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【初稿】 Bohring-Opitz Syndrome/ Bohring-Opitz综合征

Bohring-Opitz Syndrome

Oberklaid-Danks Syndrome/ Oberklaid-Danks综合征

英文原文链接

翻译者：李秀蓉

Initial Posting: 2020-06-25 04:46:58; Last Update: 2021-02-20 09:26:03.

概要

临床特征.

Bohring-Opitz综合征（BOS）的特征是独特的面部特征和姿势，生长衰竭，程度不一但通常严重的智力障碍和各种不一的异常。面部特征可能包括小头畸形或三角头畸形/突出的（但不融合）发际低，面颊饱满低张力的面部，一字眉，睑板和眼睑鲜红痣（单纯性），突出的眼球，睁大的眼睛，上颚异常和微棘皮症。BOS姿势在儿童早期最为显着，并且随着年龄的增长通常变得不那么明显，其特征是肘部弯曲，尺骨偏斜，腕部和掌指关节弯曲。儿童早期的进食困难，包括周期性呕吐，对整体健康有重大影响；喂养随着年龄的增长趋于改善。癫痫发作很常见，通常对标准的癫痫药物有反应。可能存在轻微的心脏异常以及短暂性心动过缓和呼吸暂停。受影响的个体可能会反复感染，并且随着年龄的增长也趋于好转。个别病例报告表明，患有BOS的个体比普通人群罹患Wilms肿瘤的风险更高，但尚未进行大规模的流行病学研究。

诊断/测试.

Bohring-Opitz 综合征(BOS) 的诊断是建立在一先证者用显示临床特征和/或识别的结构的杂合的致病性变异中ASXL1通过分子遗传学检测。

管理.

治疗表现。周期性呕吐可通过识别和避免触发因素，每日维持用药和早期流产治疗来控制。G型管或GJ型管可以减少抽吸并改善营养。由于阻塞性睡眠呼吸暂停的流行，应考虑多导睡眠图。如果有pa骨异常，微痛感或阻塞性睡眠呼吸暂停者，应考虑转诊至颅面小组。对于患有继发性肺部疾病的复发性吸入者，或未通过无创压力支持（例如，CPAP，BiPAP）或手术干预（例如，下颌骨分散）未充分治疗的严重睡眠呼吸暂停者，可以考虑气管切开术。对先天性癫痫发作进行标准管理心脏缺陷，智障，近视，尿路感染，尿retention留和肾结石。

预防主要表现。对重度呕吐的适当治疗可以减少住院，减少感染和增加误吸。

监测：从出生到八岁，每三个月进行一次肾脏超声检查，以筛查Wilms肿瘤的发展；经常监测增长和发展；与胃肠病学专家密切监测喂养不耐受的情况；定期随访以优化视力。

用药注意事项。服药前应避免引发呕吐，并使用预防性止吐药进行处理。

遗传咨询.

Bohring-Opitz 综合征 (BOS)通常是ASXL1新发生 de novo 致病性变异的结果。如果新发生产生的BOS ，则先证者同胞的复发风险很小。没有BOS患者有生育能力的报道。虽然绝大多数BOS的发生是由于所涉及ASXL1新发生变异的结果，但对于未检测到有相同变异的夫妇，再次妊娠时，针对胎儿进行ASXL1致病变产前诊断/分子遗传测试是很有必要的，因为在理论上胚系嵌合可以增加的下胎复发风险。

诊断

在确定Bohring-Opitz综合征（BOS）的分子原因之前， Hastings et al [2011] 提出了对该病的临床诊断标准。最终，只有五个用于制定这些临床诊断标准的个体被分子证实患有BOS。因此，这些诊断标准的特异性尚不清楚。

提示性发现

具有以下临床特征的人应怀疑Bohring-Opitz综合征 [Bohring et al 1999, Bohring et al 2006, Hastings et al 2011, Magini et al 2012, Russell et al 2015].

颅面外观（图1） (Figure 1)

Figure 1. 不同年龄的BOS患者的面部特征AB。2岁

小头畸形或三角头畸形/突出（但不一定融合）的异位ridge
随着年龄的增长褪色的睑板和眼睑痣（单一）
突出的地球仪
唇裂
骨异常：c裂，高弓形pa或突出的p脊
小白癜风和/或白癜风

生长与饲养

宫内生长受限
慢性呕吐的严重喂养困难通常随着年龄的增长而改善
出生后体重增加不良和线性增长，通常因严重的喂养不耐受而加剧

神经学的

发育迟缓或智力障碍，严重程度至深远范围内，缺乏或完全缺乏表达语言
癫痫发作

呼吸道。幼儿期反复感染（通常是呼吸道感染）随着年龄的增长而改善

睡觉

睡眠障碍
阻塞性睡眠呼吸暂停

眼科的

婴儿期出现高度近视，可能会在生命的最初几年恶化
视神经和视网膜异常

BOS 姿势 (Figure 2)

Figure 2.

典型的BOS姿势包括肘部屈曲，尺骨偏斜，腕部和掌指关节屈曲，以及高张力性肢体中枢性肌张力减退来自Hastings等[2011]。经许可重新发布。

肘部屈曲，尺骨偏斜，腕部和掌指关节屈曲；在幼儿期最明显，通常随着年龄的增长不太明显
截肢肌张力低下伴肢体肌张力增高

建立诊断

Bohring-Opitz 综合征的诊断是建立在一个先证者有明显临床特征（见提示性发现）和/或通过分子遗传学检测发现ASXL1的结构存在杂合的致病性变异的基础上（见表1， Table 1).

分子遗传学测试方法可以包括单基因 testing, 多基因套餐 multigene panel, 或 基因组的检测：

单基因测试。则首先进行ASXL1的序列分析，如果未发现致病性变异再进行基因靶向的缺失/重复deletion/duplication analysis 分析。
多基因套餐multigene panel，其包括ASXL1和其他感兴趣的基因（见鉴别诊断Differential Diagnosis）也可以被考虑。注意：（1）面板中包含的基因和每种基因所用检测的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。（2）一些多基因组可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因小组最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时限制对意义不确定变异的鉴定和基因的致病变异不能解释潜在的表型。（3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计套餐和/或定制的以表型为中心的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4）专家组中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis/删除/重复分析和/或其他基于非序列的测试。

更全面的基因组检测：如果单基因检测（和/或使用包括ASXL1的多基因检测）未能确认患有Bohring-Opitz综合征的个体的诊断，则可以考虑进行更全面的基因组检测（如果有），包括外显子组测序和基因组测序。。这样的测试可以提供或暗示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。

有关全面的基因组测试的介绍，请单击此处。可在此处找到有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。able 1.

表格1。Bohring-Opitz综合征的分子遗传学检测

基因 ¹	方法	方法可检测的具有致病变异体²的先证者所占比例
*ASXL1*	序列分析 ³	20/24（83％） ^4，5
*ASXL1*	基因靶向的缺失/重复分析 ⁶	没有报告 ⁷
未知 ⁸	不适用

1.请参阅表A Table A.基因/ Genes和数据库/ Databases 染色体位点和蛋白质。

2.有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息，请参见《Molecular Genetics/分子遗传学》。

3.序列分析可检测出意义不确定，可能是致病性或致病性的良性，可能良性的变体。变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义, 无义nonsense, and 剪接位点变异；通常，未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关在解释序列分析结果时要考虑的问题，请单击此处。

4.分母仅代表文献中对ASXL1进行序列分析的个体; 一些临床确诊的信息公开的个体尚未经过分子遗传学检测。

5.体嵌合体为ASXL1变体异包括BOS相关的变异，也可以在老年人或其他非BOS队列中找到（即，与癌的个体的组群）; 此类变体可能会在参考数据库中报告，导致潜在致病变体的错误分类[Carlston et al 2017 ]。参见分子遗传学 /Molecular Genetics。

6.基因靶向的缺失/重复分析deletion/duplication analysis检测基因内的缺失或重复。所使用的方法可能包括定量PCR/quantitative PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA），以及旨在检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

7.没有有关基因靶向的缺失/重复分析/deletion/duplication analysis 检测率的数据。

8.在具有暗示BOS的特征的四个个体中，ASXL1的 分子遗传学检测未能鉴定出致病性变异 [Brunner et al 2000, Hastings et al 2010, Hastings et al 2011, Hoischen et al 2011]。目前尚不清楚这些人是否具有与BOS重叠的临床特征的不同遗传综合征。 Greenhalgh et al [2003]报道了两个具有BOS临床特征的同胞，随后证实了它们的不同诊断 [Bruel et al 2017]。

临床特征

临床描述

Bohring-Opitz综合征（BOS）是一种罕见的疾病，其特征在于独特的面部特征和姿势，易变但通常严重的智力残疾，生长衰竭和易变的异常现象。喂养困难对幼儿的整体健康有重大影响；喂养随着年龄的增长趋于改善。本节总结了许多病例报告和病例系列的临床数据。参见Russell et al [2015] 和其中的参考文献，Dangiolo et al [2015]和 Suggested Reading/建议阅读。在适当的地方引用了其他参考。

颅面。尽管观察到明显的变异性，但是具有BOS的个体具有特征性的面部外观（请参阅“建议性发现/Suggestive Findings”）。最引人注目的和一致的特征是，随着年龄的增长而逐渐消失的突出的眉间痣（单眼），随着年龄的增长而变得明显的滑膜，脸颊饱满的低渗相和突出的或质子化的眼睛。大多数受累的个体也患有高发症，头发和指甲迅速生长。

广泛报道但可变的其他特征包括唇裂，伴有或不伴有pa裂，高弓形pa，宽视距的眼睛（hypertelorism），鼻梁凹陷和宽阔，鼻孔弯曲以及后倾角度增加的低位耳朵。

生长。注意到宫内轻度生长受限，但许多婴儿是平均体重或偏低体重的健康怀孕产品。生长不良通常会在生命的第一年出现，在临床上通常归因于慢性呕吐和进食不耐受。足够的营养确实会在早期生长中发挥作用，但是即使那些没有进食不耐症的人也通常表现出较差的长期生长。

喂食。大多数儿童从婴儿期开始就出现喂养问题，一般在幼儿期就可以改善或解决。从历史上看，进食问题被认为是继发于严重胃食管反流的病因，但是最初的病例报告并未产生胃食管反流的诊断证据，也未显示出传统抗反流疗法的改善。最近的出版物提出了神经源性病因，包括周期性呕吐和可能的不良胃动力，是慢性呕吐的根本原因[ Russell et al 2015 ]。考虑到呕吐的频率，存在抽吸和脱水的高风险，通常会导致多次住院。

发育与行为。文献中报道的所有受累的人都患有严重至严重的智力残疾。很少有人会说话，但是许多人已经能够使用增强和替代通信（AAC）设备以及具有相关基本发声的手势来表达基本需求。患有BOS的人的举止通常很快乐[Russell et al 2015 ]。通常，他们能够识别照料者并具有社交，互动的性质。大多数人无法独立行走，但有些人在童年末期已成功使用助行器和牙套。鉴于最近由于基因组的测试而增加的诊断率，预计受影响的个体具有较轻的表型可能会在将来报告。

神经病学。癫痫发作常见于BOS患者，通常对标准的抗癫痫药有反应。患者被报道具有四肢肌张力亢进的躯干肌张力低下。还有报道了广泛的原发性脑部异常。胼胝体缺损最常见，范围从发育不良到无。还描述了Dandy-Walker畸形，髓鞘延迟和脑室增大。

心血管。在确定BOS遗传因素之前的最初文献中，特发性和短暂性心动过缓以及呼吸暂停被广泛报道。与心动过缓和呼吸暂停相关的心血管死亡占文献中公布的12例死亡中的4例（33％）（尽管这些人中没有一个具有BOS的分子学证实）。在少数受累的个体中也描述了其他轻微的心脏异常，包括间隔缺损和心脏肥大。

呼吸道。除呼吸暂停和心动过缓外，呼吸道感染在婴儿期很常见，约占死亡的42％（5/12）。当慢性呕吐得到治疗或随着年龄的增长而改善时，呼吸道感染的比率会降低[Russell et al 2015]。对于某些人，气管切开术是必要的（请参阅“管理/Management”）。

睡觉。经常报告阻塞性睡眠呼吸暂停和睡眠障碍，包括难以入睡和保持入睡。患小颌畸形的患者可能还会出现与舌头相关的气道阻塞。

眼科的 BOS患者常见近视，通常很严重。大多数受累的个体在婴儿期都需要矫正眼镜。视网膜和视神经异常，包括淋巴瘤，视网膜和视神经萎缩以及视网膜异常着色也经常被报道。

免疫学的。尽管文献中尚未报道免疫缺陷，但早期感染可能反复发作。感染的频率通常随着年龄的增长而下降。

泌尿科。据报道，BOS患者存在尿individuals留和尿路反复感染[Russell et al 2015]。肾结石的风险似乎也增加了[作者，个人观察]。

骨骼典型的BOS姿势（请参阅“建议性发现/Suggestive Findings”）在儿童早期最为明显，并且随着年龄的增长通常变得不那么明显。也有先天性挛缩，脱位和眼底凹陷的报道。

恶性肿瘤。 个别病例报告表明，患有BOS的儿童患Wilms肿瘤的风险比一般人群高。由于诊断为BOS的患者数量有限，因此尚未进行大规模的流行病学研究。在三名临床诊断为BOS和肾肿瘤的个体中，有两名已记录了ASXL1和双侧Wilms肿瘤的致病变异。在两岁时诊断为Wilms肿瘤，在六岁时诊断为另一种肿瘤[Russell et al 2015]。另一个患有BOS的患儿在五个月大时就进行了尸检。该婴儿随后接受了ASXL1的 分子遗传学检测; 没有发现致病性变异[Brunner et al 2000, Hoischen et al 2011] 。总体而言，Wilms肿瘤似乎会影响约7％的BOS患者。此风险估算基于很少的报告病例，因此随着对BOS儿童和成人的更大队列研究，其可能会随着时间而变化。

其他

在一些受累的个体中已经描述了环状胰腺。
据报道，有几位受累的人有胆结石[作者，个人观察]。
从历史上看，这种情况与婴儿死亡率高相关（根据2015年之前发布的数据，这一比例为27％），但是由于儿科护理的进步和更积极的干预措施，当前的存活率可能会好得多 [Russell et al 2015]。Genotype-Phenotype Correlations

基因型-表型相关

至今，尚没有基因型-表型相关性/genotype-phenotype correlations 的报告，但已经确定ASXL1致病变种患者数是有限的。

命名法

在F Oberklaid和DM Danks之后，BOS有时被称为Oberklaid-Danks综合征，后者描述了BOS的早期病例之一[Oberklaid & Danks 1975 ]。BOS是更常用的术语。

患病率

BOS的患病率未知。在文献中报告的46位临床诊断的个体中，有20位分子确诊。

注：并非所有临床诊断的个人文献报道经历了分子遗传学检测ASXL1。

遗传相关（等位基因）疾病

除此GeneReview中讨论的表型外，还没有发现其他表型与ASXL1中的致病性变异相关。

在没有任何其他Bohring-Opitz综合征相关症状的情况下发生的散发性恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征）经常存在ASX基因的体细胞变异，这种变异不存在与生殖腺/胚系中。在这些情况下，对这些肿瘤的易感性是不可遗传的。有关更多详细信息，请参见癌症和良性肿瘤/Cancer and Benign Tumors。

鉴别诊断

Table 2.

表2。Bohring-Opitz综合征（BOS）的鉴别诊断中要考虑的疾病

紊乱	基因	教育部	鉴别诊断疾病的临床特征
紊乱	基因	教育部	w / BOS重叠	与BOS的区别
C综合征（Opitz三角头综合征） ¹ （OMIM 211750）	CD96	AD	严重DD / ID 小头畸形三角头畸形上睑裂逆行低位耳朵	常见于BOS，而非C综合征：痣状痣 BOS姿势线性增长不佳喂养困难高度近视
Shashi-Pena综合征（ASXL2综合征） ² （OMIM 617190）	ASXL2	AD	DD 低钾症婴儿期的喂养困难睑板痣面部特征（尤其是宽大的眼睛，突出的球形以及低位或向后旋转的耳朵）高发症（6例中有2例）	在BOS中常见：严重的ID 小头畸形 BOS姿势常见于Shashi-Pena综合征：变量ID（边界严重）大头畸形较少的喂养困难和正常体重增加病因不明的发作性低血糖
班布里奇罗珀综合征（ASXL3相关疾病） ³	ASXL3	AD	严重DD / ID（带有最小语音）低钾症喂养困难线性增长不良和体重增加小头畸形	在BOS中很常见；在Bainbridge-Ropers综合征中不常见： IUGR 睑板痣突出的地球仪典型的BOS姿势
Cornelia de Lange综合征（CdLS）	HDAC8 NIPBL RAD21 SMC1A SMC3	AD XL ⁴	DD / ID 产前和产后生长受限小头畸形肥大症小脚在与HDAC8相关的CdLS中，睑板炎和宽间隔的眼睛上方出现痣状红痣 ⁵	在BOS中常见：更严重的喂养不宽容高度近视 BOS姿势突出的地球仪在CdLS中常见：小手脚有时带有上肢复位缺陷
KLHL7相关综合征 ⁶	KLHL7	AR	DD / ID 喂养困难 IUGR 癫痫发作小头畸形发育不良的call体面部特征：眼睛突出，鼻孔弯曲面部鲜红痣（单纯）肥大症关节挛缩 BOS姿势	在KLHL7相关综合征中：没有高度近视和视网膜/视神经萎缩儿童期视网膜色素变性热疗口咽肌收缩

: AD =常染色体显性遗传; AR =常染色体隐性遗传; DD / ID =发育迟缓/智力障碍；IUGR =宫内生长受限；MOI =遗传模式; XL = X连锁 /X-linked
1。除了据报道更常见的特征外，C综合征的表型谱还没有很好的定义。该遗传方式也不清楚，因为分子发病机制仍不清楚。一名临床诊断为C综合征的日本人的染色体易位破坏了CD96（也称为TACTILE），另一名临床诊断为C综合征的日本人的CD96具有杂合的错义变异[ Kaname et al 2007 ]。但是，自2007年以来，这些发现尚未得到重复，因此，尚不清楚CD96中是否存在致病性变体可能导致C综合征。最近，在临床诊断为C综合征的个体中发现了IFT140中的复合杂合病原体变异，以及提示有睫状体病的临床特征，这在C综合征中尚未见报道[ Peña-Padilla et al 2017 ]。因此，尚不清楚这是否与“经典” C综合征不同。
2。Shashi et al [2016]
3。Balasubramanian et al [2017], Kuechler et al [2017]
4。NIPBL-，RAD21-和SMC3相关的CdLS以常染色体显性遗传方式遗传。HDAC8和SMC1A相关的CdLS以X链接/X-linked的方式继承。
5。HDAC8的致病性变异导致X连锁的CdLS亚型在男性中更为严重，与BOS的面部相似，其特征在“经典” CdLS中通常不见：在双唇和眼睛宽大的眼睛上出现的痣状（单眼）[Kaiser et al 2014, Parenti et al 2016]。
6。Angius et al [2016], Bruel et al [2017]
6.

管理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为Bohring-Opitz综合征（BOS）患者的表现形式和医疗需求，建议进行以下评估（如果尚未完成）。

表3。Bohring-Opitz综合征的初步诊断后的推荐评估

系统/关注	评价	评论
成长性	体重，身长/身高和头围测量值绘制在标准生长图上	目标：正常的身高体重或体重指数预计最终成人的身高：<2分位数
耳鼻喉/嘴	是否存在唇腭裂、小颌畸形或阻塞性睡眠呼吸暂停的颅面评估	如果主要是由于基于舌头的气道阻塞，则可通过腺样体切除术或下颌牵张术治疗严重的阻塞性睡眠呼吸暂停。
胃肠道	进食评估（考虑吞咽研究）以评估慢性呕吐和误吸风险考虑胃排空时间以评估不良胃动力
神经学的	评估癫痫发作的体征/症状	如果存在，请考虑进行神经系统评估和头部MRI。
神经学的	由发展专家进行的评估，包括言语，职业和物理治疗师
心血管的	心脏解剖超声心动图
呼吸道	评估呼吸暂停/心动过缓（在年轻人中更为常见）	如果需要考虑睡眠呼吸暂停，请考虑进行睡眠研究。
眼睛	眼科评估	适用于高度近视和视网膜/视神经缺损
泌尿生殖	基线肾脏超声	评估肾结构和筛查Wilms肿瘤
肌肉骨骼	如果注意到骨异常，则进行骨科评估
杂项/ 其他	有临床遗传学家和/或遗传咨询师的咨询

对症治疗

表4。BOS患者的对症治疗Table 4.

表现/关注	治疗	注意事项/其他
慢性重度呕吐导致生长和喂养不良 ¹	对于周期性呕吐：识别和避免触发因素，²日常维持用药，³及发作开始时的早期干预治疗⁴ G型管或GJ型管经常减少抽吸并改善营养。⁵考虑增稠饲料。	如果胃食管反流不是潜在的病因，胃酸折叠术和传统的抗返流疗法（含酸阻滞剂）通常无济于事。
唇裂和/或腭裂	沿标准时间线一期闭合唇裂当缺乏言语时，考虑保留未修复的腭裂。患阻塞性呼吸暂停风险的儿童的上颚修复可能具有风险。	评估语言和活动能力，以确定腭闭合和牙槽骨移植的计划。具有语言技能的个人可能需要上颚修复。
频繁感染和/或吸入性肺炎 ⁴	积极治疗慢性呕吐
发烧或呕吐增加	尿液分析和尿培养可能会引起尿路感染评估其他可能的感染，疼痛或接触源
癫痫发作	标准抗癫痫药	大多数人对单一疗法有反应。
先天性心脏缺陷	标准管理
呼吸道症状	气管切开术可能在以下方面有效：建立安全的气道治疗误吸→肺部疾病治疗不受无创压力支持（例如，CPAP，BiPAP）或手术管理（例如，腺样体切除术，下颌骨牵张）控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停抽吸也可以接受幽门后喂养治疗（例如，通过胃空肠造口术）。	尽管尚缺乏典型的反应性气道疾病发现，但吸入沙丁胺醇和吸入类固醇可改善某些人的呼吸状况[ Russell et al 2015 ]。唾液吸入性下降通常可通过使用糖吡咯酸酯或唾液肉毒杆菌注射来控制。
睡眠障碍	褪黑激素，治疗贫血
近视	矫正眼镜，通常是在婴儿期首次使用
尿潴留，尿路感染，肾结石	标准治疗	对这些情况进行适当的管理可以提高呕吐和住院率。

1。如果呕吐得到良好控制，尽管线性增长和体重增加的速度仍然很差，但通常可以改善生长，减少因脱水和吸入引起的住院治疗，并且可以改善整体健康状况。可能不需要终生喂养干预，因此定期复查是适当的。

2疫苗，感染和麻醉等触发因素已有报道，尽管这并不是避免接种疫苗和麻醉的原因：所有患有BOS的儿童均应按照地方当局的建议接受全程标准疫苗接种。

3赛庚啶已用于日常维持治疗。

4在使用止吐药进行触发性接触之前进行预防性治疗是有益的。堕胎治疗包括劳拉西m，恩丹西酮和对乙酰氨基酚或止吐药，止痛药和镇静药的某种组合。

5大多数受累的进食困难的人需要一个永久性的进食管（G型管或GJ型管）。增稠的饲料可以帮助呕吐，尽管G型管常常不能完全阻止呕吐，但它们可以限制由于呕吐而流失的营养。

发展迟缓/智力障碍管理问题

以下信息代表了针对美国发育迟缓/智障人士的典型管理建议；标准建议可能因国家/地区而异。

年龄0-3岁。建议转而接受早期干预计划，以获取专业，理疗，言语和进食疗法。在美国，早期干预是一项由联邦政府资助的计划，可在所有州使用。

年龄3-5岁。在美国，建议通过当地公立学区发展幼儿园。在安置之前，将进行评估以确定所需的服务和疗法，并制定个性化的教育计划（IEP）。

年龄5-21岁。在美国，应该由当地公立学区制定基于个人功能水平的IEP。受影响的儿童被允许留在公立学区，直到21岁。

老少皆宜。建议与发育儿科医生协商，以确保适当的社区，州和教育机构的参与，并支持父母最大程度地提高生活质量。

建议根据受累患者的需求考虑使用私人支持疗法。有关治疗类型的具体建议可以由发育儿科医生提出。

在美国：

建议注册发育障碍管理（DDA）。DDA是向合格人员提供服务和支持的公共机构。资格因州而异，但通常取决于诊断和/或相关的认知/适应性残疾。
收入和资源有限的家庭也可能有资格为其残疾儿童获得补充安全收入（SSI）。

运动功能障碍

建议进行物理治疗以最大程度地提高活动能力。
考虑根据需要使用耐用的医疗设备（例如，轮椅，助行器，浴椅，矫形器，适应性手推车）。

总体运动功能障碍

建议进行物理治疗以最大程度地提高活动能力。
考虑根据需要使用耐用的医疗设备（例如，轮椅，助行器，浴椅，矫形器，适应性手推车）。

精细运动功能障碍。对于具有良好运动技能的困难（影响进食，梳理，穿衣和书写等适应功能）的人，建议进行职业治疗。

口腔运动功能障碍。假设该人可以安全地通过口进食，建议对因口腔运动控制不佳而进食困难的受影响个体进行进食疗法（通常由职业治疗师或言语治疗师来进行）。

沟通问题。考虑评估交流的替代方式（例如，针对具有表达性语言障碍的个人的增强和替代交流[AAC]）。

预防主要表现

重度呕吐的适当治疗可以减少住院，感染和吸出的机会。

监视

以下是适当的：

从出生到八岁每三个月进行一次肾脏超声检查，以筛查Wilms肿瘤的发生[Russell et al 2015]。
根据需要通过干预措施经常监测生长和发育（请参见“表现疗法/ Treatment of Manifestations)”）
与肠胃病学专家密切管理不耐受喂养
定期与眼科医生随访以优化视力

避免的用药/情况

给药前应避免引发呕吐，并使用预防性止吐药进行处理（请参见“表现疗法”）。

评估亲戚处于危险中

有关为遗传咨询/Genetic Counseling目的而对高危亲戚进行测试的相关问题，请参见遗传咨询。

正在调查的疗法

在美国搜索ClinicalTrials.gov ，在欧洲搜索EU Clinical Trials Register ，以获取有关多种疾病和状况的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。本部分的目的不是解决个人可能面临的所有个人，文化或道德问题，或替代与遗传学专业人员的咨询。—ED。

遗传模式

Bohring-Opitz综合征（BOS）以常染色体显性遗传遗传。

注意：先前被鉴定为具有BOS的同胞对（可能暗示其在亲本中是常染色体隐性遗传或胚系嵌合），随后被鉴定为具有另一种遗传状况 [Greenhalgh et al 2003, Bruel et al 2017].

家族成员的风险

先证者的父母

大多数渊源与BOS报告的日期有障碍作为的结果新发生 /de novoASXL1 致病性变异。
对具有 新发生 /de novoASXL1 致病性变异的先证者的父母，建议进行风险评价，包括分子遗传学检测。

先证者同胞

迄今报道的大多数受受累的个体均具有新发生/de novoASXL1 致病性变，表明同胞风险较低。
如果在先证者的父母白细胞DNA中无法检测到先证者中相同ASXL致病性变异，则由于亲本胚系嵌合的理论可能性，同胞的再发风险估计为1％ [Rahbari et al 2016]。

先证者后代

尚不知道具有BOS的个体能够繁殖。

其他家族成员. 至今为止，对于新发生/ de novoASXL1 致病性变异的 BOS先证者，其他家庭成员发病风险是低的

Resources

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/or umbrellasupport organizations and/or registries for the benefit of individuals with this disorderand their families. GeneReviews is not responsible for the information provided by otherorganizations. For information on selection criteria, click here.

Bohring-Opitz Syndrome Family Support Group
Phone: +31 (0) 23 531 31 96; (+44)7809 289014; 626-429-8446
Email: sunne@bohring-opitz.org; anniebee104@yahoo.co.uk; sheri@bohring-opitz.org
www.bohring-opitz.org
Bohring-Opitz Syndrome Foundation
P.O. Box 560475
Orlando FL 32856
Email: info@bos-foundation.org
www.bos-foundation.org
Clinical Registry for Bohring-Opitz Syndrome and Other ASXL-Related Phenotypes
Supported and co-managed by the BOS Foundation
Phone: 513-636-4760; 617-355-6394

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。— ED。

表A.Bohring-Optiz综合征：基因和数据库

基因	染色体位点	蛋白	定位特异性的数据库	HGMD	ClinVar
ASXL1	20q11 .21	宝梳蛋白ASXL1	ASXL1 @ LOVD	ASXL1	ASXL1

: 数据从以下参考标准编制：HGNC基因 ;OMIM 染色体位点 ; UniProt蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击 here.

表B. Bohring-Optiz综合征的OMIM条目 (View All in OMIM)

605039	BOHRING-OPITZ 综合征; BOPS
612990	ASXL 转录调节 1; ASXL1

分子病理

ASXL1是多梳家族蛋白基因（Asx）的人类直系同源基因之一，它是一种非典型的多梳基团（PcG）蛋白，在果蝇中通过与染色质结合并调节特定组蛋白（例如组蛋白/ histoneH2A）的泛素化来调节基因表达通过激活特定的去泛素酶。在人类中， ASXL1， ASXL2和ASXL3（表2/Table 2) 编码假定的PcG蛋白（关于ASXL1，请参见www.uniprot.org/uniprot/Q8IXJ9）通过各种机制调节转录，包括在特定细胞类型中募集组蛋白H3和特定组蛋白H2A的去泛素化。参见Russell & Graham [2013]及其参考文献，以了解与ASXL家族成员相关的疾病。

基因结构。 NM_015338是最长的ASXL1转录本变体；它由13个外显子组成。已经报道了剪接的转录本。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A/Table A，基因。

致病变体。在一份报告中，在具有与BOS诊断相符的特征的50％的个体中检测到新发生/de novo 杂合失活的致病变异[ Dangiolo et al 2015 ]。请参阅表A/Table A, ，LSDB和HGMD。

注意：ASXL1变体，包括与BOS相关的变体，已在老年人或有癌症的人群中发现；这些变异可以在参考人群数据库中找到。然而，与BOS相关的胚系变异相反，这些变体被认为是由造血体细胞嵌合产生的[ Carlston et al 2017 及其参考文献]。不考虑体细胞镶嵌可能会导致潜在致病变异的错误分类。见癌症和良性肿瘤/Cancer and Benign Tumors.。

正常基因产物。转录本NM_015338编码具有1,541个氨基酸残基的蛋白亚型NP_056153（亚型1），被称为推定的多梳基蛋白ASXL1。

基因产物异常。在新发生de novo移码和无义/nonsense ASXL1致病变异提供一个功能丧失性机制BOS的原因[ Hoischen et al 2011, Dangiolo et al 2015]。

癌症和良性肿瘤

在没有其他BOS表现的情况下发生的散发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合症）经常有ASXL1的体细胞变异的情况，这种变异不存在胚系中。在这些情况下，对这些肿瘤的易感性是不可遗传的。

已知ASXL1体细胞致病变异与髓性白血病患者的预后不良有关[Abdel-Wahab et al 2012]。具有体细胞致病性Asxl变异的小鼠处于骨髓增生异常状态的高风险中[Abdel-Wahab et al 2013 ]，但是组成型Asxl1的丧失不会产生长期的细胞系功能障碍[ [Fisher et al 2010a, Fisher et al 2010b ]。尚无与ASXL1相关的BOS患者患白血病的报告。

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Chapter Notes

Author Notes

Dr Bianca Russell is a clinical geneticist at Cincinnati Children's Hospital who has been studying and caring for patients with Bohring-Opitz Syndrome since meeting two patients with the condition in 2012. She met these patients while under the mentorship of Dr John Graham at Cedars Sinai Medical Center. Dr Graham has been a leader in the field of clinical dysmorphology for decades and an outstanding mentor. Dr Wen-Hann Tan is a clinical geneticist at Boston Children's Hospital who cares for several patients with BOS and was an integral part of their 2015 publication on clinical management of BOS.

Dr Russell and Dr Tan are continuing their work with the BOS community through a registry for disorders caused by pathogenic variants in the ASXL family of genes.

Acknowledgments

The authors would like to thank the BOS families and community for their commitment to understanding BOS and providing outstanding care for their children. They continue to be a true inspiration to the authors of this review.

Revision History

15 February 2018 (ma) Review posted live
13 March 2017 (br) Initial submission

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