临床特征.

9q22.3微缺失，包括 PTCH1缺失， 该基因是Gorlin综合征（痣基底细胞癌综合征）中突变的基因，该疾病已详细的描述，可根据临床发现进行断定，以及发育迟缓和/或智力障碍，特应性颅缝 管狭窄，阻塞性脑积水，出生前和出生后的巨大儿以及癫痫。受累个体Wilms肿瘤的风险增加。 Gorlin综合征的常见表现包括：20岁以前的大脑镰 钙化、皮肤基底细胞癌（BCC）、下颌角膜囊肿、手掌/脚底皮肤凹痕 、儿童成神经管细胞瘤以及心脏和卵巢纤维瘤的风险增加。9q22.3微缺失的临床谱是可变的，临床发现在某种程度上取决于微缺失的大小。

诊断/检查.

9q22.3微缺失的诊断通过染色体9q22.3上的杂合缺失来证实。受影响个体（但不在对照组）中通常缺失的最小临界区域为352 kb，包括 PTCH1和 FANCC。通过常规G带染色体分析或其他常规细胞遗传学条带技术不能鉴定出9q22.3微缺失，除非是极大的缺失。

管理.

对症治疗：常规治疗和管理是根据心脏，神经和皮肤表现由适当的专家进行。需要全面的体格、职业和言语治疗服务。切除或治疗下颌角膜囊肿、基底细胞癌或其他肿瘤需要术干预。

预防主要表现：限制暴露于电离辐射，如计算机断层扫描和X射线。

监护：通过神经病学家和/或神经外科医生随时监测整个儿童的头围和 神经状态，及时评估脑部大小、行为变化或意识改变，这是障碍性脑积水、成神经管细胞瘤和/或其他脑肿瘤的证据。与Beckwith-Wiedemann综 合征的监测相似，推荐用常规腹部超声波诊断Wilms肿瘤。八岁以上，至少每年皮肤检查，每12-18个月用曲面断层照相片确定颌骨角化囊肿。

因子/环境避免：阳光照射过度；使用放射治疗，因为在治疗区域有发展多个BCC的风险。

妊娠管理：对于具有大头畸形的受累胎儿，可能需要进行剖腹产。

遗传咨询.

9q22.3微缺失是以常染色体显性方式遗传的。在大多数个体 中，微缺失似乎是由新发事件或由平衡重排的父母遗传来的不平衡染色体重排引起的；然而，缺失的遗传自有症状的嵌合体母亲的遗传模式也有报道。当父母双方没 有平衡染色体重排或缺失时，未来怀孕的复发风险很低（大概<5％），但大于一般人群，因为父母可能具有生殖腺嵌合或包括生殖腺的低水平体细胞镶嵌。 基于父母中鉴定的平衡染色体重排或缺失，以及关生殖腺嵌合的可能性，可以对高风险的怀孕进行产前检测。

临床诊断

9q22.3微缺失的临床谱是可变的，临床发现在某种程度上取决于微缺失的大小。

所有报告的 9q22.3 微缺失都包括 PTCH1，该基因突变导致格林综合征 （痣样基底细胞癌综合征）；因此，9q22.3 基因微缺失的个体都有这个已经充分描述的疾病的临床表现 [ Kimonis et al 2004]。

格林综合征的主要特征包括 ：

• 20岁以前的大脑镰 钙化
• 一生有五个以上的基底细胞癌或三十岁以前有一个基底细胞癌
• 下颌角膜囊肿
• 手掌/脚底皮肤凹痕
• 一级亲属有格林综合征

格林综合征的次要特征包括 [ Kimonis et al 2004]：

• 唇裂和/或腭裂
• 近端或远端多指趾畸形
• 大头畸形 (枕-额周长>97th百分位)
• 眼睛异常（包括小眼睛，白内障，视网膜异常，发育缺陷）
• 肋骨和/或椎骨异常
• 心脏和卵巢纤维瘤
• 儿童成神经管细胞瘤（也称为原始神经外胚层肿瘤[PNET]）
• 淋巴肉瘤或胸膜囊肿

其他9q22.3 微缺失的常见表现包括 [ Muller et al 2012]：

• 发育迟缓和/或智力障碍
• 短鼻子和长人中
• 额侧的颅缝早闭
• 阻塞性脑积水
• 产前/产后身高体重大于95th百分位
• 癫痫

9q22.3微缺失的罕见异常可能包括肾脏异常，Wilms肿瘤，Chiari畸形和胼胝体发育不良。

检查

细胞遗传学检查.通过常规G带染色体分析或其他常规细胞遗传学条带技术不能鉴定出9q22.3微缺失，除非是极大的缺失。

诊断策略

在先证者确认/建立诊断 要求检测到 最小临界352 kb 缺失，该缺失常见于 9q22.3 微缺失或任何重叠的较大缺失。

• 如果临床上怀疑有 9q22.3 微缺失，可以采用有针对性的技术检测（如FISH、 MLPA）。
• 缺失可能还会由基因组染色体基因芯片 (CMA) 检测分析到的，这是作为评价的发育迟缓或智力残疾，和/或整个 PTCH1 缺失检测的一部分执行。

注意： 缺失不能通过常规染色体核型分析识别。

临床描述

许多有 9q22.3 微缺失的患者在婴儿期表现出张力减退，所有的患者都表现出大动作延迟。有较大缺失的个体张力减退可能甚至持续到童年晚期和青春期 [ Shimojima et al 2009, Yamamoto et al 2009, Muller et al 2012]. 有最小缺失的个人可能有大动作延迟但没有其他残疾或延迟。

拥有大约 2 Mb 或更大的缺失的个体表现出运动、 语言和行为/社会里程碑的持续延迟 [ Shimojima et al 2009, Muller et al 2012]. 有这些大型的缺失个体通常上学年龄就会显现出来的智力障碍，需要特殊教育。缺失大小增加预计将带来更严重的残疾;有报告称智商或发育商 (DQ) 分数在 40 多到 30 多，或者更低 [ Kroes et al 1994, Redon et al 2006, Fujii et al 2007, Nowakowska et al 2007, Yamamoto et al 2009, Muller et al 2012].

一小部分有9q22.3 基因微缺失的个体发展出癫痫 [ Shimojima et al 2009, Yamamoto et al 2009, Muller et al 2012].

报告称有 9q22.3 基因微缺失的许多 (16/37) 个体有严重到轻度的脑心室扩张，或者无症状，可以与脑萎缩或占位性病变 （例如，髓母细胞瘤）有关 [ Muller et al 2012]. 其中的一小部分 (7/16) 将会有病因不明的严重梗阻性脑积水，需要脑室分流 [ Muller et al 2012].

大约 20%有 9q22.3 基因微缺失的个体有产前发病的巨大儿，出生的长度和重量在第 95 百分位以上并持续到产后 [ Muller et al 2012].

少数病例报告描述9q22.3 微缺失患者的巨大儿或偏侧增生  [ Cajaiba et al 2006, Chen et al 2006, Redon et al 2006, Shimojima et al 2009, Yamamoto et al 2009, Muller et al 2012, Isidor et al 2013].

Eight of the 37 受累的individuals reported and reviewed by Muller et al [2012]描述并回顾的37个病例中的8个表现出额缝提前融合，导致颅缝早闭和三角头畸形。

Cajaiba et al [2006]描述了单独一个人患有肾母细胞瘤和盆腔横纹肌肉瘤并得出结论，虽然肾母细胞瘤与格林综合征是不相关的，但横纹肌肉瘤可能是相关的 [ Cajaiba et al 2006]. 然而，最近报告了四个额外个体有生殖系 9q22.3 基因微缺失与肾母细胞瘤 [ Garavelli et al 2013, Isidor et al 2013]. Isidor et al [2013]从四个受影响的个人中的一个的肿瘤里测序了 PTCH1并证实了一个不是该患者的正常肾组织或血液中存在的非缺失等位基因的体细胞突变。因而，12%(5/42) 的文献报道的有9q22.3 基因微缺失的个体发展出肾母细胞瘤。

受累的个体可能有面部异常，包括宽阔隆起的前额，垂直的额头皱，要么向上或向下的成角的睑裂，一个短鼻子和长人中 [ Ying et al 1982, Farrell et al 1991, Olivieri et al 2003, Midro et al 2004, Redon et al 2006, Nowakowska et al 2007, Yamamoto et al 2009, Muller et al 2012]. 有的个体面部特征随时间愈发明显，然而有的有大缺失的患者一出生特征就很明显 [ Ying et al 1982, Muller et al 2012].

基因型-表型的相关性

许多 9q22.3 微缺失患者中出现的特征源于 PTCH1单倍体剂量不足，并且符合格林综合征。然而，由于迄今为止大多数报道的个体在其缺失内不止PTCH1基因，因此预期这些其他基因中的一种或多种的缺失导致不属于Gorlin综合征的附加表型特征。

Muller et al [2012]确定了10个9q22.3微缺失患者中最小的常见缺失间隔和相关断点，为以下发现：

• 特应性颅缝管狭窄：含有16个基因的929-kb区域
• 严重阻塞性脑积水：含有18个基因的1.08-Mb区域
• 巨大胎儿：一个含有31个基因的1.8Mb区域

注意：这些间隔间的一些基因尚未得到充分验证，没有鉴定出特异性候选基因。

多位作者提出存在于具有9q22.3微缺失突变的个体亚群中的巨噬细胞特异性是丧失父系等位基因的结果 [ Redon et al 2006, Shimojima et al 2009]. 然而，到目前为止没鉴定出缺失区间内有印迹基因。

外显率

预计9q22.3 基因微缺失是完全外显的表型，但表现多样。到目前为止已经有此微缺失但是没有表性的人报道。

患病率

9q22.3微缺陷是罕见的。 迄今为止已有42名受累个体在文献中被报道，其中一名患有体细胞嵌合 [ Yamamoto et al 2009, Muller et al 2012, Garavelli et al 2013, Isidor et al 2013]. 可能在有发育延迟和/或智力障碍且没有其他特征的人群中，9q22.3 微缺失只占很小一部分。

初次诊断后的后续评估

为了确定诊断为微缺失9q22.3的个体的疾病严重程度，建议进行以下评估：

• 脑成像（不使用CT）和神经系统评估
• 完整体检，包括Gorlin综合征表现的皮肤病学评估
• 综合发育评估
• 肾脏和盆腔超声检查评估可能的肾异常和卵巢纤维瘤
• 超声心动图
• 眼科评估
• 仔细考虑相关骨骼异常和/或牙科成像观察异常
• 家庭遗传咨询
• 由适当的专家进行心脏，神经系统，皮肤病学检查的常规治疗和管理
• 综合体格，职业和言语治疗服务
• 进行所需的手术干预如切除或治疗下颌角化囊肿，基底细胞癌或其他发生的肿瘤或用于管理或矫正身体异常

治疗的指征

以下是适当的：

• 由适当的专家进行心脏，神经系统，皮肤病学检查的常规治疗和管理
• 综合体格，职业和言语治疗服务
• 进行所需的手术干预如切除或治疗下颌角化囊肿，基底细胞癌或其他发生的肿瘤或用于管理或矫正身体异常

预防原始指征

因为基底细胞癌变发生的风险， 推荐避免过度的阳光或其他紫外线辐射，并限制电离辐射 暴露 （例如，通过计算机断层扫描和X射线）。

监护

以下建议的监护与Gorlin综合征相同 (见Gorlin Syndrome).

• 在整个童年时期应随访头围，并绘制在适当的成长图上。 迅速扩大应提早评估脑积水的可能。
• 意识到造血母细胞瘤在生命的头几年的风险是重要的，可以证明每6个月发展评估和体检。 没有证据表明定期神经成像的功效存在; 由于与辐射敏感性相关的风险，应避免频繁的计算机断层扫描（CT）。
• 年龄大于8岁的个体每12-18个月做曲面断层照相片，以鉴别颌骨角膜囊肿。
• 皮肤应至少每年检查一次; 一些医生建议每三到四个月由专业人员进行一次皮肤检查。

虽 然目前没有关于在9q22.3微缺失的个体中监测腹内胚胎肿瘤的指南发布，但已发表的病例中有12％已被确诊为Wilms肿瘤。 因此，对于具有9q22.3微缺失的个体，建议对Wilms肿瘤进行正常的与Beckwith-Wiedemann综合征的监测类似的腹部超声检查，除非 证明不需要。

应避免的试剂/环境

迄今为止所有个体都涉及 PTCH1导 致Gorlin综合征，受影响的个体在电离和紫外线辐射暴露的恶性肿瘤形成的风险增加，以及基底细胞癌的自发产生，这可以从许多现有的基底细胞痣活着没有 明显受影响的皮肤发生（见Gorlin综合征）。 放射照片和计算机断层扫描应谨慎使用，应仔细考虑个人健康的益处与风险。

自由使用局部防晒霜和避免过度暴露于阳光下是有必要的。

评估亲属风险

关于高风险亲属遗传咨询目的见遗传咨询。

孕期管理

许多具有9q22.3微缺失的个体存在产前发病的巨细胞病和/或大头症。 正如一些人所报道的那样，这可能需要剖腹产，包括紧急情况[ Isidor et al 2013].

9q22.3微缺失程显性遗传模式

家庭成员风险

先证者双亲

• 9q22.3微缺失的先证者的父母通常不受影响。
• 大多数病例是由明显的新发事件或具有平衡异位的父母引起的不平衡染色体重排的遗传所致。
• 9q22.3微缺失的体细胞/生殖系嵌合体在受累个体的无症状父母中没有报道。
• 已经描述了一个复发性家系：具有1.7-Mb 9q22.3缺失（包括PTCH1）的嵌合缺失状态的女性，和具有以非镶嵌形式缺失的受影响的女儿 [ Isidor et al 2013].
• 有报道两个家系中有9q22.3区域的平衡易位的家系复发 [ Shimkets et al 1996, Midro et al 2004].
• 对于先证者的无症状父母的评价建议高分辨率染色体分析，以确定是否涉及9q22.3染色体平衡重排是否存在。

先证者兄弟姐妹

• 先证者同胞的风险取决于父母的遗传状况。
• 一个先证者的同胞的复发风险很低（大概<5％），但大于普通人群，因为父母可能具有（a）9q22.3微缺失的生殖系嵌合，或（b）低水平体细胞镶嵌，也包括生殖系的9q22.3微缺失嵌合。
• 如果父母具有涉及9q22.3临界区域的平衡结构染色体重排，则同胞的风险增加，并且取决于具体的染色体重排。
• 如果父母具有体制性9q22.3微缺失（即，所有父母细胞中存在微量缺失），则先证者同胞遗传微缺失的风险也为50％; 然而并没有这样的报道。

先证者后代. 诊断为典型的9q22.3微缺失的患者中仅有一个人已知可以生殖； 然而，这个人的缺失是嵌合性的 [ Isidor et al 2013].

其他家系成员.其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。 如果父母具有平衡的染色体重排或缺失，则其家庭成员可能也具有重排或缺失的风险。

相关遗传咨询事项

计划生育

• 确定遗传风险，澄清携带者状态的和产前检测的可行性的最佳时间是在怀孕之前。
• 应当对受累青年、携带者或有携带者风险的人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）。

DNA银行是存储DNA的（通常从白血细胞提取），以备日后使用。因为测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在将来会有所提升，所以受累个体可以考虑保存DNA。

产前诊断

产前检测在技术上是可行的。在妊娠的约15至18周通过羊膜穿刺术或妊娠地约10至12周通过绒毛获得的胎儿细胞获得染色体，可以使用特异性FISH探针分析或染色体微阵列（CMA）以分子遗传学测试。

由于与生殖腺嵌合的可能性会导致一定的复发风险（可能<5％），向具有9q22.3微缺失儿童的父母可提供产前检测。 产前检测也适用于携带平衡染色体重排或具有微缺失的家长。

注意：妊娠年龄表示为从上次正常月经的第一天或超声测量计算的月经周。

植入前遗传学诊断（PGD）可能是9q22.3微缺失的怀孕风险增加的家庭的良好选择。

分子遗传病理学

使9q22.3区域易于缺失的机制尚不清楚。 位于 PTCH1和 该区域相邻基因之间有众多SINE，大型LINE和LTR，潜在地可能易于导致这些基因的缺失或重复的重组事件。 类似地，不清楚在9q22.3微缺失内的基因（PTCH1除外）删除如何影响表型，因为在最大报告的20.5Mb缺失的273个基因中的许多基因的功能和 单倍体不足表型仍未得到鉴定 [ Muller et al 2012].

报 告过的受累个体的微缺失大小似乎并不复发。 最早的9q22.3缺失报告先于CMA技术; 在此时只描述了常规细胞遗传条带技术可见的大的缺失，使得与过去几年的报道断点相比较比较困难。 随着CMA技术的发展，报道的最小的9q22.3微缺失只包含两个基因，PTCH1和FANCC [ Muller et al 2012].

PTCH1 （Drosophila Patched的人类同系物1）编码肿瘤抑制蛋白，是 sonic hedgehog （SHH）蛋白的受体，其以未结合的形式通常用于抑制SHH信号传导。 FANCC（范科尼贫血症互补组C）编码一种蛋白质，是具有E3泛素连接酶活性的核心FA核蛋白复合物的一部分，其在DNA损伤和S期中起作用。 该基因中的纯合或复合杂合突变导致范科尼贫血。

Muller et al [2012]在10名9q22.3微缺失个体中，试图定义三种特征性额侧颅缝早闭，阻塞性脑积水和巨大儿症的关键区域和基因; 使用这种方法，他们能够将重叠区域缩小到0.929至1.8 Mb。 这些间隔内的公共基因总结在图1中。

图1.

涉及10个具有9q22.3微缺失和共享表型的个体的基因示意图，修改Muller et al [2012]

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Revision History

• 20 February 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 18 August 2011 (me) Review posted live
• 25 April 2011 (em) Original submission