提示性发现

当某一个体具有以下临床或 家族史特征时，需考虑Alport综合征 [ Kashtan 2004]：

• 肾脏
  • 血尿  在XLAS中，所有 受累男性和超过90%的受累女性有镜下血尿；男性和女性ARAS100%有血尿。发作性肉眼血尿常见。
  • 所有ARAS男性和女性，以及所有XLAS男性，随着年龄增长，发生蛋白尿，高血压和肾功能不全。
• 耳蜗
  • ARAS男性和女性，以及XLAS男性到青少年期，听力测量示典型的两侧高频感音性听力损失( sensorineural hearing loss,SNHL) 。
  • XLAS中，80%-90%的 受累男性及部分女性患者最终会发生SNHL；ARAS男性和女性发生SNHL的概率与XLAS男性类似。
  • 一些XLAS家系和ADAS中，SNHL可能直到成年才能检出。
• 眼
  • 前圆锥形晶状体是Alport综合征的特征性表现，见于约15%-20%的XLAS或ADAS，通常在青春期晚期或成年早期出现明显表现。
  • 前黄斑斑点见于约30%的Alport综合征个体。
• 家族史
  • 血尿、耳聋和/或终末期肾病的阳性家族史常见。
  • 血尿或肾衰竭家族史可阴性，因为10%-15%的XLAS男性由 新发的 致病性变异引起，15%左右的 受累个体有ARAS。

当某一个体具有以下临床或 家族史特征时，需考虑TBMN [ Kashtan 2004]：

• 无蛋白尿的持续性血尿
• 家族史：
  • 无肾功能衰竭
  • 血尿阳性
    注意：标准可能不可靠，因为部分诊断为TBMN的个体常常没有意识到其亲属有血尿。

注意：疑诊Alport综合征或TBMN个体需根据年龄请儿科或成年肾脏科医生评估。

检测

明确诊断

若 先证者存在 表1中基因的 致病性变异，即明确Alport综合征和薄基底膜肾病( thin basement membrane nephropathy,TBMN) 先证者诊断。

分子遗传检测方法包括 单 基因检测， 多基因panel及更全面的 遗传学 检测。

单 基因检测 首先行序列分析，如果没有找到 致病性变异，则针对靶基因行 缺失/重复分析。

根据家族史、临床发现、组织病理学及Alport综合征与薄基底膜肾病的发病频率，从3个基因中挑出最可能的致病基因首先进行检测。

• Alport综合征
  • X连锁家族史个体，首选 COL4A5进行检测。
  •   常染色体显性或 常染色体隐性遗传模式的家族史个体，首选 COL4A3，然后是 COL4A4。
  • 无类似 受累亲属家族史的个体，首选 COL4A5，然后是 COL4A3和 COL4A4。
  • 对于无家族史的个体，可能仅在 COL4A3或 COL4A4检出单个变异。对于这样的病例，临床医生很难判断该患者为 新发的显性变异或是单个 常染色体隐性变异（现有的检测方法暂不能检出另一个变异）。在区分这两种可能性时，若存在下述情况，需注意 先证者可能存在的第二个未检出的 致病性变异的可能性：
    • 父母双方中的任一方检出  致病性变异，但没有症状或仅有血尿。
    • 青年个体具有蛋白尿、肾功能减退、耳聋、前圆锥形晶状体或 前黄斑斑点。
    • 肾活检样本IV型胶原免疫染色异常的个体。
  • 薄基底膜肾病 对 COL4A3、COL4A4进行检测。

多基因panel包括 COL4A5、COL4A3及 COL4A4，其它可能感兴趣的基因 (见 鉴别诊断 )也可以考虑。在多个检测中心，基因包的检测方法为首选。注意：基因包中包含的基因以及诊断的 敏感性 因机构、时间不同而存在差异。

更全面的 遗传学 检测(可选) 若某一个体具有Alport综合征或薄基底膜肾病的临床特征，但这一系列单 基因检测(和/或使用 多基因panel) 不能明确诊断，可以考虑 全外显子测序 ，线粒体测序)和 全基因组测序 。这些检测可能提供或提示一个以前并未考虑的诊断（例如：引起类似临床表现的另一个基因突变）。

关于 全基因组测序的更多信息，点击 这里 。

双基因遗传Mencarelli et al [2015]提出在数个Alport综合征家系中存在  双基因遗传模式。致病性等位基因变异可能处于  反式或顺式位置，从而导致不同的临床特点及传递模式。

检测方法的特点 包含方法的 灵敏度和特异性信息，见 临床实用基因卡[ Hertz et al 2015] 。

临床描述

Alport综合征和薄基底膜肾病 ( thin basement membrane nephropathy,TBMN)表型范围较广，从进展性肾病伴肾外异常（Alport综合征）到通常良性病程的 孤立性血尿，都可见到。

基因型-表型相关性-XLAS

肾脏疾病风险

• 大片段重排、致病性  无义变异以及框移变异，导致90%的可能性在30岁前进展为终末期肾病(ESRD)，50%在20岁前达ESRD[ Jais et al 2000]。
• 有剪切位点变异的 受累个体，在30岁前ESRD的可能性是70%，在25岁前ESRD的可能性是50%。
• 仅50%的可能性在30岁前ESRD和肾半衰期为32岁（50%的个体到达终末期的时间，例如血液透析或者肾移植）与错义变异相关。
• 在一项研究中，相比于 COL4A5基因5'端的甘氨酸残基的错义变异， COL4A53'端的甘氨酸或者非甘氨酸残基的 错义 变异，与更早进展为ESRD相关[ Gross et al 2002]。在另一项研究中， COL4A55'端的致病性变异，与较早ESRD、听力损失以及眼部改变相关 [ Bekheirnia et al 2010]。

耳聋风险

• COL4A5大片段重排、 无义、框移或 剪切变异个体，10岁前耳聋的风险是50%。
•   错义变异个体，20岁前耳聋的风险未达50%。

前圆锥形晶状体的风险 圆锥形晶状体见于约15％的XLAS男性。前圆锥形晶状体仅限于听力损失、30岁前进展为ESRD的Alport综合征家系。 此现象可用以下发现解释：相比于 COL4A5的 错义变异或剪切变异，圆锥形晶状体更常见于 COL4A5缺失或导致提前终止的小 致病性变异[ Jais et al 2000]。

弥漫性平滑肌瘤的风险

• XLAS 与弥漫性平滑肌瘤病共分离的家系表现为跨越近 COL4A55'端和COL4A6的大片段缺失，这些缺失涉及不同长度的COL4A5， 但 COL4A6的断裂位点总是位于该 基因的2号 内含子[ Antignac & Heidet 1996]。
• 平滑肌瘤不发生于越过 COL4A62号 内含子的COL4A5和COL4A6缺失。
• 仅 COL4A6 致病性变异并不能引起Alport综合征，此与正常肾小球基底膜IV型胶原α6链缺失一致。

外显率

ADAS的外显率可能在下降，目前的数据不足以得出明确的结论。

命名

病名 “良性 家族性血尿” 已被停用，现用“薄基底膜肾病”代替。

发病率

Alport综合征在新生儿中的发病率估计为  1:50,000 [ Levy & Feingold 2000]。几个系列的数据显示：大约1/5经儿科肾病医生评估的 孤立性 镜下血尿儿童被诊断为Alport综合征。根据美国肾病数据系统 ( United States Renal Data System,USRDS)，在美国约0.2%成年ESRD和3%儿童ESRD患者的诊断是Alport综合征。

所有原因的TBMN的人群发病率为1%，其中由于 COL4A3 和 COL4A4致病性变异引起者的比例未明。

血尿的情况

Alport综合征最常见于儿童期，因此必须与其他原因引起的儿童持续性镜下血尿（> 6个月）鉴别。

• 评估儿童期血尿的第一步是确定血尿来源（肾性/肾小球性，肾性/球后性，肾后性）。
  • 常涉及相差显微镜评估尿红细胞形态，尿钙测定和/或肾脏超声检查。
  • 家族史是对儿童血尿初步评估的重要组成部分。 如果可能，获得一级亲属的尿检结果也可提供信息。
• 一旦镜下血尿暂定位于肾小球性，可能的病因包括许多慢性肾小球疾病。
  • 在无已知血尿家族史的儿童中，最可能的诊断是IgA肾病，薄基底膜肾病（ thin basement membrane nephropathy,TBMN），Alport综合征和膜增殖性肾小球肾炎 (详见 致密物沉积病/膜增殖性肾小球肾炎II型)。
  • 尽管IgA肾病偶有家族史，但在 家族性血尿的儿童，诊断的可能性应缩小至薄基底膜肾病和Alport综合征。

肾炎合并耳聋

Fechtner/Epstein 综合征Eponym Fechtner综合征包含遗传性肾炎、感音性耳聋、白内障及May-Hegglin异常三联征（ 血小板减少，巨大血小板和特征性白细胞包涵体[“Döhle样”小体]）。该病以 常染色体显性方 式遗传。 Epstein 综合征（包括肾炎，血小板减少和 巨大血小板）和 Fechtner综合征以往曾被认为可能为Alport综合征的遗传变异型。一些这些疾病的个体表现出肾小球毛细血管壁的超微结构变化，与Alport综合 征患者中观察到的结构变化相似。 然而，这些综合征在遗传上已与Alport综合征区分开来，它们由编码肌球蛋白-9的 MYH9基因致病变异引起[ Seri et al 2000, Ghiggeri et al 2003, Kunishima et al 2003]。 (详见 MYH9-相关疾病。)

初步诊断后的评估

为了确定诊断为Alport综合征和薄基底膜肾病（ thin basement membrane nephropathy, TBMN）患者的 病情和诊治需求 ，建议进行以下评估：  

• 肾功能的评估
  • 显性蛋白尿（尿蛋白/肌酐比> 0.2，或儿童24小时尿蛋白>4 mg/m 2/hr）是Alport综合征和薄基底膜肾病个体的肾脏疾病进展的重要指标。 尿蛋白排泄量应在诊断时评估，至少每年一次。
  • 在Alport综合征和薄基底膜肾病中，肾小球滤过降低和高血压很少出现在显性蛋白尿之前。一旦发生显性蛋白尿，应定期通过血清肌酐浓度和其它肾小球滤过率估算指标（例如肌酐清除率或血清抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C水平）评估肾功能，血压也应该监测。
• 听力评估高频感音神经性耳聋通常在XLAS男孩和ARAS男孩及女孩的儿童后期（6-10岁）通过听力图可检测到。
• 眼科评价
  • 如果通过其他方式已确诊Alport综合征，则通常不需要评估眼部情况。 黄斑病变无症状，而前圆锥形晶状体也常无症状。
  • 急性角膜受损应该请眼科医生诊治。
• 心脏评估 XLAS男性建议行主动脉扩张超声心动图的基础评估。
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症处理

Alport综合征个体治疗的临床实践建议已经发布 [ Kashtan et al 2013]。该建议鼓励通过规律监管来早期发现微量白蛋白尿和蛋白尿，并通过使用血管紧张素拮抗剂抑制蛋白尿进行早期干预 (点击 这里见全文)。

肾脏 高血压个体需接受合适的管理。

Alport肾病治疗的对照临床试验尚未进行。 然而，对登记人群的回顾性分析提示，早期血管紧张素 阻滞治疗，可延迟Alport综合征发生ESRD [ Gross et al 2012]。 血管紧张素受体阻滞剂洛沙坦已被证明可以减少Alport综合征儿童的蛋白尿[ Webb et al 2013]。此外，血管紧张素 阻滞可延迟ARAS转基因小鼠进展至ESRD [ Gross et al 2003, Gross et al 2004]。 因此，一旦出现蛋白尿， 受累个体常使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗。 这种形式的治疗很少与严重不良反应相关。氯沙坦治疗是否降低了XLAS主动脉扩张的风险不详。（也在 马凡综合征中研究。）

肾移植对Alport综合征个体行肾移植通常会获得成功 [ Kashtan et al 1995, Byrne et al 2002]。累及移植肾的抗肾小球基底膜肾炎是一种凶险但罕见的并发症，见于3％行肾移植的Alport综合征男性 [ Kashtan 1999, Byrne et al 2002]。

肾移植前，XLAS男性应对主动脉扩张行心脏评估[ Kashtan et al 2010]。

对于XLAS个体潜在活体亲缘肾脏供体，需特别考虑。以下就潜在捐赠者的性别及是否存在血尿来进行讨论：

• 无血尿的男性亲属最佳活体亲缘供体是尿检正常（因此未受累）的男性。
• 有血尿的男性亲属有血尿的男性亲属可能有Alport综合征，不能作为肾脏供者。
• 无血尿的女性亲属尿检结果正常的女性亲属可能未受累，虽然约有5％-10％的携带 COL4A5杂合致病变异的女性并无症状。 对于无症状的女性，其子女如无症状，则极少是杂合子。 无症状的女性可安全地捐献肾脏，但应告知可能会生育 受累男儿的风险，她们不能捐献肾脏给其患儿。 如果家系致病变异已知，可以通过 分子遗传学检测来确认或排除遗传状态。
• 有血尿的女性亲属(例如： 杂合女性)携带 COL4A5杂合 致病性变异的女性，仅在 没有无症状的活体供体时，可考虑作为潜在的肾脏供体 。
  • 存在蛋白尿或感觉神经性耳聋是肾脏捐赠的绝对禁忌症，因为这些因素是进展为ESRD的危险因素。
  • 即使无蛋白尿或耳聋，年龄小于40岁的杂合女性不应作为供体。
  • 无蛋白尿，肾功能、血压、听力正常的年龄40岁或以上的杂合女性可以考虑作为供体，因为在这些个体晚发进展为ESRD的风险似乎低。但，还是应告知供者晚发进展为ESRD的风险（尽管低）。

耳适时可考虑佩戴助听器。

眼  Alport综合征的眼部表现很少需要特别的眼科干预。

部分患者发展为白内障，影响视力，这类患者必要时需选出。

弥漫性平滑肌瘤 典型的平滑肌瘤可能需要手术干预。

并发症的预防

复发性角膜糜烂个体可能需要采取措施（例如，骑自行车时戴护目镜），以保护他们的角膜免受轻微的创伤。

应尽量减少接触很大的噪音。

监管

关于Alport综合征个体的治疗和健康监管的临床建议已发布 [ Kashtan et al 2013]。

除了初级保健医生之外，诊断为Alport综合征或薄基底膜肾病的个体应由肾科医生随访。 一旦出现显性蛋白尿，应定期通过血清肌酐浓度和其它肾小球滤过率估算指标（例如肌酐清除率或血清抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C水平）评估肾功能，并监测血压。

虽然大多数 XLAS女性仅表现为无症状的镜下血尿，但最近数据表明其进展为ESRD的风险显著增高 [ Jais et al 2003]。因此，所有诊断为Alport综合征妇女需要定期监测蛋白尿和高血压。

Alport综合征儿童从6-7岁开始，就应该每隔一至两年行听力评估 (详见 遗传性听力损失和耳聋综述)。

建议对XLAS男性定期进行主动脉扩张的心脏评估。

应监测肾移植受者发生抗肾小球基底膜抗体介导的肾小球肾炎。

亲属风险评估

应评估Alport综合征或薄膜基底膜肾病有风险的家系成员，以便尽早明确可从开始治疗和预防措施中获益的个体。

• 尿液分析
  • 男性单次尿检即可。
  • 女性需要通过数次尿检，才能确认无血尿。
• 分子遗传学检测 如果家系  致病性变异已知，可以通过 分子遗传检测确定高风险家系成员的遗传状态。 分子遗传学检测可排除无血尿的高风险女性的杂合性。

检测到蛋白尿、高血压和/或 致病变异的亲属应转诊肾科医生进一步评估。 在没有蛋白尿或高血压的情况下，如果没有 分子遗传学检测 ，高风险亲属至少应该每年进行尿液分析和测量血压。

详见 “家系中高风险亲属的 遗传咨询”。

还在研究阶段的治疗方法

搜索 ClinicalTrials.gov获取关于大量疾病的临床研究信息。注意：关于此疾病可能没有临床试验。

遗传模式

Alport综合征是由 COL4A5突变引起，以 X连锁模式遗传。

Alport综合征是由 COL4A3或 COL4A4突变引起，以 常染色体隐性或 常染色体显性模式遗传。

薄基底膜肾病( thin basement membrane nephropathy,TBMN)是由 COL4A3或 COL4A4突变引起，以 常染色体显性模式遗传。

X连锁遗传的家系成员风险

男性先证者 的父母

• XLAS男性的父亲不患病，也不是 COL4A5的 致病性变异的 半合子 ，不需要进行进一步的评估/检测。
• 家系中有不止一个 受累男性，受累个体的母亲是 肯定杂合子。
• 家系中仅有一个男性 受累，其母是 杂合子的概率是85%-90%。约10%-15%XLAS男性是由 新发致病变异引起。
• 如果XLAS男性 先证者的 致病性变异已经确定，其母亲应该行尿液检测或/和 分子遗传学检测 。
  • 镜下血尿提示其母亲可能存在 COL4A5的 杂合致病性变异。
    • 如果存在蛋白尿或高血压，应将其转诊给肾脏科医生进行进一步评估。
  • 需通过分子遗传检测排除无血尿高风险女性的 携带状态。
    • 在没有蛋白尿或高血压的情况下，如果 分子遗传检测没有排除 携带状态，需至少每年尿液分析和血压测量。

女性先证者的父母

• 女性 先证者的父亲或母亲可能有 COL4A5致病性变异，或先证者可有一个 新发 致病性变异。.
• 约 10%-15% XLAS 受累个体是由 新发致病变异引起。
• XLAS女性 先证者的父母可像男性先证者的父母一样评估，首先行尿液分析。

男性 先证者的同胞 男性先证者同胞的风险取决于母亲的遗传状态 ：

• 若其母亲为 杂合子，每一个同胞均有50%的风险遗传 COL4A5致病性变异：
  • 获得 致病性变异的男性将 受累。
  • 获得  致病性变异的女性可能会，也可能不会出现症状。
• 若其母亲不是 杂合子，同胞的风险低，但是由于可能存在 生殖细胞嵌合体，其风险高于普通人群。

  女性 先证者的同胞 女性先证者同胞的风险取决于其父母的遗传状态 ：

• 若其母亲为 杂合子，每一个同胞均有50%的风险遗传 COL4A5致病性变异：
  • 获得 致病性变异的男性将 受累。
  • 获得  致病性变异的女性患者可能有，也可能没有症状。
• 若其父亲有 致病性变异，则其所有的女儿都将获得致病性变异，可能有，也可能没有症状；其所有儿子均不会获得该致病性变异。
• 如果其父母均没有 致病性变异，同胞的风险低，但是由于可能存在 生殖细胞嵌合体，其风险高于普通人群。

男性 先证者的后代受累男性的 COL4A5  致病性变异传女不传男。

女性 先证者的后代具有 COL4A5致病性变异的女性， 有50%的可能性将其传给后代：

• 获得 致病性变异的儿子将 受累。
• 女儿则将有一系列可能的表型。

先证者的其他家系成员男性先证者的姨妈可能为 杂合子，其后代根据性别不同，可能为 致病性变异的杂合子或者 受累。

X连锁遗传-杂合子（携带者）检测

对无血尿高风险女性的分子遗传检测，需要先确定家系的 致病性变异。

注意：（1） X连锁疾病的杂合子女性，可能出现与疾病相关的临床发现； （2）鉴定女性杂合子需要（a）先确定家系的 致病性变异，或（b）如果无法对 受累男性进行检测，首先通过 测序分析进行 分子遗传学检测 ，如果没有鉴定出致病性变异，检测大体结构异常。

常染色体隐性遗传的家系成员风险

先证者父母

•   受累儿童的父母是肯定杂合子（例如： COL4A3或者 COL4A4致病性变异的携带者）。
• 大约50％的杂合子（携带者）表现为持续性或间歇性镜下血尿。ARAS携带者很少出现蛋白尿，高血压或肾功能不全。

先证者同胞

• 在受孕时， 受累个体的每个同胞有25％的几率受累，50％的几率成为 携带者，25％的几率既不受累，也不是携带者。
• 如果高风险同胞未受累，他/她是 携带者的风险是2/3。
• 大约50％的携带者表现为持续性或间歇性镜下血尿。 ARAS携带者很少出现蛋白尿，高血压或肾功能不全。

  先证者后代  ARAS个体的后代是COL4A3或COL4A4 致病性变异的肯定杂合子（携带者）。

先证者的其他家系成员  先证者父母的每个同胞有 50％的风险是 COL4A3 或 COL4A4致病性变异携带者 。

常染色体隐性遗传-杂合子（携带者）检测

如果在家系中鉴定出 COL4A3或 COL4A4致病性变异，则可以对高危亲属进行携带检测。

常染色体显性遗传的家系成员风险

先证者父母

• 大多数诊断为ADAS或TBMN的个体，双亲之一 受累。
• ADAS或TBMN 先证者可能是由 新发的COL4A3或COL4A4  致病性变异 引起。但由新生致病变异引起病例的比例不详。
• 对于貌似 新发致病性变异的 先证者 ，和/或 分子遗传学检测已明确其致病性变异，建议对其父母行尿检。

 注意：尽管大部分ADAS或TBMN个体有一 受累的父母，但是因为在家系成员中未发现本病，父母在症状出现之前死亡，或者受累父母症状迟发，家族史似乎为阴性。

  先证者同胞

• 先证者同胞的风险取决于其父母的遗传状态。
  • 如 先证者的双亲之一 受累， 其同胞的风险为50%。
  •  先证者的双亲临床上均未受累， 先证者同胞的风险低。
• 尽管有可能存在 生殖细胞嵌合体，尚无病例报道。

先证者后代  ADAS或TBMN个体的后代有50%的可能性获得 COL4A3 或 COL4A4  致病性变异。

先证者的其他家系成员 家系中其他成员的风险取决于先证者父母的遗传状态，双亲之一 受累，他或她的家系成员有风险。

遗传咨询的相关问题

为了早期诊断和治疗，评估高风险亲属的相关信息见管理部分的 亲属风险评估 。

潜在活体亲缘肾脏供体的筛选大多数需要肾移植的Alport综合征的个体有 X连锁Alport综合征。 具有XLAS的 半合子子男性和 杂合子女性都具有进展为ESRD的风险。对于潜在的活体亲缘供肾者需谨慎评估，以避免误对 受累个体行肾切除。 Kashtan[2006]详细讨论了潜在捐赠者的评估。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检查的的最佳时间是怀孕前。
• X连锁 或 常染色体隐性 遗传应对 受累、 杂合或有杂合风险的年轻人提供 遗传咨询（包括后代受累的潜在风险和再生育选择）。
• 常染色体显性 应为 受累或有风险的年轻人提供 遗传咨询（包括后代的潜在风险和生殖选择）。

基因库 储存DNA（通常从白细胞中提取）以供将来使用。 因为将来试验技术以及对基因、等位基因变异和疾病的认识可能会提高，所以应考虑对 受累个体的DNA进行储存。

产前检测及植入前基因诊断

一旦确定 受累家系成员的 COL4A3, COL4A4, 或 COL4A5  致病性变异，可选择为Alport综合征或薄基底膜肾病的 高风险妊娠行产前检测或 植入前基因诊断。

关于产前检测的应用，尤其是，如果此检测被看作是以终止妊娠为目的，而不是为了早期诊断，医疗专家之间以及家系内部可能存在不同的看法。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，商讨这些问题是合适的 。

分子遗传学发病机制

基 底膜是支持上皮和内皮细胞的片状结构，体现了蛋白质组成、超微结构特征和功能的异质性。 基底膜由几种主要和次要糖蛋白组分构成。 IV型胶原在基底膜中普遍存在，是主要的胶原组分。 由内皮和上皮细胞分泌的IV型胶原分子自我交联成多角形网络，其与层粘连蛋白网以及巢蛋白、蛋白聚糖及其它糖蛋白相互作用，从而形成基底膜。

目前已明确：Alport综合征的组织病理学和临床特征是由IV型胶原α3、α4和α5链，可能也包括α6链，在基底膜表达异常引起。Alport综合征个体的基底膜中，这些链通常不表达或表达不足，导致它们形成的网络缺如，或者即使存在，在结构和功能上也有缺陷。

在 正常发育的肾脏，未成熟肾小球的原始肾小球基底膜中，IV胶原的α1和α2链占优势。而成熟中的肾小球内毛细血管环的形成，与肾小球基底膜IV型胶原的 α3，α4和α5链的出现相关。随着肾小球逐渐成熟，α3，α4和α5链成为占优势的IV型胶原。该过程被称为“同型转 换”。尽管大多数的Alport综合征男性并不出现同型开关，但肾小球发育还是正常进行，年幼动物和儿童Alport综合征的肾小球基底膜电镜下呈正常的 三层外观。这些肾小球滤过和选择渗透性正常，如人和动物早期Alport综合征的特征，肾小球滤过率正常而且无显性蛋白尿。因此，蛋白尿和肾功能不全以及 感觉神经 性耳聋是由缺乏IV胶原α3-α4-α5网络启动病理进程的结果，而不是直接由于缺乏该网络引起。

基底膜缺乏IV型胶原α3-α4-α5网络后果的最直接的证明是前圆锥形晶状体，其前部晶状体囊缺乏维持晶状体的正常构象的强度。 镜下血尿（Alport综合征的最早且必定出现的肾脏表现），反映了由于IV型胶原α3-α4-α5网络的缺失或缺陷表达引起肾小球基底膜变薄以及发生局灶 性断裂的倾向。发作性肉眼血尿有感染因素参与，其在20岁前并不少见，提示Alport综合征的肾小球基底膜可能对蛋白水解的敏感性增加。

尽 管有些线索提示可能发生了什么，但是在XLAS男性和ARAS男性及女性的肾小球基底膜增厚、蛋白尿及肾功能不全的过程仍然不详。Alport综合征的特 征是IV型胶原α1和α2链，伴V型和VI型胶原在肾小球基底膜中累积。这些蛋白质似乎从它们正常所在的内皮下扩 致占满整个肾小球基底膜。当Alport肾小球发生硬化时，IV型胶原α1和α2链从肾小球基底膜消失，但是V型和VI型胶原持续存在，并且继续累积。 IV型胶原α1和α2链，V型胶原和VI型胶原的 基因表达水平的改变可能代表对IV型胶原α3、α4和α5缺失的代偿性反应，或者仅反映从细胞外基质到细胞核的信号传导变化。COL4A3部分 缺失引起的ARA转基因小鼠中，肾脏的IV型胶原α1和α2链的 信使核糖核苷酸水平进行性增加，提示这些基因活化。不管基于何种机制，肾小球基底膜中特定胶原的无限制累积可能参与Alport综合征中的肾小球硬化。

引用的文献

1. Antignac C, Heidet L. Mutations in Alport syndrome associated with diffuse esophageal leiomyomatosis. Contrib Nephrol.1996; 117:172–82.[ PubMed : 8801045]
2. Arrondel C, Deschênes G, Le Meur Y, Viau A, Cordonnier C, Fournier A, Amadeo S, Gubler MC, Antignac C, Heidet L. A large tandem duplication within the COL4A5 gene is responsible for the high prevalence of Alport syndrome in French Polynesia. Kidney Int.2004; 65:2030–40.[ PubMed : 15149316]
3. Badenas C, Praga M, Tazon B, Heidet L, Arrondel C, Armengol A, Andres A, Morales E, Camacho JA, Lens X, Davila S, Mila M, Antignac C, Darnell A, Torra R. Mutations in theCOL4A4 and COL4A3 genes cause familial benign hematuria. J Am Soc Nephrol.2002; 13:1248–54.[ PubMed : 11961012]
4. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, Schrier RW. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. J Am Soc Nephrol.2010; 21:876–83.[ PMC free article : PMC2865738] [ PubMed : 20378821]
5. Boye E, Mollet G, Forestier L, Cohen-Solal L, Heidet L, Cochat P, Grunfeld JP, Palcoux JB, Gubler MC, Antignac C. Determination of the genomic structure of the COL4A4 gene and of novel mutations causing autosomal recessive Alport syndrome. Am J Hum Genet.1998; 63:1329–40.[ PMC free article : PMC1377543] [ PubMed : 9792860]
6. Buzza M, Dagher H, Wang YY, Wilson D, Babon JJ, Cotton RG, Savige J. Mutations in the COL4A4 gene in thin basement membrane disease. Kidney Int.2003; 63:447–53.[ PubMed : 12631110]
7. Byrne MC, Budisavljevic MN, Fan Z, Self SE, Ploth DW. Renal transplant in patients with Alport's syndrome. Am J Kidney Dis.2002; 39:769–75.[ PubMed : 11920343]
8. Fallerini C, Dosa L, Tita R, Del Prete D, Feriozzi S, Gai G, Clementi M, La Manna A, Miglietti N, Mancini R, Mandrile G, Ghiggeri GM, Piaggio G, Brancati F, Diano L, Frate E, Pinciaroli AR, Giani M, Castorina P, Bresin E, Giachino D, De Marchi M, Mari F, Bruttini M, Renieri A, Ariani F. Unbiased next generation sequencing analysis confirms the existence of autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases. Clin Genet.2014; 86:252–7.[ PubMed : 24033287]
9. Ghiggeri GM, Caridi G, Magrini U, Sessa A, Savoia A, Seri M, Pecci A, Romagnoli R, Gangarossa S, Noris P, Sartore S, Necchi V, Ravazzolo R, Balduini CL. Genetics, clinical and pathological features of glomerulonephritis associated with mutations of nonmuscle myosin IIA (Fechtner syndrome). Am J Kidney Dis.2003; 41:95–104.[ PubMed : 12500226]
10. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, Höcker B, Wygoda S, Ehrich JH, Pape L, Konrad M, Rascher W, Dötsch J, Müller-Wiefel DE, Hoyer P. Study Group Members of the Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie, Knebelmann B, Pirson Y, Grunfeld JP, Niaudet P, Cochat P, Heidet L, Lebbah S, Torra R, Friede T, Lange K, Müller GA, Weber M. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int.2012; 81:494–501.[ PubMed : 22166847]
11. Gross O, Netzer KO, Lambrecht R, Seibold S, Weber M. Meta-analysis of genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome: impact on clinical counselling. Nephrol Dial Transplant.2002; 17:1218–27.[ PubMed : 12105244]
12. Gross O, Netzer KO, Lambrecht R, Seibold S, Weber M. Novel COL4A4 splice defect and in-frame deletion in a large consanguine family as a genetic link between benign familial haematuria and autosomal Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant.2003; 18:1122–7.[ PubMed : 12748344]
13. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, Smyth N, Weber M. Antifibrotic, nephroprotective potential of ACE inhibitor vs AT1 antagonist in a murine model of renal fibrosis. Nephrol Dial Transplant.2004; 19:1716–23.[ PubMed : 15128880]
14. Gubler MC, Knebelmann B, Beziau A, Broyer M, Pirson Y, Haddoum F, Kleppel MM, Antignac C. Autosomal recessive Alport syndrome: immunohistochemical study of type IV collagen chain distribution. Kidney Int.1995; 47:1142–7.[ PubMed : 7783412]
15. Heidet L, Arrondel C, Forestier L, Cohen-Solal L, Mollet G, Gutierrez B, Stavrou C, Gubler MC, Antignac C. Structure of the human type iv collagen gene col4a3 and mutations in autosomal alport syndrome. J Am Soc Nephrol.2001; 12:97–106.[ PubMed : 11134255]
16. Hertz JM, Thomassen M, Storey H, Flinter F. Clinical utility gene card for: Alport syndrome - update 2014. Eur J Hum Genet.2015; 23(9)[ PMC free article : PMC4538213] [ PubMed : 25388007]
17. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, Weber M, Gross O, Netzer KO, Flinter F, Pirson Y, Verellen C, Wieslander J, Persson U, Tryggvason K, Martin P, Hertz JM, Schroder C, Sanak M, Krejcova S, Carvalho MF, Saus J, Antignac C, Smeets H, Gubler MC. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol.2000; 11:649–57.[ PubMed : 10752524]
18. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, Weber M, Gross O, Netzer KO, Flinter F, Pirson Y, Dahan K, Wieslander J, Persson U, Tryggvason K, Martin P, Hertz JM, Schroder C, Sanak M, Carvalho MF, Saus J, Antignac C, Smeets H, Gubler MC. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study. J Am Soc Nephrol.2003; 14:2603–10.[ PubMed : 14514738]
19. Jonsson JJ, Renieri A, Gallagher PG, Kashtan CE, Cherniske EM, Bruttini M, Piccini M, Vitelli F, Ballabio A, Pober BR. Alport syndrome, mental retardation, midface hypoplasia, and elliptocytosis: a new X linked contiguous gene deletion syndrome? J Med Genet.1998; 35:273–8.[ PMC free article : PMC1051272] [ PubMed : 9598718]
20. Kashtan CE. Alport syndrome. An inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes. Medicine (Baltimore)1999; 78:338–60.[ PubMed : 10499074]
21. Kashtan CE. Diagnosis of Alport syndrome. Kidney Int.2004; 66:1290–1.[ PubMed : 15327435]
22. Kashtan CE. Renal transplantation in patients with Alport syndrome. Pediatr Transplant.2006; 10:651–7.[ PubMed : 16911486]
23. Kashtan CE, Ding J, Gregory M, Gross O, Heidet L, Knebelmann B, Rheault M, Licht C. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol.2013; 28:5–11.[ PMC free article : PMC3505543] [ PubMed : 22461141]
24. Kashtan CE, Kleppel MM, Gubler MC. Immunohistologic findings in Alport syndrome. Contrib Nephrol.1996; 117:142–53.[ PubMed : 8801043]
25. Kashtan CE, McEnery PT, Tejani A, Stablein DM. Renal allograft survival according to primary diagnosis: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol.1995; 9:679–84.[ PubMed : 8747103]
26. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Aortic abnormalities in males with Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant.2010; 25:3554–60.[ PMC free article : PMC2980995] [ PubMed : 20494893]
27. King K, Flinter FA, Green PM. A two-tier approach to mutation detection in the COL4A5 gene for Alport syndrome. Hum Mutat.2006; 27:1061.[ PubMed : 16941480]
28. Kunishima S, Matsushita T, Kojima T, Sako M, Kimura F, Jo EK, Inoue C, Kamiya T, Saito H. Immunofluorescence analysis of neutrophil nonmuscle myosin heavy chain-A in MYH9 disorders: association of subcellular localization with MYH9 mutations. Lab Invest.2003; 83:115–22.[ PubMed : 12533692]
29. Lemmink HH, Nillesen WN, Mochizuki T, Schroder CH, Brunner HG, van Oost BA, Monnens LA, Smeets HJ. Benign familial hematuria due to mutation of the type IV collagen alpha4 gene. J Clin Invest.1996; 98:1114–8.[ PMC free article : PMC507532] [ PubMed : 8787673]
30. Levy M, Feingold J. Estimating prevalence in single-gene kidney diseases progressing to renal failure. Kidney Int.2000; 58:925–43.[ PubMed : 10972657]
31. Longo I, Porcedda P, Mari F, Giachino D, Meloni I, Deplano C, Brusco A, Bosio M, Massella L, Lavoratti G, Roccatello D, Frasca G, Mazzucco G, Muda AO, Conti M, Fasciolo F, Arrondel C, Heidet L, Renieri A, De Marchi M. COL4A3/COL4A4 mutations: from familial hematuria to autosomal-dominant or recessive Alport syndrome. Kidney Int.2002; 61:1947–56.[ PubMed : 12028435]
32. Lyons OT, St. John ERC, Morales JP, Chan YC, Taylor PR. Ruptured thoracoabdominal aortic aneurysm in a renal transplant patient with Alport's syndrome. Ann Vasc Surg.2007; 21:816–8.[ PubMed : 17697765]
33. Meloni I, Vitelli F, Pucci L, Lowry RB, Tonlorenzi R, Rossi E, Ventura M, Rizzoni G, Kashtan CE, Pober B, Renieri A. Alport syndrome and mental retardation: clinical and genetic dissection of the contiguous gene deletion syndrome in Xq22.3 (ATS-MR). J Med Genet.2002; 39:359–65.[ PMC free article : PMC1735124] [ PubMed : 12011158]
34. Mencarelli MA, Heidet L, Storey H, van Geel M, Knebelmann B, Fallerini C, Miglietti N, Antonucci MF, Cetta F, Sayer JA, van den Wijngaard A, Yau S, Mari F, Bruttini M, Ariani F, Dahan K, Smeets B, Antignac C, Flinter F, Renieri A. Evidence of digenic inheritance in Alport syndrome. J Med Genet.2015; 52:163–74.[ PubMed : 25575550]
35. Merchant SN, Burgess BJ, Adams JC, Kashtan CE, Gregory MC, Santi PA, Colvin R, Collins B, Nadol JB Jr. Temporal bone histopathology in alport syndrome. Laryngoscope.2004; 114:1609–18.[ PubMed : 15475791]
36. Morinière V, Dahan K, Hilbert P, Lison M, Lebbah S, Topa A, Bole-Feysot C, Pruvost S, Nitschke P, Plaisier E, Knebelmann B, Macher MA, Noel LH, Gubler MC, Antignac C, Heidet L. Improving mutation screening in familial hematuric nephropathies through next generation sequencing. J Am Soc Nephrol.2014; 25:2740–51.[ PMC free article : PMC4243343] [ PubMed : 24854265]
37. Mothes H, Heidet L, Arrondel C, Richter KK, Thiele M, Patzer L, Sado Y, Gubler MC, Antignac C, Scheele J. Alport syndrome associated with diffuse leiomyomatosis: COL4A5-COL4A6 deletion associated with a mild form of Alport nephropathy. Nephrol Dial Transplant.2002; 17:70–4.[ PubMed : 11773466]
38. Nagel M, Nagorka S, Gross O. Novel COL4A5, COL4A4, and COL4A3 mutations in Alport syndrome. Hum Mutat.2005; 26:60.[ PubMed : 15954103]
39. Norby SM, Cosio FG. Thin basement membrane nephropathy associated with other glomerular diseases. Semin Nephrol.2005; 25:176–9.[ PubMed : 15880329]
40. Piccini M, Casari G, Zhou J, Bruttini M, Volti SL, Ballabio A, Renieri A. Evidence for genetic heterogeneity in benign familial hematuria. Am J Nephrol.1999; 19:464–7.[ PubMed : 10460935]
41. Seri M, Cusano R, Gangarossa S, Caridi G, Bordo D, Lo Nigro C, Ghiggeri GM, Ravazzolo R, Savino M, Del Vecchio M, d'Apolito M, Iolascon A, Zelante LL, Savoia A, Balduini CL, Noris P, Magrini U, Belletti S, Heath KE, Babcock M, Glucksman MJ, Aliprandis E, Bizzaro N, Desnick RJ, Martignetti JA. Mutations in MYH9 result in the May-Hegglin anomaly, and Fechtner and Sebastian syndromes. The May-Heggllin/Fechtner Syndrome Consortium. Nat Genet.2000; 26:103–5.[ PubMed : 10973259]
42. Tiebosch AT, Frederik PM, van Breda Vriesman PJ, Mooy JM, van Rie H, van de Wiel TW, Wolters J, Zeppenfeldt E. Thin-basement-membrane nephropathy in adults with persistent hematuria. N Engl J Med.1989; 320:14–18.[ PubMed : 2909874]
43. van der Loop FT, Monnens LA, Schroder CH, Lemmink HH, Breuning MH, Timmer ED, Smeets HJ. Identification of COL4A5 defects in Alport's syndrome by immunohistochemistry of skin. Kidney Int.1999; 55:1217–24.[ PubMed : 10200983]
44. van Paassen P, van Breda Vriesman PJ, van Rie H, Tervaert JW. Signs and symptoms of thin basement membrane nephropathy: a prospective regional study on primary glomerular disease-The Limburg Renal Registry. Kidney Int.2004; 66:909–13.[ PubMed : 15327380]
45. Webb NJ, Shahinfar S, Wells TG, Massaad R, Gleim GW, McCrary Sisk C, Lam C. Losartan and enalapril are comparable in reducing proteinuria in children with Alport syndrome. Pediatr Nephrol.2013; 28:737–43.[ PubMed : 23207876]
46. Zhou J, Mochizuki T, Smeets H, Antignac C, Laurila P, de Paepe A, Tryggvason K, Reeders ST. Deletion of the paired alpha 5(IV) and alpha 6(IV) collagen genes in inherited smooth muscle tumors. Science.1993; 261:1167–9.[ PubMed : 8356449]

建议阅读

1. Ayadi L, Abbes K, Makni S, Kharrat M, Kallel R, Affes N, Hmida MB, Hachicha J, Beyrouti MI, Boudawara TS. Alport syndrome and diffuse leiomyomatosis. Atlas of Genetics and Cytogenetics Oncology and Haematology. Available online. 2008. Accessed 9-12-2016.
2. Byers PH. Disorders of collagen biosynthesis and structure. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID).New York, NY: McGraw-Hill. Chap 205. Available online.
3. Pirson Y. Making the diagnosis of Alport's syndrome. Kidney Int.1999; 56:760–75.[ PubMed : 10432421]

作者履历

Dr. Kashtan的网站

致谢

该作者的工作由美国国立卫生研究院的基金支持。

修订沿革

• 2015/11/25 (me) 全面更新实时发布
• 2013/2/28(me) 全面更新实时发布
• 2010/7/15(me) 全面更新实时发布
• 2008/1/23 (me) 全面更新实时发布
• 2007/7/8 (cd) 修订： COL4A5:  缺失/重复分析的临床应用
• 2005/9/26 (me) 全面更新实时发布
• 2003/10/29 (ck) 修订：COL4A5, COL4A3, COL4A4  序列分析的临床应用； 产前诊断的应用
• 2003/8/23 (me) 全面更新实时发布
• 2001/8/28 (me) 综述实时发布
• 2001/3 (ck) 首稿