临床特征   红细胞生成性原卟啉病（EPP）的特征是皮肤光敏性（通常从婴儿期或儿童期开始），在暴露于阳光或紫外线后30分钟内会导致刺痛，灼痛和瘙痒，并可能伴有肿胀和发红。最初的光毒性反应后，症状（可能与可见的皮肤病变不相称）可能持续数小时或数天。光敏性终生存在。急性光敏性的多次发作可能导致暴露于阳光下的皮肤发生慢性变化（苔藓样变，假性革质人造皮，嘴唇周围开槽）和指甲结节丧失。大约20％-30％的EPP患者患有一定程度的肝功能障碍，通常是轻度的，肝酶略有升高。高达5％的人可能会进展为更严重的肝脏疾病，并伴有运动神经病，类似于急性卟啉症。
诊断/测试  通过检测到明显增加的游离红细胞原卟啉和/或通过分子遗传学检测鉴定FECH中双等位基因的的致病变异，可以确定EPP的诊断。
管理  表型的治疗：Afamelanotide（Scenesse®）是一种合成的α-黑素激素合成物，已于2014年被欧洲药品管理局批准用于EPP的治疗，目前正等待美国FDA批准。这种药物可以阳光照射下减少疼痛，并改善EPP患者的生活质量。光毒性疼痛对麻醉性镇痛药无反应。当前的管理集中在通过使用防护服（例如长袖，手套，宽边帽，有色防护服）避免日光/阳光（汽车和窗户玻璃，包括穿过窗户玻璃的长波紫外线阳光）来预防疼痛发作）。尽管局部防晒霜通常无效，但某些含有导致色素沉着增加的面霜的鞣制产品可能会有所帮助。

严重的肝脏并发症难以治疗：胆甾胺和其他卟啉吸收剂（可中断原卟啉的肠肝循环并促进其粪便排泄）和血浆置换和静脉血红素是有益的。可能需要肝移植。

预防主要表现  避免日晒。

预防继发性并发症：补充维生素D可防止由于避免日晒而引起的维生素D功能不足。甲型和乙型肝炎的免疫接种。

监测： 每6到12个月进行一次肝功能检查，如果怀疑有胆石症，则进行肝显像；每年的红细胞卟啉水平（游离和锌螯合），血液学指标和铁谱；维生素D 25-OH含量。

避免的药物/情况：避免日光和紫外线；对于肝功能不全者，可能会诱发胆汁淤积的药物（例如雌激素）。对于胆汁淤积性肝功能衰竭的患者，在手术室中使用人造滤光镜的防护滤光片，以免造成光毒损害。

对有风险的亲属的评估：如果在 受累的家庭成员中都鉴定出两种FECH致病变异，则可以对有风险的新生儿或婴儿进行测试，以便具有双等位基因的致病变异的人可以从早期干预中受益保护），并进一步监测肝功能障碍的迹象。
遗传咨询  EPP以 常染色体隐性遗传的方式遗传。在大约96％的情况下， 受累的患者从父母中的一个那里继承了 功能丧失性FECH等位基因，而从另一个继承了一个低表达的FECH等位基因。在大约4％的情况下，受影响的个体具有两个功能丧失的FECH等位基因。 受影响个体的每个同胞都有25％的机会患病，有50％的机会成为无症状携带者，有25％的机会不受影响也不是携带者。杂合子（携带者）和继承两个低表达等位基因的个体是无症状的。如果已经确定了家庭中的致病变异，则可以对高危家庭成员进行携带者检测，对高危妊娠进行产前检测。

提示性发现

对于具有以下临床特征和提示实验室检查结果的个体，应怀疑红细胞生成性原卟啉病（EPP）。

临床表现

•     皮肤光敏性，通常从童年开始；
•     灼痛，刺痛和瘙痒（最常见的发现）；可能会在阳光/光照下几分钟内发生，随后出现红斑和肿胀；
•     灼痛，瘙痒和剧烈疼痛；可能发生而没有明显的皮肤损伤；
•     水泡和大疱缺乏或稀疏（注意：缺乏皮肤损伤，例如疤痕 ，囊泡和大疱）常常使诊断难以确定；
•     肝功能障碍；可能发生在20％-30％的个体中约2％-5％患有严重的肝脏疾病，可能危及生命，需要进行肝移植；

提示性生化实验室检查发现  检测EPP的游离红细胞原卟啉显著增加是最灵敏和特异的生化诊断测试（见Table 1）。

注意：使用区分游离原卟啉和锌螯合原卟啉的试验进行评估非常重要，因为其他几种情况也可能导致红细胞原卟啉升高（见 Table 1脚注5）。

建立诊断

EPP的诊断建立在先证者身上， 先证者的游离红细胞卟啉显著增加和/或通过分子遗传学检测在FECH中鉴定双等位基因的致病变异（见 Table 2）。

分子遗传学检测方法可以包括单基因 检测，multigene panel使用以及更全面的基因组的检测：

• 单基因测试。如果仅发现一个或没有 致病性变异 ，则首先进行FECH的序列分析，然后进行基因靶向的deletion/duplication analysis（ 缺损/重复分析）
• 可以考虑包括FECH和其他感兴趣的基因的multigene panel （基因套餐，请参阅 Differential Diagnosis）。注意：（1）套餐中包含的基因和每种 基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些多基因套餐可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因套餐最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时限制对无法解释潜在 表型的基因的意义不确定和致病性变异的鉴定。 （3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计面板和/或针对表型的外显子组 定制分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

           有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见 here。

• 如果单基因测试（和/或使用包含FECH的多基因套餐）未能确认具有以下特征的个体的诊断，则可以考虑进行更全面的基因组的测试（如果有），包括 外显子组测序和基因组测序。 EPP和红细胞原卟啉水平显著升高。这样的测试可以提示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。有关全面基因组测试的介绍，请单击here。有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见here。

注意：EPP个体在两个FECH等位基因中均具有致病性变异。

• 约96％的受累的个体是致病性变异的复合杂合子，导致铁螯合酶活性显著降低和继发第二个低表达致病性变异（c.315-48T> C；也称为IVS3-48T> C），而它导致铁螯合酶活性残留。
   在低表达 等位基因非常普遍的人群中（见Prevalence），该疾病可能表现为“伪优势” ，即在两个或两个以上家庭的个体中存在 常染色体隐性遗传状况 ，因此似乎遵循主导的继承模式。 一个例子是在欧洲血统的健康个体中，隐式剪接变异t c.315-48T>C产生的低表达等位基因，其 等位基因频率约为10％[Gouya et al 1999, Gouya et al 2002]。
  
•  在大约4％的EPP家庭中，遗传了两种致病性功能丧失性FECH变异，导致功能性铁螯合酶水平非常低  [Whatley et al 2010]
  

临床表现

光敏性  光敏性发作通常在婴儿期或儿童时期（第一次暴露于阳光下），并且光敏性终生存在。

•     大多数患有EPP的人在暴露于阳光或紫外线后30分钟内会出现急性皮肤光敏性。
•     光敏性症状主要由Soret带中可见的蓝紫色光引起，而在长波UV区则较少。
•     受影响的人对透过窗户玻璃的阳光也很敏感，因为窗户玻璃不会阻挡长波UVA或可见光。
•     报告的最初症状为刺痛，灼痛和/或发痒，可能伴有肿胀和发红。
•     症状根据阳光照射的强度和持续时间而有所不同。疼痛可能很严重，并且对麻醉性镇痛剂难治，在最初的光毒性反应后持续数小时   数天。
•     症状似乎与可见的皮肤病变不成比例。
•     怀孕表现与原卟啉水平降低和日晒耐受性增加有关 [Anderson et al 2001, Wahlin et al 2011a].

皮肤表现  急性光敏性的反复发作可能导致暴露于阳光下的皮肤发生慢性变化（苔藓样变，假性皮囊化，嘴唇周围开槽）和指甲结节丧失。手背最明显 受累的。

•     严重的疤痕罕见，色素变化，易碎和多毛症也很少见。
•     在一个大样本研究中，据报告有26％的人出现起泡[Balwani et al 2017].
•     在一些具有两个 功能丧失性FECH等位基因的个体中观察到手掌性角化病（与一个严重的功能丧失等位基因和低表达 等位基因相反）[Holme et al 2009, Méndez et al 2009, Minder et al 2010].

严重的疤痕罕见，色素变化，易碎和多毛症也很少见。

肝胆表现  原卟啉不是由肾脏排泄，而是由肝脏吸收并在胆汁中排泄。胆汁中积累的原卟啉会形成结石，减少胆汁流量，并损害肝脏。

•     原卟啉性肝病可能会导致严重的腹痛（尤其是在右上腹）和背部疼痛。
•     在原发性卟啉患者中，部分原卟啉组成的胆结石可能是有症状的，由于肝功能不全者胆道阻塞的原因，需要将其排除在外。
•     大约20％-30％的EPP患者患有一定程度的肝功能障碍。
•     在大多数情况下，肝部表现轻微，肝酶略有升高。
•     但是，多达5％的受累的者可能会发展为晚期肝病，最明显的是胆汁淤积性肝衰竭。在这些人大多数中，已经存在潜在的肝硬化。但是，有些可能会出现快速进行性胆汁淤积性肝衰竭。
•     威胁生命的肝并发症发生之前，血浆和红细胞原卟啉水平升高，肝功能检查恶化，光敏性增加以及原卟啉在肝细胞和胆小管中的沉积增加。
•     晚期肝病可能伴有运动神经病，类似于 acute porphyrias。
•     在某些情况下，包括病毒性肝炎，酗酒和使用口服避孕药（可能会损害肝功能或原卟啉代谢）在内的合并症可能会导致某些肝病 [McGuire et al 2005].
•     肝病的风险似乎与原卟啉水平升高有关。

血液学表现   EPP会发生贫血和铁代谢异常。可见轻度贫血​​伴小细胞增多症和色素减退或网织红细胞增多症；但是，没有或轻微的溶血。

维生素D缺乏症  避免日晒的EPP患者面临维生素D缺乏症的风险[Holme et al 2008, Spelt et al 2010, Wahlin et al 2011a].

诱发因素 与急性肝卟啉症不同，EPP唯一已知的促发因素是阳光/光线。

病理生理学

铁螯合酶活性不足（<正常值的30％）会导致EPP。

骨髓网状红细胞被认为是在胆汁和粪便中排泄的原卟啉积聚的主要来源。有时，肝脏可能是过量的原卟啉的重要来源， 它的致病贡献小。

循环红细胞中大多数过量的原卟啉存在于一小部分细胞中，而原卟啉从这些细胞中漏出的速率与其原卟啉含量成正比。 EPP中的红细胞原卟啉有90％以上是游离的，并且不与锌复合。当红细胞老化时，这些细胞中游离原卟啉的含量下降的速度要比红细胞锌螯合原卟啉增加的条件下的下降快得多。此外，即使不破坏红细胞膜，紫外线也可能导致游离原卟啉从红细胞释放。以此方式，游离的原卟啉随后可扩散到血浆中（在血浆中与白蛋白结合）并被血管内皮吸收。

患有EPP的人的皮肤对400 nm附近的可见蓝紫色光最大敏感，这对应于所谓的Soret带（原卟啉和其他卟啉具有的最大吸收峰）。当卟啉吸收光时，它们进入激发能态。该能量可能以荧光形式释放出来，并通过形成单重态氧和其他可能导致组织和血管损伤的氧自由基释放出来。这可能涉及脂质过氧化，氨基酸氧化以及细胞膜中蛋白质的交联。

补体系统的光活化和组胺，激肽和趋化因子的释放可能介导皮肤损伤。组织学变化主要发生在上皮，包括无定形物质的沉积，该物质包含免疫球蛋白，补体成分，糖蛋白，酸性糖胺聚糖和血管周围的脂质。该疾病暴露于光后上层真皮中的毛细血管内皮细胞的损伤立即得到证明[Schneider-Yin et al 2000].

如前所述，患有EPP的人似乎容易产生发荧光的胆结石，并含有大量的原卟啉。在一个研究项目中，约22％的EPP患者有胆结石的已知病史[Balwani et al 2017]。这种和其他肝胆并发症与肝脏对原卟啉的摄取和排泄有关 [Bloomer 1988].。该二羧基卟啉不溶于水溶液，因此不会在尿液中排泄。

对原卟啉症患者的长期观察通常显示红细胞，血浆和粪便中原卟啉水平的变化很小。另一方面，严重的肝并发症一旦发生，通常伴随着原卟啉在红细胞，血浆和肝脏中的积累增加。铁缺乏症和损害肝功能的因素有时会导致。原卟啉的肠肝循环可能有利于其在肝脏中的返回和滞留，尤其是在肝功能受损时。肝损伤可能至少部分是由于原卟啉自身积累引起的，因为这种卟啉不溶，在肝细胞中倾向于形成晶体结构，可以损害肝细胞中的线粒体功能，并可以减少肝胆的形成和流动 [Bloomer 1988, Anderson et al 2001].

基因型-表型相关

约96％受累的个体是功能丧失性变异的复合杂合子，其显著降低铁螯合酶（FECH）活性，继发性表达 致病性变异也使FECH活性降低约50％。

残余活性低的人可能会有更严重的临床表现。据报道，具有两种功能丧失性FECH变异的人患有手掌性角化病[Holme et al 2009, Méndez et al 2009, Minder et al 2010]。一些报告表明，FECH中的无效变异可能与肝脏并发症有关 [Minder et al 2002]。

具有致病性错义变异的EPP个体的中位红细胞原卟啉水平明显低于具有缺失或nonsense 或一致的剪接位点变异的个体。红细胞原卟啉水平越高，患者越容易受到严重受累的，其特征是日光耐受性降低和肝功能障碍的风险增加 [Balwani et al 2017].

外显率

当存在双等位基因的FECH功能丧失性变异或FECH功能丧失变异的复合杂合性以及引起其他FECH等位基因低表达的变异时，EPP似乎是100％外显的。

命名法

EPP的既往术语是：红细胞肝性原卟啉症，血红素合成酶缺乏症和铁螯合酶缺乏症

患病率

EPP是第三大常见的卟啉症，估计发病率为1,000,000分之2至5；它是儿童中最常见的卟啉症。

EPP在男女中同样普遍。在荷兰，患病率从1：75,000（建立者效应的结果）到威尔士报道的患病率1：200,000 [Holme et al 2006].

EPP已在全球范围内都有发现。 EPP的患病率可能因低表达c.315-48T>C 等位基因频率人群而异，其范围从非洲人的约1％-3％到日本人的约43％。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有红细胞生成性原卟啉病（EPP）的患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

•     如果未作为诊断测试的一部分，则对红细胞原卟啉水平（游离和锌螯合），血液学指标和铁谱的评估
•     肝功能评估以及影像学检查，例如怀疑有胆石症的腹部超声检查
•     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表现治疗

急性光敏性  Afamelanotide（Scenesse®）是一种合成的刺激α黑素细胞的激素类似物，已于2014年获得欧洲药品管理局的批准，用于治疗EPP。该药物通过皮下插入的可生物吸收的植入物给药，由于增加了Eumelanin的作用，导致色素沉着增加。在美国和欧洲进行的III期临床试验表明，EPP个体的无痛日照增加，生活质量提高。在美国，该药物正在等待FDA批准。

光毒性疼痛对麻醉性镇痛药无反应。

当前的管理重点是通过避免阳光/光线来防止痛苦的发作，包括通过窗户玻璃的长波紫外线阳光：

•     使用包括长袖，手套和宽边帽在内的防护服进行防晒
•     汽车和窗户的保护性有色玻璃可防止暴露于紫外线，灰色或烟色滤镜仅提供部分保护。
•     防晒产品，一些会导致色素沉着增加的晒黑霜可能会有所帮助。含有物理反射剂的防晒霜通常是有效的，但在美容上并不是所有人都能接受的。局部防晒霜通常没有用。
•     β-胡萝卜素，如果调整剂量将血清胡萝卜素水平维持在10-15μmol/ L（600-800μg/ dL）范围内，则口服Lumitene™（120-180 mg / dL）可能会改善某些患者由于类胡萝卜素引起的皮肤变色对阳光的耐受性。 Lumitene的剂量视年龄而定，每天从2到10粒30毫克胶囊不等，通常在夏季前六到八周开始。 β-胡萝卜素的有益作用可能涉及单线态氧或自由基的淬灭。但是，目前尚无支持其功效的数据 [Minder et al 2009].

肝病    一些受累的人发展出严重的肝脏并发症，难以治疗，常常需要进行肝移植[Anderson et al 2001]。肝并发症可能伴有运动神经病变。

•     胆甾胺和其他卟啉吸收剂，例如活性炭，可能会中断原卟啉的肠肝循环并促进其粪便排泄，从而有所改善[McCullough et al 1988].
•     血浆置换和静脉血红素有时是有益的[Do et al 2002].
•     在患有严重卟啉性肝病的个体中，已经进行了肝移植作为挽救生命的措施 [McGuire et al 2005, Wahlin et al 2011b]。但是，移植受者可能会在移植肝脏中复发。肝功能衰竭患者需要联合骨髓和肝移植，以防止将来对同种异体移植的损害 [Rand et al 2006].

其他。贫血和铁代谢异常的人可以尝试补充铁；密切监视是必要的。在铁替代治疗期间已经报道了临床改善和光敏性增加[Holme et al 2007, Lyoumi et al 2007].

预防主要表现

避免日晒是预防主要症状的唯一有效方法。

预防继发并发症

建议补充维生素D，因为患者由于避免日晒而容易出现维生素D不足。

建议接种甲型疫苗和乙型肝炎疫苗。

监测

• 年度评估红细胞原卟啉水平（游离和锌螯合），血液学指标和铁水平是应该的。
• 肝功能应每6至12个月监测一次。如果怀疑有胆石症，则应进行包括腹部超声在内的肝脏影像学检查。
• 无论是否接受补充剂，所有患者均应监测维生素D 25-OH的水平。

避免的药物/情况

以下应避免：

•     避免日光和紫外线
•     在肝功能异常的患者中，避免使用可能诱发胆汁淤积的药物（例如雌激素）
•     对于胆汁淤积性肝功能衰竭的患者，在手术室使用人造滤光片保护滤光片，以防止在诸如内窥镜检查和外科手术等过程中造成光毒性损害 [Wahlin et al 2008]

评估亲戚处于危险中

评估高危家庭成员（如新生儿或婴儿）是合适的，以便尽早发现那些将从早期干预（防晒）和将来监测肝功能异常迹象中受益的人。

评估可以包括以下内容：

•     分子遗传学检测家族中两个FECH致病变异是否都已知。
•     生化测试以检测明显增加的游离红细胞原卟啉家族中的致病变异

有关与遗传咨询目的相关的高危亲戚测试的问题，请参见 Genetic Counseling 。

怀孕期管理

EPP不会使怀孕复杂化。怀孕期间光敏性可能有所改善，卟啉水平也可能有所降低[Poh-Fitzpatrick 1997, Heerfordt & Wulf 2016].

正在调查的疗法

来自美国和欧洲的III期临床试验，通过皮下可生物降解的，缓慢释放的刺激α-黑素细胞的激素类似物afamelanotide（Scenesse®），可通过增加黑色素来增加色素沉着，从而增加无痛阳光照射并改善EPP患者的生活质量[Harms et al 2009, Minder et al 2009, Minder 2010, Langendonk et al 2015]. 一项对115名接受Scenesse®长达8年的患者进行的长期观察研究显示，他们生活质量得到了改善，并对该药具有高度依从性[Biolcati et al 2015].

•     目前，Scenesse®已获欧盟批准用于EPP患者。
•     在美国，该药物正在等待FDA审查。

搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分介绍了遗传风险评估以及家族史和基因测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。

遗传方式

红细胞生成原卟啉症（EPP）以常染色体隐性遗传的方式遗传。

注意：由于某些人群中表达低的FECH等位基因的携带者频率较高，并且在某些家庭中观察到两代遗传，因此最初认为EPP是通过常染色体显性遗传方式遗传的。 但是，分子遗传学研究确定该遗传模式是常染色体隐性遗传.

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累的孩子的父母是FECH 功能丧失性 等位基因或常见的低表达FECH等位基因的杂合子（即携带者）。
  • 最常见的是，父母一个将功能丧失性FECH等位基因，另一位父母 将其常见的低表达FECH等位基因传递给受累的孩子。
  • 在大约4％的夫妻中，父母双方都会向其受累的孩子传递功能丧失性FECH等位基因。
• 继承两个低表达等位基因的杂合子（携带者）的个体无症状，没有患此病的风险。  

先证者的同胞

先证者的后代

•  EPP个体的后代是 功能丧失性FECH等位基因或低表达FECH等位基因的杂合子（携带者）。
•  除非患有EPP的人有一个受累的孩子，或有孩子为携带者（携带功能丧失性FECH等位基因），或孩子携带者（携带低表达FECH等位基因），否则他/她的后代将是杂合子（携带者），携带丧失功能FECH等位基因或低表达FECH等位基因。注意：继承了常见的低表达FECH等位基因的两个副本的个人不会表现出EPP。

其他家庭成员。 先证者’父母的每个同胞都有50％的机率为丧失功能FECH等位基因或低表达FECH等位基因的携带者。

携带者（杂合子）检测

对高危家庭成员进行携带者测试需要事先确定该家庭中的FECH致病变异。

生化测试不用于携带者检测。

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk》。

家庭计划

•     确定遗传风险，阐明携带者身份以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
•     向遭受受累的，携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑建立受累的患者的DNA库。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在受累的患者的家庭成员中发现了FECH的致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行孕前检测，并进行植入前遗传诊断。

产前诊断不使用生化检验。

在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将父母的选择视为有关产前检查的决定，但对这些问题的讨论是适当的。

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致谢

EPP对GeneReviews的贡献部分得到了NIH支持的Rare Diseases Clinical Research Network（NIH资助：5 U54 DK083909）的卟啉症联盟的支持，其中包括：

•      德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分校Karl Anderson博士
•      加利福尼亚大学旧金山分校Montgomery Bissell博士
•      卡罗莱纳州北卡罗来纳州医疗中心的赫伯特·邦科夫斯基博士
•      犹他州盐湖城犹他大学医学院John Phillips博士

修订记录

•      2017年9月7日（ha）全面发布实时更新
•      2014年10月16日（我）全面更新实时发布
•      2012年9月27日（我）综述发表
•      2012年4月10日（rd）原稿提交