、116、117或146。这些致病错义突 变导致异常蛋白质产物的激活，并因此导致通过Ras-MAPK[Sol-Church & Gripp 2009]和PI3K-AKT途径的信号传导增加 [Rosenberger et al 2009].氨基酸改变导致GTP酶活性降低（涉及到氨基酸12、13、59、61、63），致使致癌的RAS突变蛋白被锁定在活性GTP结合状态或降低核苷酸亲和力，因此，证明细胞内GTP的结合GDP的交换增加（氨基酸116、117、119或146受到影响）。单核苷酸变异引起 RAS-GTP复合物的积累，通过促进GTP-RAS结合蛋白质持续活化的积累而导致信号的连续传导。

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作者简介

Drs. Gripp and Lin are Co-Directors with Dr. Katherine Rauen of the Professional Advisory Committee of the Costello Syndrome Family Support Group.

鸣谢

Special thanks to Sandra Taylor, President of the Costello Syndrome Family Network, Lisa Schoyer, Chair of the Research Advisory Committee, and Colin Stone, President of the International Costello Syndrome Support Group, the individuals with Costello Syndrome and their families, and our colleagues on the Professional Advisory Committee.

更新历史

• 12 January 2012 (me) Comprehensive update posted live
• 19 May 2009 (me) Comprehensive update posted live
• 29 August 2006 (me) Review posted to live Web site
• 2 March 2006 (kg) Original submission