临床特征   横纹肌瘤易感综合征（RTPS）的特征是，发生横纹肌瘤的风险显著增加–罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤主要发生在3岁以下的婴儿和儿童中。横纹肌瘤几乎可以发生在任何解剖位置，通常发生在中枢神经系统中（即原发性不典型畸胎样/横纹肌样瘤[AT / RT]）；超过50％发生小脑中。

其他常见部位包括肾外恶性横纹肌瘤（例如头颈部横纹肌瘤，椎旁肌，肝，膀胱，纵隔，腹膜后，骨盆和心脏）（eMRT），肾横纹肌瘤（RTK）和卵巢小细胞癌（高钙血症型）。具有RTPS的个体通常在12个月大之前出现肿瘤，表现出侵略性的临床行为。

诊断/测试  RTPS的诊断是建立在具有横纹肌瘤和/或横纹肌瘤家族史和/或多种SMARCA4或SMARCB1缺陷性肿瘤（同步或异时）的先证者 中，分子遗传学检测鉴定出在SMARCA4或SMARCB1胚系 杂合的 致病性变异  。

管理  表现形式的处理：由于RTPS的稀有性，管理标准也在不断发展。根据机构偏好，结合手术，放射疗法和化学疗法，大多数人都采用强化的多种治疗策略进行治疗。

主要表现的预防：预防性双侧卵巢切除术可在分娩后进行讨论。

预防继发症状：考虑降低风险的治疗策略（例如，推迟或以高剂量化学疗法或质子束疗法替代放疗;与标准化学疗法同时或之前使用的靶向疗法）。

监测：从出生到一岁：

• 建议每月进行身体和神经系统检查，头部超声检查以及腹部和骨盆超声检查。
• 如果对于AT / RT患者不可行，则最低要求是每月一次头颅超声检查以及每两到三个月进行腹部和骨盆超声检查。如果前囟门过早关闭，则每两到三个月考虑进行MRI检查。
• 对于使用eMRT，RTK的患者：每月进行头，腹部和骨盆超声检查。
• 如果超声检查不够，则至少每两到三个月对受影响的部位进行MRI检查，对所有其他部位进行超声检查。全身MRI是可取的，但并非普遍可用。

从1岁到4至5岁：

• 对于AT / RT患者：每三个月进行脑和全脊柱MRI检查
• 如果可以，请考虑全身MRI。 （注意：全身MRI分辨率可能不足以进行脑MRI，因此需要单独执行）。
• 对于患有eMRT，RTK的患者，每三个月进行一次腹部和骨盆超声或MRI（或全身MRI）。

四年后：

• 在肿瘤诊所进行每年两次的体格检查，对有症状区域进行定向成像。
• 对于SMARCA4相关性SCCOHT患者：每六个月进行一次腹部和骨盆超声检查。

对有风险的亲属的评估：评估明显无症状的受累的个体的高危和低危亲属是适当的，以便尽早发现那些将从迅速开展筛查，治疗和预防措施中受益的人。

遗传咨询   RTPS以常染色体显性遗传的方式遗传。确诊为RTPS的绝大多数人是由de novo 胚系SMARCB1致病性变异。大多数报告的诊断为SMARCA4相关的RTPS的个体从未受影响的父母那里遗传了变异。具有胚系SMARCA4或SMARCB1致病性变异的个体的每个孩子都有50％的机会遗传该致病性变异。然而，外显率似乎是不完全的，并且与RTPS相关的肿瘤类型在同一家族的不同成员之间可能有所不同。如果已知家族中的致病变异，则可以对风险增加的孕妇进行产前诊断。

提示性发现

具有以下任何一种临床或实验室特征的人都应怀疑横纹肌瘤易感综合征（RTPS）。

临床表现   具有以下特征的任何横纹肌瘤尤其可疑：

• 先天性表现（出生前28天内的产前诊断或症状）
• 早发性横纹肌瘤（年龄<12个月）
• 诊断时的横纹肌瘤晚期（例如，按Chang分类> M1；颅外RT≥II期[Harisiadis & Chang 1977])
• 多发性横纹肌瘤（> 1例原发性横纹肌瘤）
• 横纹肌瘤，卵巢高钙血症型小细胞癌或其他恶性实体（如筛状神经上皮肿瘤，恶性周围神经鞘瘤和非恶性神经鞘瘤或脑膜瘤）的家族史
• RTPS的家族史

鉴于可用的患者数据有限，建议在以下情况下使用RTPS的 胚系 分子遗传学检测：

• 横纹肌瘤（任何年龄），家族性横纹肌瘤，多灶性肿瘤或先天性肿瘤；
• 具有SMARCB1缺陷的肿瘤（根据组织学，横纹肌瘤和非横纹肌瘤定义），在儿童早期（年龄小于5岁）具有家族性横纹肌瘤或非特异癌症；
• 患有SMARCA4缺陷的肿瘤（如组织学，横纹肌瘤和非横纹肌瘤定义），在儿童早期（年龄小于5岁）具有家族性横纹肌瘤或非特异癌症。

注意：（1）需鉴定成年发作的横纹肌瘤是否由SMARCA4或SMARCB1中的胚系致病变异引起。 （2）由于瘤内异质性，并非所有形态的横纹肌瘤活检都具有形态学的横纹肌特征，因此，应评估婴幼儿的任何小蓝圆形细胞瘤是否存在核SMARCA4或SMARCB1染色误差。

肿瘤组织的实验室特征

• 免疫组织化学  肿瘤组织中SMARCA4（以前为BRG-1）或SMARCB1（以前为INI-1）染色阴性
• 分子遗传学测试   在横纹肌瘤中鉴定出的体细胞SMARCA4或SMARCB1致病变异。注意：新鲜冷冻的肿瘤为佳；福尔马林固定，石蜡包埋的样品也可能适用。

建立诊断

目前尚无关于横纹肌瘤易感综合征（RTPS）的正式诊断标准的共识。

RTPS的诊断是通过以下两个条件在先证者中建立的：

• 横纹肌瘤和/或横纹肌瘤家族史和/或多种SMARCA4或SMARCB1缺陷型肿瘤（同时性和异时性）
• 通过 分子遗传学检测鉴定SMARCA4或SMARCB1中的 胚系 致病性变异（参见Table 1）。

分子遗传测试方法可以包括系列单基因测试和 multigene panel的使用。

对于免疫组织化学鉴定的SMARCA4或SMARCB1的个体阴性，可以考虑进行系列单基因检测：

• 缺少SMARCA4  可以首先进行SMARCA4的序列分析和基因靶向的deletion/duplication analysis分析。
• 缺少SMARCB1  可以先进行SMARCB1的序列分析和基因靶向的deletion/duplication analysis分析。

可以考虑包括SMARCA4，SMARCB1和其他感兴趣的基因的multigene panel （请参阅Differential Diagnosis）。注意：（1）套餐中包含的基因和每个基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些基因套餐可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个基因套餐能够以最合理的成本提供最佳机会，以鉴定疾病的遗传原因，同时减少对无法解释 表型的致病基因变异的鉴定。 3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计套餐和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here.

临床表现

 横纹肌瘤易感综合征（RTPS）的特征是发生横纹肌瘤的风险显著增加。
横纹肌瘤是罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，主要发生在3岁以下的婴儿和儿童中。术语“横纹肌样”源自肿瘤细胞与横纹肌母细胞的组织学相似性。横纹肌瘤的特征是细胞堆具有偏心的核和突出的核仁，具有嗜酸性包涵体的丰富细胞质以及独特的细胞膜。免疫组化的横纹肌瘤细胞的特征在于波形蛋白（非特异性标记），上皮膜抗原（EMA），细胞角蛋白和SMARCB1蛋白（横纹肌瘤的强力指标）的表达增加。

由于由于瘤内和瘤内异质性，并非所有的类瘤样活检组织中都存在形态上的类瘤样特征，因此应评估婴幼儿中任何核SMARCB1染色阴性的小蓝色圆形细胞瘤。

原发性横纹肌瘤的位置包括：

• 中枢神经系统（原发性不典型畸胎样/横纹肌样瘤[AT / RT]；> 50％为小脑）
• 头，颈，椎旁肌肉，肝，膀胱，纵隔，腹膜后，骨盆和心脏（颅外恶性横纹肌瘤[eMRT]）
• 肾脏（肾脏横纹肌瘤[RTK]）
• 卵巢（卵巢小细胞癌[SCCOHT] ‒高钙血症型）

几乎所有解剖位置都报告过横纹肌瘤[Brennan et al 2013, Sredni & Tomita 2015, Frühwald et al 2016a].

具有RTPS的个体通常在12个月大之前出现同步肿瘤，这些肿瘤表现出侵略性的临床行为，通常在以下一种临床环境中发生：

• 产前检测到的同步性横纹肌瘤
• 小儿发作或先天的横纹肌瘤，中位年龄为四至七个月（范围：产前– 60个月）（与散发性横纹肌瘤患者：中位年龄为13-30个月；范围：1天至228个月） ） [Bruggers et al 2011, Geller et al 2015, Frühwald et al 2016b]。注意：偏向于在年轻个体中增加分子检测可能会混淆数据。
• 同步（多个原发性）横纹肌瘤。患有RTPS的个体发生多发性横纹肌瘤的几率更高 [Eaton et al 2011]. EU-RHAB注册中心中有28％的RTPS患者患有同步性肿瘤；八名患者患有AT / RT和eMRT，四名患者患有AT / RT和RTK，两名先天的同步肿瘤患者患有AT / RT，多种eMRT和RTK [Frühwald et al 2016b].
• 横纹肌瘤，筛状神经上皮肿瘤（CRINET）的家族史，和/或横纹肌瘤与以下疾病之一的独特组合：神经鞘瘤，恶性周围神经鞘瘤，脑膜瘤或CRINET [van den Munckhof et al 2012]。
• SMARCA4相关RTPS（尚未报道胚系SMARCB1致病变异的卵巢高钙血症型小细胞癌家族史） [Moes-Sosnowska et al 2015, Witkowski et al 2017]
• 临床上具有侵略性的横纹肌瘤。随访时有91％的RTPS患者发现肿瘤进展。 58％的RTPS患者在化疗期间发生了进展[Sredni & Tomita 2015, EU-RHAB ‒作者, 个人交流].
• 提示22q11.2远端 缺失综合征的横纹肌瘤和综合征性特征(OMIM 611867)

预后  与散发性横纹肌瘤患者相比，RTPS患者的预后可能更差。尽管在某些文献中已有长期生存的报道 [Ammerlaan et al 2008, Modena et al 2013, Kordes et al 2014, Seeringer et al 2014b].

表型相关的基因

SMARCA 4  在SMARCA4相关的RTPS个体中已报道了卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT），在具有胚系SMARCB1致病变异的个体中未见报道。

基因型-表型相关

尚未发现genotype-phenotype correlations

外显率

SMARCA 4  大多数与SMARCA4相关的RTPS的个体都从未受影响的健康父母那里继承了致病性变异。在SMARCA4相关的RTPS中，前七个家族中的横纹肌瘤的外显率是零。但是，在一个家庭中，两个具有SMARCA4致病性变异的同胞都 受累的 [Schneppenheim et al 2010, Hasselblatt et al 2014].

SMARCB1  有报道外显率降低。很少有SMARCB1致病性变异是从未受影响的父母或具有RTPS迟发或未确诊的父母那里继承的 [Ammerlaan et al 2008]. 在RTPS受累的同胞中，生殖嵌合细胞至少占一半。

命名法

横纹肌瘤易感综合症也可以称为家族性后颅窝脑肿瘤综合症。

当前数据表明亚组测定对于诊断和治疗决策的价值 [Torchia et al 2015, Johann et al 2016]:

• ATRT-TYR的特征是位于腹下的位置，诊断时年龄较小（<1岁）以及TYR和MITF基因的过表达。
• 在亚组ATRT-MYC中，大多数肿瘤是幕上肿瘤，受累的在诊断时年龄较大（4-5岁），而MYC，HOTAIR和HOX基因则过表达。
• ATRT-SHH亚组肿瘤的位置可能在子宫下或幕上，诊断年龄在2至5岁之间，并且sonic hedgehog通路基因过表达。

注意： Torchia et al [2016]提出了三个子组的数据，这些数据与 Johann et al [2016]描述的子组相似。当前正在寻求简化子组命名的共识。

患病率

在新近诊断出的具有横纹肌瘤的个体中，有25％-35％有胚系 致病性变异SMARCB1[Bourdeaut et al 2011, Eaton et al 2011, Hasselblatt et al 2014].

横纹肌瘤的发病率可根据以下数据估算：

• 年龄标准化的年发病率在1岁以下儿童中介于5（颅外横纹肌瘤）和8.1每百万 （原发性不典型畸胎样/横纹肌样瘤[AT / RT]）之间，在1至4岁时降低至百万分之0.6至2.2 [Brennan et al 2013, Frühwald et al 2016a].
• 在美国，AT / RT的15岁以下儿童的年发病率为0.89 /百万，eMRT为0.32 /百万，RTK为0.19 /百万 [Heck et al 2013].
  

初步诊断后的评估

为了确定诊断为横纹肌瘤易感综合征（RTPS）的个体的疾病程度和需求，建议采取以下措施：

• 将尚未发展为横纹肌瘤的患有RTPS的患者转诊给儿科肿瘤科医生或肿瘤监测计划。
• 考虑在治疗计划之前咨询放射科医生，以协助选择和审查后续影像学，评估原发肿瘤的大小和位置，并评估是否存在同步性肿瘤和/或转移灶（整个身体MRI）。
• 对于患有原发性不典型畸胎样/横纹肌样瘤[AT / RT]的个体，检查脑脊液（CSF）并根据Chang分期确定分类[Harisiadis & Chang 1977].
• 参考遗传咨询. 

表现治疗

当前数据表明亚组鉴定对于诊断和治疗决策的价值[Torchia et al 2015, Johann et al 2016]:

• ATRT-TYR的特征是位于腹下的位置，诊断时年龄较小（<1岁）以及TYR和MITF基因的过表达。
• 在亚组ATRT-MYC中，肿瘤多为幕上肿瘤，受累的在诊断时年龄较大（4-5岁），而MYC，HOTAIR和HOX基因则过表达。
• ATRT-SHH亚组肿瘤的位置可能在子宫下或幕上，诊断年龄在2至5岁之间，并且sonic hedgehog通路基因过表达。

注意：Torchia et al [2016] 提出了三个子组的数据，这些数据与Johann et al [2016]描述的子组相似。当前正在寻求简化亚组命名的共识。

由于RTPS的稀有性，管理标准也在不断发展。大多数人都根据机构的喜好采用强化的多联疗法进行治疗，结合手术，放疗和化疗：

• 儿童肿瘤学组采用了外科手术，两个周期的诱导化疗（顺铂，环磷酰胺，依托泊苷，长春新碱，甲氨蝶呤），三个周期的大剂量化疗加干细胞抢救（噻替帕，卡铂）作为巩固疗法以及放疗的组合根据年龄和阶段划分[协议ACNS0333 clinicaltrials.gov, Reddy et al 2016].
• Dana Faber联合会已尝试了手术，放疗和化疗的联合疗法（长春新碱，放线菌素，环磷酰胺，顺铂，阿霉素，替莫唑胺和鞘内甲氨蝶呤，阿糖胞苷和氢化可的松）[clinicaltrials.gov, Chi et al 2009]. 
• EU-RHAB Registry管理机构建议对任何部位的横纹肌瘤（例如AT / RT，肾横纹肌瘤[RTK]，颅外恶性RT [eMRT]）进行联合治疗，包括全切除，常规化疗（长春新碱，放线菌素，环磷酰胺，阿霉素，异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷），鞘内注射甲氨蝶呤，并允许大剂量化疗联合干细胞抢救（卡铂，噻替帕）和放疗（年龄大于18个月的个体）。甚至在最年轻的人群中，包括RTPS受累的，也都采用强化多峰疗法的可行性[Seeringer et al 2014a, Bartelheim et al 2016].
• 加拿大脑肿瘤协会对1995年至2007年诊断为横纹肌瘤的儿童进行了回顾性评估。在40例个体中，有22例接受了常规化学疗法，而18例接受了大剂量化学疗法（HDCT）； 15例接受辅助放射。值得注意的是，12个长期幸存者中有6个从未接受过任何放疗[Lafay-Cousin et al 2012].
• Zaky等人评估了新诊断的AT / RT患者的Head Start III体验。在2003年至2009年之间，根据年龄和分期，对19例患者进行了外科手术和5疗程诱导化疗的联合治疗，然后合并清髓性化疗，自体造血祖细胞抢救和放疗。在五名患者中，发生了与毒性有关的死亡。十名患者因疾病进展而死亡。三年总体生存率（OS）和无事件生存率分别为26±10％和21±9％[Zaky et al 2014].
• Schrey等人通过对12篇手稿和389篇出版物的单独汇总数据分析总结了HDCT数据，其中包括前瞻性研究和回顾性研究，重点在于诊断患有AT / RT的儿童的治疗。 332例患者的数据表明，接受HDCT-SCR和放射治疗的患者预后有所改善[Schrey et al 2016].
• Fischer-Valuck评估了2004年至2012年间361名被诊断为AT / RT的儿童的数据。五年OS率为29.9％，采用多模式疗法（手术，化学疗法和放射疗法）治疗的局部疾病患者，其五年OS率显著更高为46.8％。与年龄较大的患者（5年OS为37.5％）相比，诊断时小于3岁的患者OS显著恶化（5年OS为27.7％），并且接受多联疗法（特别是放疗成分）的可能性也明显较低。作者建议早期放疗是长期治愈的重要因素[Fischer-Valuck et al 2017].

注意：RTPS最常影响婴儿；由于婴儿的脆弱性，这种疗法提出了一个相当复杂的挑战。在年轻个体的发育中的神经系统和其他器官系统上使用积极的多联治疗可能会深刻影响发育（例如神经发育）结局，并带来明显的短期和长期副作用。密集诱导化疗通常可以取得良好的反应，个体可以进行放射治疗或（串联）大剂量化疗（HDCT），然后进行自体干细胞支持。

是否可以单独通过外科手术和化学疗法治愈儿童亚组，从而避免放疗对发育中的大脑的潜在严重副作用还有待确定。

预防主要表现

患有SMARCA4相关RTPS的妇女在分娩后可能会讨论预防性双侧卵巢切除术，因为发生卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）的风险很高。

预防继发并发症

RTPS儿童临床侵袭性肿瘤所需的强化多模式治疗策略导致更高的继发并发症发生率。可以预防继发性并发症的疗法和干预措施包括：

• 考虑降低风险的治疗策略（例如，推迟治疗或用HDCT或质子束治疗替代放疗；针对性治疗与标准化疗同时（或之前）使用）
• RTPS幸存者的长期或终生监测（请参阅 Surveillance)

监测

Teplick et al [2011]和Foulkes et al [2017]为RTPS患者提供了监测指南。

出生至一年   每月进行身体和神经检查，头部超声检查以及腹部和骨盆超声检查。如果不可行，则针对以下患者的替代指南：

• AT/RT是身体和神经系统检查，包括每月至少一次头颅超声检查以及至少两到三个月的腹部和骨盆腔超声检查。如果font门过早关闭，则每两到三个月考虑进行MRI检查。
• eMRT or RTK每月进行腹部和骨盆加头部超声检查。如果超声检查不足，则至少每两到三个月对受影响的部位进行MRI检查，对所有其他部位进行超声检查。全身MRI是可取的，但并非普遍可用。

年龄1岁到4至5岁

• AT / RT。每三个月进行脑和全脊柱MRI检查。如果可以的话，可以考虑进行全身MRI检查。注意：全身MRI分辨率可能不足以进行脑MRI，因此需要单独进行。
• eMRT或RTK。每三个月进行腹部和骨盆超声检查或MRI；或者，全身MRI

四岁以后，发生新的横纹肌瘤的风险显着降低 [Eaton et al 2011]. 但是，仍然有必要对具有RTPS的个体进行其他表现筛查（例如schwannomas，SCCOHT）。 一种实用的方法将包括对有症状区域（例如，神经系统缺陷，身体特征变化，月经紊乱）进行针对性影像学的年度体检并转介至肿瘤易感诊所。

注意：诊断为SMARCA4相关SCCOHT的个体。每六个月应通过腹部和骨盆超声检查。

避免的药物/情况

限制暴露于DNA破坏剂（包括放射线（例如X射线，CT，外部束放射疗法），烟草，紫外线和化学疗法的暴露，以最大程度地减少罹患迟发性继发性癌症的终生风险。仅在绝对必要的医疗保健绝对必要的情况下，才应使用利用放射性化合物的影像学检查。

评估亲戚处于危险中

如果在受累的个体中发现了SMARCA4或SMARCB1中的胚系 致病性变异 ，则无症状的同龄和较年轻同胞以及其他高危亲属采取适当的分子遗传学检测。早期发现SMARCA4或SMARCB1病原体是杂合的，可以迅速采取 surveillance，治疗和预防措施。

有关与 遗传咨询目的有关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling 。

正在调查的疗法

除非另有说明，目前正在招募以下临床试验：

• NCT02114229：Alisertib作为单药治疗复发或进行性中枢神经系统（CNS）原发性不典型畸胎样/横纹肌样瘤[AT / RT]（AT / RT）和非CNS恶性横纹肌瘤（MRT）以及联合治疗新诊断为AT/ RT的I / II期试验
• NCT02601937：EZH2抑制剂Tazemetostat在患有复发或难治性INI1阴性或滑膜肉瘤的儿科患者中进行的I期试验
• NCT02601950：在患有INI1阴性肿瘤或复发性/难治性滑膜肉瘤的成年受试者中，EZH2抑制剂Tazemetostat的II期试验多中心研究
• NCT03213665：II期临床试验小儿配对：Tazemetostat治疗患有EZH2，SMARCB1或SMARCA4基因突变（不招募）的复发性或难治性晚期实体瘤，非霍奇金淋巴瘤或组织细胞性疾病的患者
• NCT01747876：LE011在恶性横纹肌瘤和神经母细胞瘤患者中的I期，多中心，开放研究[Geoerger et al 2017] （未募集）
• NCT02644460：I期试验，Abemaciclib用于患有DIPG或复发/难治性实体瘤的儿童（AflacST1501）

搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

继承方式

横纹肌瘤易感综合征（RTPS）以常染色体显性遗传的方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• SMARCA 4  大多数被报告患有SMARCA4相关RTPS的个体都从未受影响的父母那里继承了致病性变异[Hasselblatt et al 2014].
• SMARCB1

• • 确诊为RTPS的大多数人都患有这种疾病，这是由于de novo 胚系 SMARCB1 致病性变异 [Biegel et al 2014].
  • 在极少数情况下，诊断为RTPS的个体会从未受影响的父母那里继承SMARCB1致病性变异。 
• 对具有明显 de novo 致病性变异（即，已知父母没有RTPS）的先证者的父母进行评估的建议包括先证者中鉴定的SMARCA4或SMARCB1致病变异的父母的分子遗传学检测。 注意：应为表型健康且具有致病性胚系变异的父母提供同胞同的监测（请参阅Surveillance），尽管间隔较长，因为胚胎恶性肿瘤的风险非常低。从目前的数据尚不清楚杂合的父母可能处于危险中的晚期肿瘤的类型。
• 如果先证者中发现的SMARCA4或SMARCB1致病性变异在任一亲本的白细胞DNA中均无法检测到，则可能的解释包括先症者de novo致病变异或父母的胚系嵌合。已经报道了与SMARCB1相关的RTPS中的亲本胚系嵌合[Sévenet et al 1999, Bruggers et al 2011, Eaton et al 2011, Biegel et al 2014, Gigante et al 2016]。 RTPS中胚系嵌合的总体发生率尚不清楚，但推测是较低的。
• 由于未能认识到家庭成员患病，外显率降低（在SMARCA4相关的RTPS中很可能发生）或受累的父母的迟发，大多数具有RTPS的个体的家族史似乎是阴性的。因此，除非对先证者的父母进行了适当的分子遗传学检测，否则无法否认阴性家族史。

先证者的同胞  先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果先证者的父母是受累的和/或已知具有SMARCA4或SMARCB1致病性变异，同胞继承该变异的风险为50％。然而，外显率 似乎是不完全的（见Penetrance) ，并且在同一家族的不同成员之间，与RTPS相关的肿瘤类型可能有所不同。
• 如果对亲本进行了先证者中鉴定的SMARCA4或SMARCB1致病性变异的检测，并且在任一亲本的白细胞（即组成型）DNA中均未检测到致病变异，则对同胞的再发风险 ​​​​​​​约为1％是由于父母的胚系嵌合的理论可能性[Bruggers et al 2011, Eaton et al 2011, Biegel et al 2014, Gigante et al 2016]
• 如果未对父母进行先证者中确定的 致病性变异的测试，但在临床上未受影响，由于杂合的父母的 外显率降低的可能性，同胞仍被认为具有增加RTPS的风险。或父母的胚系嵌合。

先证者的后代。具有胚系SMARCA4或SMARCB1致病性变异的个体的每个孩子都有50％的机会遗传病原体致病变异。然而，外显率似乎是不完全的，并且与RTPS相关的肿瘤类型在同一家族的不同成员之间可能有所不同。

其他家庭成员。 对其他家庭成员的风险取决于 先证者'父母的身份：如果父母具有胚系SMARCA4或SMARCB1致病性变异，则他或她的家庭成员可能处于危险之中。

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk》。

具有明显de novo 致病性变异的家庭的注意事项。当具有常染色体显性遗传条件的先证者的父母均未无先证者中鉴定出致病变异或该疾病的临床证据时，该致病变异很可能是新生的。但是，也可以探索非医学解释，包括非生物学父亲或产妇（例如，辅助生殖）和未公开的收养。

遗传性癌症风险评估和咨询  有关在有或没有 分子遗传学检测的情况下通过癌症风险评估识别高危人群的医学，社会心理和伦理后果的详细说明，请参阅Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling – for health professionals （PDQ®，国家癌症研究的一部分）研究所）。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检查可用性的最佳时间是在怀孕之前。
• 向受累的或处于危险之中的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取，但也从肿瘤组织中提取），以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

高风险怀孕（即具有RTPS家族史的怀孕）。一旦在受累者的家庭成员中发现了SMARCA4或SMARCB1致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行孕前检测，并进行植入前遗传诊断。

注意：与RTPS相关的类横纹肌瘤可能在出生前发展。因此，如果已经在胎儿中鉴定出SMARCA4或SMARCB1 致病性变异，则可以使用高级别的超声检查来检测和鉴定原发性肿瘤的产前表现。

低风险怀孕（即那些没有已知的RTPS家族史的怀孕）。如果在一般的产前超声筛查中检测到原发肿瘤（并通过高水平超声确认），则可以讨论SMARCA4或SMARCB1致病性变异的产前检查。注意：目前尚无针对该患者组的特殊治疗方法；可以讨论干预措施，但也有一些记录受累的长期生存[Seeringer et al 2014b].
在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

 分子遗传病机病理

引用文献

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作者

Website:www.rhabdoid.de

欧洲Rhabdoid Registry（EU-RHAB）成立于2010年，旨在为患有恶性横纹肌瘤的受累的 患者确定治疗标准，通过协调收集和分析生物信息以进一步发现基本分子机制，从而发现潜在的 药物治疗的目标，并最终为I / II期试验奠定基础。 

感谢

We thank P Neumayer and I Lechner for expert assistance in data acquisition, management, and analysis.

Revision History

• 7 December 2017 (sw)综述发布到公开网页上 
• 8 March 2017 (mcf) 初稿提交