临床诊断

歌舞伎综合征(KS)临床诊断标准共识尚未建立。患者的特征性面部特征以及各种先天性异常可提示诊断。 下面列出了五个由 Niikawa et al [1988]定义的主要表现。

• 典型的面部特征[Niikawa et al 1988, Wilson 1998, Armstrong et al 2005, Schrander-Stumpel et al 2005, Hannibal et al 2011]:
  • 下眼睑外侧三分之一外翻的长睑裂
  • 外侧三分之一稀疏或切迹的高拱宽阔眉毛
  • 鼻小柱短小伴鼻尖凹陷
  • 招风耳或杯状耳
• 骨骼异常:
  • 脊柱异常,包括矢状腭裂, 蝴蝶椎,狭窄的椎间盘间隙和/或脊柱侧突
  • 短指 V（第五指）
  • 短中指节
  • 第五指侧弯
• 皮肤异常:持续的胎儿指尖垫
  注：尽管c 和/或 d指纹三角缺如，手指及小鱼际罗纹增加是可以观察到的， 但临床很少做这些检查分析
• 轻度至中度智力障碍
• 出生后生长迟缓

KS结构异常包括以下 [Matsumoto & Niikawa 2003, Armstrong et al 2005, Schrander-Stumpel et al 2005]:

• 先天性心脏病
• 泌尿生殖系统异常，包括男性隐睾
• 唇裂和/或腭裂
• 胃肠道异常包括肛门闭锁
• 眼部异常，包括上睑下垂和斜视
• 牙齿异常，包括齿间距宽和缺牙症
• 耳前凹陷 (当与其他典型症状一起出现时为潜在有助诊断线索)

功能异常包括以下:

• 增加感染和自身免疫性疾病的易感性
• 癫痫发作
• 内分泌异常包括单独的女性乳房早熟
• 喂养困难
• 听力障碍

分子遗传学检测

基因。 KMT2D (formerly MLL2) 和 KDM6A是已知的致病变异导致KS的唯一基因。

可能的位点异质性的证据.没有其他位点被认为与导致KS有关。然而，约30%的临床诊断歌舞伎综合征患者遗传学原因尚不明确。因此，一个或多个尚未明确的基因位点异质性仍然是可能的 [Bögershausen & Wollnik 2013].

临床检测

检测结果解释. 鉴于当前的变异检测率,未能鉴定致病变异不能排除KS诊断。

检测策略

证实/确定诊断 先证者

• 诊断主要通过临床表现确定。一个已经开发的表型评分系统可能有助于区别KMT2D致病变异 患者和非KMT2D致病变异 患者 (见 Table 2; 同见 Genotype-Phenotype Correlations). 分数越高，越可能是KMT2D致病变异 患者。
• KMT2D分子检测 (序列分析 and 缺失/重复分析) 确诊大多数病例。
• 如果KMT2D没有发现致病变异，则应进行KDM6A的序列分析和缺失/重复分析。
• 序列 比较基因组杂交 (aCGH) 可被认为能排除产生与 KS重叠表型的 细胞学 异常。

对有风险的亲属进行携带者检测需 要先鉴定家族中的致病变异。 注意: (1) 迄今为止，尚未报道X连锁KS的未患病女性杂合子（“携带者”）（见遗传咨询）和 (2) 识别X连锁KS的女性携带者需要（a）先鉴定家族中的致病变异， (b) 如果患病亲属不可用于测试，分子遗传测试首先通过序列分析，然后，如果没有鉴定出致病变异，则通过缺失/重复分析。

产前诊断和植入前遗传诊断（PGD）对于高风险怀孕需要事先鉴定家族中的致病变异。

临床描述

本节总结了超过350名歌舞伎综合征（KS）患者的临床表现 [Niikawa et al 1988, Wilson 1998, Kawame et al 1999, Matsumoto & Niikawa 2003, Armstrong et al 2005, Schrander-Stumpel et al 2005].

生长和喂养。 KS新生儿表现出正常的生长参数。然而，出生后发育迟缓比较常见 (35%-81%)。 小头畸形可能并发或不并发身材矮小。 据报道生长激素缺乏（见内分泌），但不常见。

喂养困难很常见(~70%); 然而，严重程度多变 [Kawame et al 1999]. 许多KS患者有胃食管反流。 其他吸吮和吞咽协调不良患者需要胃管。 因此，一些KS 新生儿未能健康成长。

发育和行为。  Niikawa et al [1988] 在其62例患者的系列报告中指出，智力障碍（通常在轻度至中度范围）是一个主要特征，可见于92%的患者。然而，随着更多的患者被发现和报道，一些学者认为六分之一的患者有正常智力[ Matsumoto & Niikawa 2003]。在最近的一个回顾中，作者排除了那些不够彻底或不够诊断明确的报道，计算出智力障碍的总体频率更接近原始估计值[ Schrander-Stumpel et al 2005]。

大多数KS患者能说话和走动。很少有患者是不能走动但是能说话；其余的是不能说话，并且没有明显的运动障碍。[ Kawame et al 1999]. Vaux et al [2005]报道15个年龄范围在15至30个月的KS患者平均独立行走年龄为20个月。 在这个系列中，年龄范围在10至30个月患者说单词的平均年龄为21个月。目前为止，没有早期预防的方法。

没有具体发育困难的明确模式出现。有限的证据表明，诸如语法结构这样的任务对于KS患者来说是特别困难的 [Defloor et al 2005]. Mervis et al [2005] 对11名KS儿童和青少年进行了标准化的神经心理测试，报告了语言和非语言推理的相对优势，以及视觉空间技能的相对劣势。在本研究中，接受语言技能明显优于表达技能；相反，其他作者认为表达语言技能更好[ Vaux et al 2005].

KS患者通常被描述为乐观和外向。 Mervis et al [2005] 在他们的11个儿童和青少年系列中报告说总体而言,患者的行为困难没有超过他们实际年龄的预期。

自闭症是一个罕见但是有过报道的表现。 Ho & Eaves [1997] 报道了四名有可变认知能力的男性，其中三名有从普遍发育障碍到自闭倾向到自闭症的自闭症谱系特征。自闭症表达是否高于普通人群尚不明确。随着KS得到更广泛的认可，社交障碍的真实发生率才会显现。 

神经. 很多KS儿童是肌张力低的 (25%-89%)。显著的关节松弛可能是一个促成因素。与其他特征一样，肌张力低随着时间推移而改善。

相比普通人群，KS更频繁出现癫痫发作 (10%-39%)。 良好控制癫痫发作可以通过药物治疗达到。

虽然大多数KS患者在某些时候因为例如癫痫发作和/或发育迟缓而进行脑部成像，但主要结构性脑异常很罕见。然而，有症状的Chiari I畸形已经在多个患者中报道[Ciprero et al 2005].

心血管. 约有40%-50%的KS患者有先天性心脏病。 左侧阻塞性病变，特别是主动脉缩窄是常见的;有趣的是，这些病变在普通人群中很少见。室间隔缺损也很常见 [Kawame et al 1999, Armstrong et al 2005].

内分泌. 女孩乳房早熟是最常见的内分泌异常(7%-50%). 这个发现并不代表青春期过早，很可能随着时间的推移而解决。

低血糖，先天性甲状腺功能减退和生长激素缺乏症很少报道。

眼科. 眼部症状出现在超过三分之一的歌舞伎综合征患者中，包括蓝色巩膜，斜视，上睑下垂，视网膜缺损和角膜异常如Peters异常。视神经发育不全，白内障， Duane异常, 色素性视网膜病变, 和 Marcus Gunn 现象 (也称为下颌眨眼) 也可见 [Ming et al 2003]. 然而，严重的视力障碍是罕见的 [ Kawame et al 1999].

由于下睑外翻，KS患儿可能会出现过度流泪，这通常不是重大问题。另一方面，发生在许多KS患儿的夜间眼睑闭合不全可能会导致角膜磨损和瘢痕形成 [Toriello & Droste 2003].

耳朵和听力. 大多数KS患者都有突出的杯状耳朵。 耳前凹陷也比较常见。

从医学的观点来看，慢性中耳炎是发病的主要原因，包括传导性听力损失。然而，尚不清楚这一发现是否与感染的潜在易感性或颅面异常例如腭功能不全有关[ Matsumoto & Niikawa 2003].

高达40％的KS患者有听力损失。虽然慢性中耳炎是最常见的原因，但感觉神经性听力损失很少发生。内耳畸形包括Mondini畸形，前庭扩大，再生型耳蜗和半规管，以及导管内扩大 [Tekin et al 2006].

颅面.大约三分之一的KS患者有唇裂和/或腭裂。 粘膜下腭裂可能尚不明确[ Iida et al 2006]. 近四分之三的患者有高拱腭。 与所有腭异常儿童一样, 喂养困难，频繁中耳炎和语言障碍在这个患者的子集中更常见。已经有一些下唇pits患者的报道 [Matsumoto & Niikawa 2003].

典型的面部特征（下眼睑外侧三分之一外翻的长睑裂;高拱宽阔眉毛;鼻小柱短小伴鼻尖凹陷;以及招风耳或杯状耳）被认为是KS的诊断标准的一部分， 因此几乎所有KS临床诊断的个体都有。

牙齿. KS患者很多不同的牙齿异常已经引起注意。牙齿发育不全最常见,同时缺少侧面和中间门牙以及前磨牙 [Matsune et al 2001]. 异形牙，小牙，牙间距宽和咬合错位也已被描述。

胃肠道. 涉及胃肠道系统的异常在KS中不常见; 然而，在一些患者中，主要是女性报道了肛门直肠异常，包括肛门闭锁，前肠瘘和前置肛门[ Matsumura et al 1992].先天性膈疝和疝气也被描述 [Niikawa et al 1981, Kawame et al 1999]. 来自各种原因的新生儿胆汁郁积的风险增加[Isidor et al 2007].

泌尿生殖系统. 超过25％的患者有肾和尿道异常 [Matsumoto & Niikawa 2003]. 常见的肾脏表现包括肾脏位置和发育异常（单一融合肾脏，交叉融合肾脏异位症），输尿管阻塞，集合系统重复和肾积水 [Kawame et al 1999]. 尿道下裂，隐睾和（更罕见的）小阴茎可能发生在男性中; 女性可表现为发育不全的阴唇[Armstrong et al 2005].

肌肉骨骼.  50%-75%KS患者存在关节活动过度 [Kawame et al 1999, Matsumoto & Niikawa 2003]. 关节脱位，特别是涉及臀部，髌骨和肩部，并不罕见。 在大多数情况下，随着年龄的增长，这一发现随着年龄的增长而改善。

脊柱侧弯和驼背的变化程度可能与脊椎异常（半椎体，蝶形椎，矢状腭裂）有关 [ Niikawa et al 1988].

持久性胎儿指尖垫被认为是KS的五种主要表现之一，因此在大量临床诊断为KS的患者中发现。

免疫. 免疫功能障碍主要出现在青少年中。 Hoffman et al [2005] 发现，19例KS患者中有16例患有某种形式的低丙种球蛋白血症。已经报道低水平的血清IgA与特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血和复发性肺泡感染有关[ Kawame et al 1999, Ming et al 2005].

基因型 - 表型相关性

比较已经证实KMT2D致病变异的歌舞伎综合征临床诊断患者的临床特征与未证实KMT2D致病变异患者的临床特征有一些差异。

• KMT2D致病变异的患者中，以下十个症状更为普遍 [Makrythanasis et al 2013]:
  • 高拱眉
  • 蓝色巩膜
  • 宽鼻根
  • 鼻尖凹陷
  • 发育不良大耳朵
  • 薄的朱红色上唇和厚的朱红色下唇
  • 身材矮小
  • 关节松弛
  • 智力障碍
  • 反复感染
• 具有KMT2D致病变异的患者更可能具有独特的歌舞伎面部表型，这可能反映出一部分非KMT2D致病变异的患者被误诊的事实。
• 一般来说，KMT2D致病变异的患者与非KMT2D致病变异体的患者相比，更可能具有肾脏异常，喂养困难，女性乳房早熟，关节脱位和腭异常 [ Hannibal et al 2011, Li et al 2011, Paulussen et al 2011, Banka et al 2012].

迄今为止，仅已经报道了6个患者有KDM6A致病变异或缺失，排除了该基因致病变异导致KS的患者任何有意义的基因型 - 表型相关性。

外显率

KMT2D致病变异的外显率似乎是完整的; 没有足够的信息可以对KDM6A致病性变异的外显率作出任何结论。 可变表达性可能导致对轻度患者认识不足。

预期

到目前为止，还没有观察到预期。

流行病学

最初，大多数报道的KS患者是日本人; 日本的发病率约为1：32,000 [Niikawa et al 1988].

White et al [2004] 计算出澳大利亚和新西兰的最低出生发病率为1：86,000。

几乎所有民族都有KS报道; 其日本以外的发病率大概接近日本人群。

初步诊断后评估

为了确定诊断为歌舞伎综合征（KS）患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 测量身高，体重和头围，并绘制在标准生长图上。 建议异常生长速度儿童评估激素缺乏，包括甲状腺功能减退症或者生长激素缺乏。
• 如果喂养问题严重和/或明显不健壮 ，可以考虑食管pH探针实验。 钡吞咽实验可能有助于确定吸入和吞咽机制是否正常。
• 建议对发育阶段进行评估，如果确定延误，则推荐正式发育评估。
• 对肌张力低下KS患儿进行物理治疗评估。
• 建议神经病学家对疑似癫痫发作的患者进行评估。
• 建议诊断患有头痛，眼部障碍，耳鼻喉障碍，下颅神经体征，小脑共济失调，痉挛状态或癫痫发作的患者时采用脑成像（如果尚未执行），以评估Chiari 1畸形或脑畸形。
• 由于心脏畸形的发生率高，所以在诊断所有患者时需要显示主动脉弓良好的超声心动图。 如果存在心脏缺陷，应考虑转诊到儿科心脏病专家就诊。
• 由于眼部症状高发，建议对所有KS患者诊断时进行正式眼科检查。
• 诊断时需对腭部进行定向评估。患者唇裂，腭裂，粘膜下腭裂或任何咽喉功能不全的证据均应参照耳鼻喉科学评估。
• KS新生儿需要对胃肠道异常进行有针对性的体检。 胆汁郁积应该能够像任何儿童一样进行全面的治疗。 通过认识到在这种情况下可以看到膈疝，医疗保健提供者可以避免进一步评估可能的膈神经麻痹。
• 由于肾/尿道异常高发，所有KS患者诊断时均需进行肾超声检查。肾积水者建议转诊到肾脏科医师和/或泌尿科医师。 隐睾症患者需转诊到泌尿科医生。
• 建议在整形外科医生对髋关节及其他关节先天性脱位患儿进行评估。
• 所有KS患者诊断时需要脊柱X光片。 如果发现脊柱侧弯和/或发现椎体异常，则应考虑骨科评估。
• 建议诊断所有KS患者或在一岁以上患者（以较低者为准）检测T细胞计数，T细胞亚群和血清免疫球蛋白水平。 如果水平异常或患者有复发性感染的病史，则需要免疫学家的评估。
• 可以进行临床遗传学咨询。

综合管理指南也可在网上获得（pdf）。

表现处理

加重喂养和饭后适当的定位可能会改善反流症状。

严重喂养困难的患者放置胃管，特别是有配合不良的吸吮和吞咽情况。

对所有出现认知困难的儿童进行了全面的心理教育测试，来确定优点和缺点，以及量身定做特殊教育服务。 特殊教育服务是针对KS的每个儿童的优缺点而量身定做的，因为没有已识别的残疾人特征模式。

发育儿科医生或精神科医师的正式评估可能对那些表现出自闭症谱系障碍特征的儿童有帮助，因为教育干预可能会受到结果的影响。

标准抗癫痫治疗可有效治疗KS患者的癫痫发作。

感觉神经性听力损失通常跟随转诊到耳鼻咽喉科医师并成像以筛查内耳异常。

持续不明原因的头颈部疼痛或其他颅内异常症状可能继发于Chiari I畸形，并且是患者脑成像的明显指标。

建议家长或看护者监测夜间眼睑闭合不全。 如果存在，则需眼科医生进行评估。

每个KS患儿需进行牙科评估。 如果儿童期的任何时候出现异常，如牙齿发育不全或重度错牙合畸形，应进行正畸评估。

登记的免疫球蛋白缺乏症患者可能受益于预定的静脉注射免疫球蛋白输注。

乳房早熟治疗不是必须的，除非其他青春期早熟症状明显。

当用人生长激素治疗时，至少有一个患者的线性生长速率没有变化 [Kawame et al 1999].

预防继发并发症

与许多先天性心脏病一样，在可能导致菌血症的任何手术（例如牙科工作）之前和期间需要预防性抗生素治疗。

监控

以下建议用于KS患者：

• 频繁监测身高，体重和头围（每次儿童随访，至少每年一次）
• 建议对发育阶段进行评估，如果确定延误，则推荐正式发育评估。
• 追踪青春期前女孩可能的乳房早熟，以便当这个症状变得明显时，医护人员可以让父母放心
• 年度视力监测
• 年度听力评估
• 儿童中耳炎的预期监测。 所有儿童随访都需要耳朵检查; 对所有患有中耳炎症状的儿童进行及时评估。
• 免疫学家定期随访异常免疫学病例或复发性感染者

亲属风险评估

有关遗传咨询目的的亲属风险检测相关问题，请参阅遗传咨询。

调查治疗

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

KMT2D-相关歌舞伎综合征是常染色体显性遗传。 KDM6A-相关歌舞伎综合征是X连锁遗传。

家庭成员的风险 - 常染色体显性遗传

先证者的父母：

• 少数诊断为KMT2D相关KS的患者有患病的父母。
• KMT2D 相关KS的先证者可能由于新的致病变异而导致疾病。 由于散发病例（即家族中的单次发生）尚未被充分评估以确定致病性变异是否为新发突变，所以由新发致病变异引起KMT2D相关KS的比例是未知的。 然而，根据临床经验，由新发致病变异引起的KMT2D相关KS的比例可能很高。
• 如果在亲本的白细胞DNA中不能检测到先证者中发现的致病变异，则两种可能的解释是亲本中的生殖细胞嵌合或先证者中的新发致病变异。 虽然没有报道生殖细胞嵌合体的情况，但仍然有可能。
• 如 果鉴定了先证者中的致病变异，则可以提供父母检测。 如果在先证者中没有发现致病变异，则先证者父母需要临床评估，包括临床遗传学家的全面体检，以评估与KS一致的任何表型特征。 父母的评估可能会决定一个患者，但是由于更轻度的表型而逃脱了先前的诊断。 因此，在进行适当的评估之前，无法确认阴性家族史。

注意：如果父母是致病变异首次发生的患者，他/她可能是该变异的体细胞嵌合体，并可能受到轻微/最小的影响。

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果先证者的父母是患者，同胞的风险为50％。
• 当父母显然不是患者（通过分子遗传检测评估，或通过对确定没有KMT2D致病变异的家庭进行彻底的临床评估）时，先证者同胞的风险似乎很低。
• 如果在任一亲本的白细胞DNA中不能检测到先证者中发现的致病变体，则由于生殖细胞嵌合的可能性，同胞的风险较低，但大于一般群体的风险。

先证者的后代。KMT2D相关歌舞伎综合征患者的每个孩子有50％的机会遗传病原体。

其他家庭成员。其他家庭成员的风险取决于先证者父母的身份：父母是患者时，家属可能面临风险。

家庭成员的风险 - X连锁遗传

迄今为止，仅有6名患有KDM6A致病变异或缺失的患者已被报道; 没有家族性病例。

• 三名患者为女性; 三例之中，两例都进行了X失活研究，并被发现具有不利的X失活（即携带致病变异的X染色体在其大部分细胞中是有活性的）。
• 在6例KDM6A致病变异患者中，4例进行了父母检测;每一例致病变异都是新发变异。 有两个患者，没有进行父母检测，但这些人被认为是在他们的家族内散发病例。

相关遗传咨询问题

新发致病变异家庭的注意事项。 当具有常染色体显性症状的先证者父母均无临床证据时，有可能先证者具有致病变异。 然而，也可以探讨可能的非医疗解释，包括替代父亲或母亲（例如辅助生殖）或未公开的收养。

家庭计划

• 怀孕之前是确定遗传风险，明确携带者状态和讨论是否进行产前检测的最佳时间。
• 应当对年轻的患者或携带者提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）。

DNA库是以备日后使用的DNA存储（通常从白血细胞提取）。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来会有所改善，所以考虑到建立患者DNA库。

产前检测和植入前遗传诊断

一旦患病家庭成员中有人确定了致病变异，产前诊断和植入前遗传学诊断是歌舞伎综合征高风险怀孕的可能选择。

已发表的指南/共识

• Kabuki Syndrome Guideline Development Group. Management of Kabuki Syndrome – A Clinical Guideline (pdf). Available online. 2010. Accessed 3-30-16.

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Revision History

• 16 May 2013 (aa) Revision: mutations in KDM6A associated with Kabuki syndrome; large KMT2D (formerly MLL2) deletions/duplications reported as causative of Kabuki syndrome; addition of proposed phenotypic scoring system
• 1 September 2011 (me) Review posted live
• 8 July 2011 (ma) Original submission