【初稿】 Congenital Diaphragmatic Hernia Overview

Congenital Diaphragmatic Hernia Overview

先天性膈疝概述
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翻译者：余岚

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-05-07 10:10:39.

目的

这篇概述的目的是为了提高临床人员对性膈疝及其遗传致病原因和管理的认知。

以下是本概述的目标。

目标1.

描述性膈疝的临床特征 。

目标2.

回顾性膈疝的遗传致病原因 。

目标3.

提供在中鉴定 性膈疝的遗传致病原因的评估策略 (可能的话）。

目标4.

提供性膈疝患者家属的遗传咨询信息。

目标5.

回顾性膈疝的管理。


1. 先天性膈疝的临床特征Clinical Characteristics of Congenital Diaphragmatic Hernia

临床描述Clinical Description

先天性膈疝（CDH）是指膈肌形成过程中的发育缺陷，这种缺陷对大多数人来说出生时就很明显。CDH的特征是:(1)横膈膜的不完全形成/肌肉化导致横膈肌缺失或缺陷，或(2)膨出导致横膈膜的一部分因不完全肌肉化而变薄。CDH 的患病率估计为 3-3.6/10,000 个活产儿 [Wang et al 2011, Wright et al 2011, Stoll et al 2015, Burgos & Frenckner 2017, Shanmugam et al 2017]。

患有CDH的婴儿通常在新生儿期出现严重的呼吸窘迫。

在 5%-10% 的 个体中, 婴儿后期呈现出包括呼吸窘迫，例如由于肠卡在胸部引起的胸腔积液，或者胃肠道不适，例如慢性或间歇性肠梗阻引起的腹痛等表现。大约1% 的个体完全无症状且其缺陷是在影像学研究中偶然发现的 [Bagłaj & Dorobisz 2005]。

至少 10% 的个体在初次手术修复后会再疝；这种风险在疝气修复需要假体补片的患者中要大得多。

尽管 CDH 分为几种类型，但疝气之间的区别可能是有问题的。图 1 显示了正常膈肌的解剖学描述，图 2 显示了膈肌缺损的解剖学描述。

Figure 1. A.

图 1

A. 正常膈肌 (参考用）B. 从下往上的正常膈肌示意图

Figure 2.

图 2.

从下往上的膈肌缺损示意图 A. Bochdalek疝

膈肌后外侧 (Bochdalek) 疝 常伴随胃、肠、肝和/或脾疝进入胸腔。一种极端的大的缺损，或者偏侧膈肌明显缺失，称为膈肌发育不全；这种缺损代表Bochdalek疝谱的严重一端。 

后外侧疝约占所有 CDH 的 80%-90%，分为两种类型：

  • 伴有后侧和外侧肌肉组织缺失或极度缺损的膈肌缺损 (见 图 2A 和 2B)
  • 后部和横向肌肉组织边缘完整的膈肌缺损

约 85% 的 Bochdalek 疝发生在左侧，约 10% 发生在右侧，约 5% 发生在双侧。

非后外侧 (非Bochdalek)疝. 膈肌前部缺损可发生在中线、左侧或右侧。 以下是在解剖学上有相当大的重叠的几种不同的亚型。

  • Morgagni (Morgagni-Larrey) 疝 是一种前胸骨后或胸骨旁疝，可导致肝脏或肠道疝入胸腔 (见 图 2B)。Moragni 疝约占所有 CDH 的 2%，常伴有疝囊，通常不会在新生儿期引起症状。 
  • Other 其他与Cantrell五联证相关的前疝。这些罕见且严重的疝气类型见于患有 Cantrell 五联症（还包括脐上中线腹壁、下胸骨、膈心包和心脏的缺陷）的个体。 
  • 中央疝. 这种疝气是一种罕见的膈肌缺损，涉及膈肌的中央肌腱（即无肌肉）部分。呈现出膈肌组织的整个边缘(见 图 2C)。

膈膜膨出 是横膈膜不完全肌肉化导致薄的膜状组织片。由于它可能与Bochdalek 疝并存和/或被误诊为 Bochdalek 疝，其发生频率很难估计。严重的膈膨出与婴儿期肺发育不全和呼吸窘迫有关。较轻程度的膈膨出可在后期出现呼吸道症状，如咳嗽和肺炎，或无症状，因此常在胸部 X 光拍片时偶然被发现诊断。越来越多的观察表明，膈膨出和 CDH可以发生在同一个体中，也可以发生在具有相同致病变异的不同个体中，表明在某些情况下两者具有共同的病因。   

囊疝. 所有类型的疝气都可以出现一个 (例如，组织膜片) 覆盖疝出的腹部物质的囊。 动物模型表明，导致局部非肌肉区域的异常结缔组织而不是肌原性细胞中的主要缺损，是疝囊的胚胎遗传学基础 [Merrell et al 2015]。据报道，囊的存在通常与更好的预后有关。 然而，由于膨出缺损导致的薄而多余的膈肌可能代表“囊”，因此膨出和“囊型”CDH诊断可能经常搞混。 出于这个原因，当囊可视时预后更好是不准确的。

CDH可作为或复杂的异样出现: 

  • 孤立性. 大约50%-60% 的先证者是这一类型；与其他主要性异常无关
  • 复杂性. 大约占40%-50%的先证者，同其他异常相关:
    • 综合征. 一些具有复杂CDH 的个体具有易于识别的遗传综合征或异常(见 表 1, 2, 和 3). 患有型CDH的个体更有可能在产前被诊断出，有 (10%), 并且预后更差。 超过 50% 的综合征型 CDH 患者早产且出生体重偏低 [Shanmugam et al 2017]。
      复杂 CDH 不归因于公认的综合征。 其余复杂 CDH 的先证者存在相关的其他畸形（例如颅面、眼部、心血管、中枢神经系统、肢体、泌尿生殖系统），但没有可识别的症状性表型。
    • 不归因于已知综合征的复杂CDH. 其余复杂 CDH 的先证者存在相关的其他畸形（例如颅面、眼部、心血管、中枢神经系统、肢体、泌尿生殖系统), 但没有可归类的。

建立CDH的诊断

先天性膈疝越来越多地在产前被诊断出来； 然而，它们偶尔会在有症状的新生儿甚至无症状或轻度症状的儿童、青少年和成人中被诊断出来。

产前诊断

通过孕中期二维 (2D) 超声和/或 MRI 进行的产前检查可检测到胎儿有60%以上是右侧缺损，80%以上是左侧CDH(加拿大儿科手术网络 [CAPSNet] 数据库) [Beaumier et al 2015]。超声显示胎儿胸腔内有或没有肝脏的内脏突出，膈下胃泡的正常位置缺失，纵隔移位。MRI 特别适用于不典型或并发多发异常的胸部病变的以及评估肺容量 [Matsuoka et al 2003]。 胎儿肺容量的估计和对突出内脏数量的描述通常用作预后指标 (见 预后)。

彩色血流多普勒可用于:

  • 显示肝疝征兆的脐静脉和门静脉位置异常;
  • 识别右侧疝，这种类型由于肺和肝脏的回声相似，因此在超声检查中很难检测到。

胎儿MRI 越来越多地作为能更好显示胎儿解剖结构的超声研究的补充工具，用于在妊娠中期和晚期确认 CDH 的诊断 [Kasprian et al 2006]。胎儿 MRI 的主要优点是能够测量总肺体积并允许对突出到胸部的肝脏肿块进行定量评估。一项荟萃分析表明胎儿 MRI 可用于预测新生儿存活率，但有一些注意事项[Mayer et al 2011]: 

  • MRI 在妊娠早期的益处有限。
  • CDH 患者的肺测量没有标准化。
  • 不同中心的存活率和治疗方案没有可比性。

产后诊断

CDH can be detected in a neonate by:可以通过以下方式在新生儿中检测到 CDH

  • 存在舟状腹，疝同侧呼吸音减弱，疝对侧心音移位。
  • 胸部 X 光片显示膈肌上方可见肠气，伴有纵隔移位。

由于呼吸道或胃肠道症状，包括慢性咳嗽、反复肺部感染、胸腔积液、肺炎或吞咽困难，很少有性膈疝在儿童或成人中被怀疑。先天性膈肌缺损不明显的大龄儿童或成人被怀疑。 可能会出现肠梗阻和肠扭转症状，因为胎儿发育过程中通常的肠道旋转异常很常见。 最后，有些人可能会通过普通胸片或其他成像检查偶然被诊断出来。 在这些个体中，呼吸道症状的程度与肺发育不全的程度相关，但这些病人很有限。

临床表现

呼吸窘迫

患有 CDH 的婴儿通常在新生儿期出现严重的呼吸窘迫，偶尔会在 24-48 小时的稳定期后出现急性呼吸窘迫。 疝气同侧呼吸音减弱。 几乎所有 CDH 患者都有一定程度的肺发育不全。 与 CDH 相关的肺发育不全的发病机制似乎既有主要成分（即发育不全独立于膈肌缺损发生

)，也有次要成分（即由于特别是在疝同侧的肺中对胸腔空间的竞争). 肺发育存在原发性缺陷的证据主要来自动物模型研究，其中一些研究表明肺发育不全先于腹部内脏突出。

患有 CDH 的婴儿通常需要机械通气，有时在新生儿期需要体外膜肺氧合 (ECMO)。 主要的呼吸系统并发症包括气管支气管软化、气胸和继发性肺部感染（尤其是病毒性肺炎），即使在手术后数月也可能导致终末呼吸衰竭。 许多婴儿在 CDH 手术矫正后需要持续的氧气补充和利尿剂。 鉴于肺部显着的生长和恢复能力，这些治疗通常可以在生命的头两年内停止。

在幼儿早期，很少有孩子在静态修养时出现呼吸道症状； 然而，对年龄较大的儿童进行的正式测试显示，通气-灌注 (V-Q) 扫描显示小气道阻塞和血流减少，尤其是疝气同侧的肺。 运动耐量降低可能是一个终生的问题。 在 CDH 患者中, 需要使用支气管扩张剂的间歇性喘息很常见，他们有并发疾病的呼吸失代偿风险。

肺动脉高压

肺血管发育和功能异常是 CDH 婴儿的一个重要问题。美国心脏协会和美国胸科学会制定了儿童肺动脉高压的诊断指南 [Abman et al 2015]; 然而，由于 PH 发病年龄非常小，CDH 患者面临着独特的挑战。 CDH中肺动脉高压的机制尚不完全清楚。发育不全的肺中肺血管床的大小减小，血管系统显示内膜和外膜增厚 [Harting 2017综述]. 值得注意的是，平滑肌细胞过早分化为可收缩的 [Sluiter et al 2013]。出生时肺血管舒张失败是导致 CDH 肺动脉高压的关键因素，它是血管收缩剂和血管扩张剂在不同但汇聚的途径中异常表达的结果 [McCulley et al 2018]。

胃肠道

生长参数低于正常值三个百分位的"成长不良"在患有更严重肺发育不全和/或 CDH 手术修复后住院时间更长的婴儿中很常见。 生长障碍在很大程度上是由口腔厌恶和喂养困难（通常需要在生命的最初几年插入胃造口管）和胃食管反流（经常需要药物治疗和/或手术胃底折叠术）引起的。 一些婴儿和儿童需要长期高热量的营养补充剂。

神经/发育

由于在评估的结果、评估年龄和使用的指标方面缺乏标准化，神经发育结果的报告变得复杂 (IJsselstijn et al [2018]综述). 智力障碍的主要独立预测因素是 ECMO 治疗。 据报道，在一岁时至少一个出现轻度（44%）或重度（13%）发育延迟。稍大一点，大多数患有性 CDH 的个体智力基本在正常范围内，但通常需要在学校提供教育支持，并且诸如难以集中注意力等行为问题很常见 [Friedman et al 2008, Peetsold et al 2009, IJsselstijn et al 2018]. CDH 个体的学龄前运动发育评分正常或轻度降低，并随着年龄的增长而有所提高； 然而，肌张力减退等非局灶性神经系统异常很常见，运动问题也很常见，尤其是在 ECMO 幸存者中[Nijhuis-van der Sanden et al 2009]. 在神经影像学研究中可以看到一些非特异性发现，例如皮质萎缩、脑室扩大和颅内出血 [Ahmad et al 1999, Bouman et al 2000, Rasheed et al 2001]。

肌肉骨骼

多达一半的 CDH 患者胸部不对称。 大约 25% 的个体有胸廓畸形，最常见的是漏斗型和脊柱侧凸（≥10° Cobb 角）。 这些肌肉骨骼异常更常发生在大膈肌缺损修复后，可能是由于手术修复期间对胸壁施加的额外张力所致。

感统神经性听力损失

在某些系列研究中，25% 的 CDH 患者和多达 100% 的接受 ECMO 治疗的患者发现感统神经性听力损失 (SNHL) [Rasheed et al 2001, Robertson et al 2002]。SNHL 是迟发性和进行性的，因此不存在于新生儿听力筛查中，这使得研究之间的比较和提供更精确的发病频率变得困难。however, other studies report similar frequencies after ECMO independent of the underlying diagnosis一项针对 ECMO 幸存者的研究表明，在 CDH 需要 ECMO 的患者中，SNHL 的发生率是其他适应症的 2.5 倍； 然而，其他研究报告了相似的无关ECMO 的SNHL诊断频率 [van den Hondel et al 2013]。其他因素，例如长期使用氨基糖苷类药物、使用一氧化氮、延长或高频机械通气和/或代谢性碱中毒也可能导致 SNHL 的发生 [Fligor et al 2005].

预后

死亡率. 由于患者群体和数据收集技术的差异，死亡率估计范围为 20% 至 60%。来自新生儿或转诊中心的数据，主要包括那些患有左侧 Bochdalek 疝的 患者, 显示有80%-90% 的存活率 [Downard et al 2003]. 然而，如果包括终止妊娠，基于人群预后的研究表明，所有产前诊断为CDH 个体的死亡率至少为 50% [Colvin et al 2005]。在一项荟萃分析中， Stege et al [2003] 等人观察到，大约四分之一的产前诊断胎儿被选择性终止，3% 自然流产，3% 死产； 31% 的活产婴儿死亡，大多数在出生后 24 小时内死亡。

预后指标

  • CDH 是或复杂的. 与异常、单-疾病和/或主要畸形并存相关的复杂 CDH 死亡率较高。心血管畸形的存在也表明预后较差[Cohen et al 2002]。
  • 隔膜缺损的大小 [Lally et al 2007]
  • 肺发育不全的程度. 一些成像技术可以估计肺发育不全的严重程度。产前肺头比 (LHR)评估、观察/预期胎儿肺总体积 (O/E-TFLV) 和肝疝百分比 (%LH) 可以作为预后预测指标。 O/E-TFLV 具有校正胎龄的优势：LHR 值随着妊娠的进展而增加 [Schaible et al 2012]. 使用多变量回归，基于 MRI 的 O/E-TFLV 被证明是 6 个月死亡率的独立预测指标 [Akinkuotu et al 2016].
  • 肝疝 在一项对产前检测到 CDH 的病例进行的大型系统综述和荟萃分析中表明与较差的预后相关 [Mullassery et al 2010].
  • 围产期肺动脉高压的严重程度. 肺动脉高压进展到晚期或慢性期，通常对药物治疗没有反应 [Kinsella et al 2005].
  • 疝气是右侧、左侧还是双侧. 一些（但不是全部）研究表明，与左侧疝相比，右侧疝的死亡率更高 [Skari et al 2000]。双侧CDH总是带来高死亡率。 最近的研究表明，右侧缺损的胎儿显示出较高的不良超声预测指标，但与左侧缺损的存活率相当 [Sperling et al 2018]。

不同诊断

支气管（前肠重复）囊肿 由腹侧前肠异常出芽引起的 [Knudtson & Grewal 2004]. 它们包含支气管的几种成分，包括呼吸道上皮细胞、粘液腺和软骨，并且可能出现在气管或食道长度的任何地方。 大多数是偶然诊断的，尽管囊肿可能会被感染，或者如果囊肿足够大，会压迫食道和/或气管。

先天性囊性腺瘤样畸形(CCAM) 是由异常细胞增殖和肺组织程序性细胞死亡减少引起的肺发育异常。 异常形成的支气管连接到 CCAM。 I 型 CCAM 最常见，其特点是相对较大的囊肿和粘蛋白产物。 当 CCAM 增大并压缩纵隔结构时，可能会出现症状。

囊性畸胎瘤 是最常见于前纵隔的良性肿瘤 [Jaggers & Balsara 2004]。 它们由源自内胚层、外胚层和/或中胚层的几种分化细胞类型组成。 纵隔囊性畸胎瘤并不常见，占该区域所有肿瘤的不到 10%。

神经源性肿瘤是后纵隔最常见的病变。 它们很可能是神经嵴起源的； 大多数是良性的。 例子包括：神经鞘瘤、神经纤维瘤、神经节神经瘤、嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤。 CT和MRI有助于明确诊断。 

食管疝发生在当胃的一部分以及有时包含脾脏或结肠的腹膜囊的一部分通过（通常发生但）扩大或扩张的食管裂孔进入胸腔时。 更准确地说，食管旁疝是一种食管裂孔疝，其中胃“卡”在胸部，而不是在胸部和腹部之间来回滑动。 大约 5%-10% 的（获得性）疝是食管旁的。 它们在婴儿期很少见，最常见于老年人。

肺发育不全 是指由肺芽发育障碍引起的肺组织部分或完全缺失。 它通常与额外的畸形有关。

肺隔离 是由未连接到支气管树的原始肺组织引起的。 肺隔离可能是肺内的，发生在正常肺的胸膜内，也可能是肺外的，发生在正常肺外的胸膜囊内。 肺外隔离似乎是由副肺芽引起的，并且通常伴有相关的异常，例如 CDH。 最常见的表现症状是反复胸部感染。










2. 先天性膈疝的遗传因素

 使用标准的和分子细胞遗传学技术的较早数据显示，大约 15%-20% 的 CDH 个体能被确定其膈肌缺损的遗传病因 [Pober et al 2005, Pober 2008]. 这些频率可能被低估了，并且随着下一代测序 的可用性和新 CDH 相关基因的鉴定而不断发展。 遗传因素可细分为单基因原因 (表 1) 和  异常 (表 3). 尽管单基因CDH可以是, 但它通常是的.

Table 1.

先天性膈疝: 单基因病因以及特别的临床特征

基因 1综合征MOI患有这种综合征的个体发生 CDH的概率特别的临床表型
LRP2多奈-巴罗综合征AR+++
  • 前囟扩大、胼胝体发育不全、眼距过宽、视网膜异常、脐膨出或脐疝
  • 感统神经性听力损失、近视、ID
  • 低分子蛋白尿的特征模式
LTBP4LTBP4-相关的皮肤松弛AR+++皮肤松弛、肺气肿、胃肠道和膀胱憩室
MYRF心-泌尿生殖系统综合症
(OMIM 618280)		AD+++先天性心脏缺损，GU缺损
RARB
STRA6		小眼症,
(OMIM 615524; 601186)		AR+++微眼/无眼炎、肺发育不全或发育不全、心脏畸形、GU异常
RLIMTonne-Kalscheuer 综合征 (OMIM 300978)XL+++
  • ID, 行为困难
  • GU 畸形，远端指发育不全
COX7B
HCCS
NDUFB11		小眼症伴线性皮肤缺损综合征XL++
  • 小眼症、硬化角膜、线性真皮发育不全、脑、心脏和 GU 异常、指甲营养不良
  • 听力受损
NR2F2先天性心脏病, 多型, 4
(OMIM 615779)		AD++先天性心脏缺损
PIGN多发性 异常-肌张力减退-癫痫综合征
(OMIM 614080)		AR++
  • 严重 DD
  • 肌张力减退、癫痫发作、心脏、GU、GI 和数字异常
SLC2A10动脉迂曲综合征AR++动脉迂曲、狭窄和动脉瘤、关节松弛、皮肤过度伸展
ZFPM23型膈疝 (OMIM 610187)AD++先天性心脏缺陷、性腺发育不全、生殖器不明确
ARID1A
ARID1B
SMARCA4
SMARCB1
SMARCE1
SOX11		Coffin-Siris 综合征AD+
  • 发育不全/指甲缺失/第 5 指（偶尔还有额外的指）、头皮少毛症、身体多毛症、面部畸形（粗糙的脸、宽口、丰满的嘴唇）、大脑和心脏异常
  • 生长限制
  • ID
Imprinting
defect at
11p15.5
CDKN1C		Beckwith-Wiedemann 综合征见注解 2+
  • 产前和/或产后过度生长、巨舌症、内脏肥大、偏侧肥大
  • 腹壁缺损、耳垂褶皱或上耳后凹陷
  • 胚胎肿瘤
CHD7CHARGE 综合征AD+
  • 眼部缺损, 耳部异常、颅神经缺损、后鼻孔闭锁或狭窄、口腔面裂、心脏畸形、GU 异常、气管食管闭锁
  • 生长不足
COL3A1Vascular Ehlers-Danlos 综合征AD+
  • 动脉和内脏脆弱和破裂
  • 薄透的皮肤、小颌、窄鼻子、薄唇、突出的眼睛、肢端、关节过度活动
DLL3
HES7
LFNG
MESP2
RIPPLY2
TBX6		脊柱肋骨发育不全AR+半椎骨、椎骨融合、脊柱侧弯、肋骨异常、身材矮小、腭裂、手指异常和肾脏异常
EFNB1颅额鼻综合征
(OMIM 304110)		XL+远距、宽鼻或双歧鼻、中面发育不全、颅缝早闭、指异常
FBN1马凡综合征AD+以身材高大、四肢长、晶状体半脱位、升主动脉扩张为特征的结缔组织发育不良
FGFR2阿珀特综合征AD+
  • 颅缝早闭、面中部发育不全、眼距过宽、颈椎融合、手足软组织及骨性并指
  • ID
FRAS1
FREM2		弗雷泽综合征
(OMIM 219000)		AR+隐眼; 并指； GU、耳朵和喉部畸形
GATA4先天性膈疝 & 心脏缺损
[Yu et al 2013]		AD+先天性心脏缺损
GATA6心脏缺损, & 其他 异常 (OMIM 600001)AD+
  • 先天性心脏缺陷、胰腺发育不全、胆囊发育不全
  • DD
GPC31型普森-戈拉比-贝梅尔综合征XL+
  • 巨大儿、大头畸形、眼距过宽、脐疝、脐膨出、眼和肾异常
  • 胚胎肿瘤
  • ID
KMT2D歌舞伎综合征AD+
  • 长睑裂，下眼睑外翻，拱形/不连续的眉毛/横向变薄，突出的耳朵，口裂，胎儿指垫，第五指短，心血管畸形
  • 产后生长不足
  • 轻度至中度 ID
KDM6AXL
NIPBL
RAD21
SMC3		科妮莉亚德朗格综合征AD+
  • 小头畸形、一字眉、拱形眉毛、长睫毛、小上翘鼻子、生长不足、多毛症、上肢异常
  • ID
HDAC8
SMC1A		XL
POGZWhite-Sutton 综合征
(OMIM 616364)		AD+
  • DD, 自闭, ID
  • 肌张力减退、面部畸形、视力障碍
PORCN局灶性真皮发育不全XL+
  • 面部、躯干和四肢不对称； 皮肤萎缩伴脂肪突出、色素沉着过度和色素减退、粘液和口周乳头状瘤、手指异常、牙齿异常、缺损、小眼症； 骨病；轻度 ID
  • 男性致死率高
WT1Denys-Drash 综合征
(见 WT1 疾病)		AD+
  • GU 异常，通常男性化不足 46,XY 个体，弥漫性系膜硬化
  • 肾母细胞瘤
  • 早发性肾功能衰竭
米查姆综合征
(见 WT1 疾病)
  • 46,XY 男性, 男性外生殖器男性化不足，女性外生殖器模糊或女性外生殖器，保留双阴道的苗勒氏管结构
  • 肺发育不全，复杂的心脏畸形

AD = ; AR = ; GI = 胃肠道；GU = 泌尿生殖系统; MOI = ; XL = X-linked; DD = 发育延缓; ID = 智力障碍


+++ = CDH 被认为是该综合征的核心特征. 对于广泛报道的综合征，CDH 是常见的发现 (即, >40%).


++ = CDH 是该综合征的一个可变特征。 对于广泛报道的综合征，CDH 不太常见（即~10%-40%）。 对于不太广泛表征的综合征，已发表的文献中有多个 CDH 病例报告。


+ = CDH 是这种综合征的罕见特征。 对于广泛报道的综合征（例如，21 三体综合征），文献中有许多 CDH 病例报告，尽管该综合征中 CDH 的总发病率估计为 <10%。 对于不太广泛表征的综合征，文献中很少有病例报告； 然而，它通常不被认为是综合征的一个组成部分。

1.

基因按字母顺序列出

2.

大部分Beckwith-Wiedemann综合征 (BWS)是由 缺失或 11p15.5  引起并  (即, 一个家庭出现一次)。在少数 个体中, BWS是由母系遗传的CDKN1C基因的 引起。

Table 2.

先天性膈疝: 未知遗传病因的综合征原因和特别的临床特征

综合征预测的 MOI 1患有这种综合征的个体发生 CDH的概率特别的临床特征
弗林斯综合征AR+++远视症; 小眼症; 混浊的角膜; 宽鼻梁; 口唇裂； 巨口症; 远端指发育不全; 肺发育不全; 脑、心脏、胃肠道异常； 幸存者ID
坎特雷尔五联征未知+++胸骨、心包和腹壁缺损伴/心脏缺损和脐膨出
胸腹综合征
(OMIM 313850)		XL++心脏异常、肺发育不全、腹壁缺损、下胸骨缺损

AR = ; ID = 智力发育障碍; MOI = ; XL = X-linked


+++ = CDH被认为是该综合征的核心特征。 对于广泛报道的综合征，CDH 是常见的成分（即 >40%）。


++ = CDH 是该综合征的一个可变特征。 对于广泛报道的综合征，CDH 不太常见（即~10%-40%）。 对于不太广泛表征的综合征，已发表的文献中有多个 CDH 病例报告。

1.

遗传基础未知，遗传模式是根据同胞复发、父母近亲婚配、父母传播或男性严重程度增加的报告预测的。

先天性膈疝的染色体致病原因

从历史上看，大约 10% 的 CDH 个体报告了细胞遗传学上可检测到的异常（见 表 3）。 最近，随着更高分辨率分子技术的出现，已经在 CDH 个体中发现了额外的拷贝数变异。

Table 3.

先天性膈疝的染色体异常

染色体异常 / 位置携带有这种染色体异常的个体发生CDH的概率特别的临床特征
Pallister-Killian 综合征 1
(嵌合 12p四体; OMIM 601803)		++
  • 产前：四肢短小、CNS 异常、心室扩张、颈项水肿和/或胎儿水肿
  • 出生后：双颞头发稀疏、短头畸形、前额高阔、眼距过大、耳朵低位、鼻梁宽、鼻孔前倾、人中长、五官渐粗、脖子短、颈部皮肤冗余、手短宽、线状条纹色素沉着过度、正常生长 , 癫痫发作, ID, 心脏缺损 (VSD)
1q41-q42缺失
(OMIM 612530)		++
  • 肢体异常, CLP
  • 癫痫发作
  • ID
Wolf-Hirschhorn 综合征
(4p16.3缺失)
(OMIM 194190)		++
  • 典型的颅面特征
  • 癫痫发作
  • 生长不足
  • DD/ID
8p23.1缺失
(OMIM 222400)		++
  • 心血管畸形、轻度面部畸形、肾脏异常
  • ID
15q24缺失
(OMIM 613406)		++
  • 典型的颅面特征，手脚畸形
  • 生长不足
  • ID 带明显的语言延迟
15q26.2缺失
(OMIM 142340)		++
  • 颅面畸形、心血管畸形、生殖器发育不全或隐睾
  • 生长不足
  • ID
17q12缺失++
  • 泌尿生殖道畸形（例如，肾脏回声）
  • MODY
  • ID
8q23.1缺失
(OMIM 610187)		+
  • 心血管畸形，轻度面部畸形
  • ID
22q11缺失+
  • 心血管畸形,颅面畸形, 异常
  • 学习障碍
+der (22) t(11;22)(q23;q11)+
  • 心血管畸形、颅面畸形（耳前标签或鼻窦、小颌畸形、腭裂
  • 生长不足
  • ID
13三体+
  • IUGR, 前脑全畸形，头皮缺损，CLP，心脏缺陷，多指畸形
  • 高死亡率
18三体+
  • IUGR, 心血管畸形、颅面畸形、蜷握的手
  • 高死亡率
21三体
(OMIM 190685)		+
(Morgagni 疝 > Bochdalek疝)
  • 特征性面容、房室间隔缺损、胃肠道异常
  • 张力减退
  • ID
22三体+
  • 半肥大, 心脏病
  • 生长不足
  • ID

CLP = 唇腭裂； DD = 发育迟缓； ID =智力障碍； IUGR = 宫内生长受限； MODY = 青年成人型糖尿病； VSD = 室间隔缺损


++ CDH 是该综合征的一个可变特征。 对于广泛报道的综合征，CDH 不太常见（即~10%-40%）。 对于不太广泛表征的综合征，已发表的文献中有多个 CDH 病例报告。


+ CDH 是这种综合征的罕见特征。 对于广泛报道的综合征（例如，21 三体综合征），文献中有许多 CDH 病例报告，尽管该综合征中 CDH 的总发病率估计为 <10%。 对于不太广泛表征的综合征，文献中很少有病例报告； 然而，它通常不被认为是综合征的一个组成部分。

1.

可以在羊水细胞、绒毛膜绒毛和皮肤成纤维细胞中鉴定出 12 号四体的嵌合现象。






3. 鉴定先证者先天性膈疝遗传原因的评估策略

建立遗传原因：

  • 可以帮助讨论预后（超出本 GeneReview 的范围）和遗传咨询;
  • 通常涉及疾病史、体格检查、家族史、影像学和/基因检测;
  • 由于病情的极度遗传异质性而复杂化，这就需要分层的基因检测方法。

产前评估策略

疾病史. CDH 通常通过检测胎儿胸部中胃、肝脏或其他内脏的异常挪位来进行产前诊断。 经常出现羊水过多。 胎儿超声发现的其他 异常可能会直接导向诊断为先天性膈疝的特别原因。 后外侧 (Bochdalek) 疝最常见于出生后数小时内出现，并伴有肺窘迫迹象。表 1, 2, 和 3 提供了与 CDH 常常相关的疾病列表。 当怀疑是其中一种情况时，可能需要进行特定的诊断调查 。

体格检查. 除了可管理的妊娠，CDH 妊娠的可能结果包括流产、胎儿死亡和终止妊娠。 如果膈肌缺损的原因未知，包括成像和骨骼 X 光片在内的尸检可能会发现同时发生的其他异常。 在尸检时，可获得需要进行 /基因检测的样本。

家族史. 应采集三代家族史，注意有膈疝表型的亲属和/或围产期死亡的婴儿。 在亲属中的相关文件资料应通过直接检查或审核医疗记录获得，包括结果。

检测

细胞遗传学检测. 许多机构提供绒毛膜绒毛取样 (CVS) 或羊膜穿刺术以及 分析 (G 带或 Q 带 ) 作为所有产前诊断为 CDH 胎儿的一线检测。在某些情况下，怀疑  时必须特别注意。先天性膈疝、性心脏病, 和超声发现的根状肢缩短引起了对 Pallister-Killian 综合征 (PKS; 见 表 3)的怀疑; 然而，在这种情况下，最常见的超声发现是羊水过多、巨大儿和肢体缩短的组合 [Salzano et al 2018]. PKS 的异染色体 12p 特征可能在 50% 的 CVS 样本中遗漏，而羊膜穿刺术的检出率接近 90% [Salzano et al 2018]。 

染色体芯片分析(CMA)  如果  未确诊，在一个患有CDH以及其他多发畸形和、或家族史的胎儿中使用寡核苷酸或 SNP 阵列可以检测微缺失和微重复 (见 表 3). 即使在具有明显 CDH 的个体中也可以进行分子 检测，因为复杂或 表型在产前成像中可能难以识别。

外显子组测序. 迄今为止， 在胚胎期仅在超声扫描异常和绒毛膜或羊膜细胞微阵列芯片分析正常的研究基础上进行 [Drury et al 2015]. 在这种情况下，首选核心三口之家系外显子组测序，因为据报道，在和复杂 CDH 中，新发 序列变异的比率很高 [Longoni et al 2017, Qi et al 2018].

介绍  请点 这里. 临床医生订购 检测的更多详细信息可在此处找到。

目标产前检测 可在家庭成员已知致病变异的情况下使用。

产后评估策略

基因检测应以通过解释疾病史、体格检查和家族史获得的临床证据为指导。

疾病史. 呼吸窘迫是 CDH 新生儿最突出的发现。肺发育不全和肺动脉高压的程度与疾病的遗传病因没有直接关系；然而，患有CDH 和多发性异常的个体通常预后更差。必须调查和排除产前暴露于药物和环境危害（例如苯美拉嗪、沙利度胺、奎宁、镉、铅、硝基芬）的情况 [Stolar & Dillon 2012]. 患有 CDH 的新生儿其他畸形发生率增加，这有助于鉴别诊断 (见 表 1, 2, 和 3)。

体格检查. 患有 CDH 的婴儿应由临床遗传学家评估其他结构性出生缺陷（例如颅面、眼部、心血管、中枢神经系统、肢体、泌尿生殖系统),以及可能提示CDH特定遗传原因的轻微异常或  特征 (见 表 1, 2, and 3)。在没有特定诊断的情况下，应寻求对已故 CDH 婴儿进行尸检的许可，尤其是在围产期。 尸检应包括照片、骨骼X光片和的标本。分子检测样本。 如果将来开发新的检测，用于细胞系的开发和样本储存的皮肤活检可以提供额外的遗传材料； 但是，此选项可能仅在研究中可用。

家族史. 应采集三代家族史，关注有膈疝表型的亲属和/或围产期死亡的婴儿，以及相关的通过直接检查或查阅病历记录发现结果文件，包括结果.

检测

分子遗传检测 方法还可以包括全面的检测 (分析, , ), , 以及 目标检测 (单基因检测，多基因池)。

备注:

1.

在其他方面健康但有CHD 和阴性家族史的个体中，目前可用的临床基因检测的产量相对较低。 然而，进行检测的决定应由经验丰富的遗传学家根据具体情况做出，并应根据个体的发育过程以及在识别 CDH 遗传贡献方面取得的进展定期重新评估。

2.

在考虑诊断 12p 异染色体（Pallister-Killian 综合征；见表 3）时必须特别注意，因为在出生后外周血 研究几乎总是正常的。 然而，最近的一份报告表明，对从外周血中提取的 DNA 进行的 CMA 检测到 异12p   的存在 [Theisen et al 2009]。

染色体芯片分析 (CMA) 使用寡核苷酸或 SNP 阵列检测微缺失和微重复应被视为患有 CDH 并伴有其他多个异常和/或有家族史的儿童的一线检测（见 表 3). CMA 特别适用于患有多种异常且其表型不提示特定疾病的个体。

标准的 检测 在产后有特别应用。如果怀疑患有 CDH 的婴儿存在 (例如,  21三倍体) 或 重排, 在进行CMA之前应考虑检测; 见 表 3 和 备注: 2. (之上).

依次单-检测 在临床发现和/或家族史表明特定基因的致病变异最有可能（见 表 1)的情况下，则可以考虑。 由于它费力且经常不能得出结论，因此不经常使用依次单基因检测；而在没有强烈临床怀疑的情况下，首选全面的检测。

一个 多基因池 包括 表 1 中列出的一些或某些基因最有可能以合理的成本识别疾病的遗传因素，但同时限制了对潜在无法解释的基因中和致病的变异的鉴定。 No laboratories listed in the NCBI 遗传检测注册中心 (GTR) （最后注册时间：2019 年 2 月 1 日）中没有列出提供专门针对膈肌缺损设计的多基因池的实验室，尽管一些 CDH 相关基因经常包含在性心脏病的基因池中。然而，这些多基因池对非综合征患者以及患者的效用有限。如果有临床指征，应考虑临床 。

全面的检测 (不需要临床医生先验假设可能涉及哪些 ）可以考虑用于先前检测为阴性的患者，或作为单基因疾病假设无法明确的个体的一线检测。 外显子组测序是最常用的; 全 也是有可能的。

外显子测序. 出于成本和报销的考虑，临床 在产后建议作为二线或三线检测（如果临床不可用，也可提供外显子组测序作为某些研究的一部分）。它的实用性目前仅限于具有多个异常和 CMA 以及结果阴性的患者。 当进行外显子组测序时，并发或顺序三重核心家系检测优于仅 检测，因为据报道在和复杂的 CDH 中新发 序列变异的发生率很高。

有关全面测试的介绍，请单击此处。 有关临床医生订购基因组检测的的更多详细信息，请参见此处。


4. 遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。本节并非旨在解决个人可能面临的所有个人、文化、道德问题或替代咨询遗传学专业人士。 —ED。

M遗传模式

膈疝 (CDH)可以是, 也可以是遗传综合征的其中一部分或者是异常，也或者可以是非综合征性质但复杂性状的一部分。

已经报道了同 , , 和 X-连锁模式一致的以及非综合征性的CDH亲属。 一些已发表的家系表明在具有与常染色体显性遗传 CDH 相关的致病变异的个体中，有不完全以及的问题 [Yu et al 2013, Longoni et al 2015]。

遗传病因已确定的先证者家庭成员面临的风险

如果一个 患有遗传性疾病，综合征，或同CDH相关 (见 表 1) 或遗传或从头异常 (见 表 3), 那么该患者的 依赖于疾病相关的, 这种情况就需要针对该种情况的。

没有确定遗传病因的先证者家庭成员的经验风险

孤立CDH

  • 大多数患有CDH的人代表病例 (即, 唯一家庭成员); 然而，少数家庭有多个患者(即, ≥2 名亲属有孤立性CDH。
  • 同胞中 Bochdalek CDH的复发风险低于2% [Pober et al 2005]。这些研究主要评估了在 （先发者）之前出生的被诊断患有 CDH 的同胞的频率; 迄今为止，还没有关于同胞共患病的系统或连续性报道。

复杂性CDH. 对未发现特定遗传疾病的复杂 CDH 患者进行咨询是有问题的:

因此，在这种情况下的咨询应该与其他病因不明的多种异常疾病一样。具体来说，估计同胞的是“低”的，但这个估计值代表了大多数家庭的平均复发风险可忽略不计或非常低, 而少数家庭的复发风险较高（高达 25%-50%)。

相关遗传咨询问题

后代. 由于手术技术和医疗管理的提高，越来越多的 CDH 幸存者正在达到生育年龄。目前，尚未有任何研究来系统地阐述该人群的再发风险。然而，理论上, 在假设完全的情况下，具有新发或遗传性致病变异的个体生育 CDH 孩子的风险可能高达 50%。

可变的表现度. Bochdalek 疝与肌肉迁移缺陷（膨出）之间的关系尚不清楚，但它们可能是相关实体。 根据Ackerman et al [2005]报道，这两种畸形可以发生在同一家庭的不同成员以及同一个人身上， 或者发生在具有相同致病变异的个体上[Jordan et al 2018]。

在患有 CDH 的多发性家庭中，尽管缺损的大小可能会有所不同，亲属中对于特定类型和膈肌缺损侧的一致性非常高。Whether these latter cases represent differing manifestations of a monogenic condition influenced by genetic modifiers, environmental modifiers, or stochastic fluctuations, or even inheritance is not yet known. 极少数情况下，一个受累同胞患有单侧 CDH而第二个受累同胞患有双侧 CDH，或者一个同胞患有膨出而第二个患有膈疝。 此外，偶尔情况下，一个同胞仅患有 CDH，而第二个受累的同胞患有 CDH 加上另一种常见的出生缺陷，例如心血管畸形或多指畸形。而后一种情况是受遗传修饰、环境修饰物或随机波动影响而呈现不同表型的单基因病，或者是遗传病，目前还不清楚。

不一致的同卵双胞胎. 遗传性系列研究中大多数同卵双胞胎是不一致的(即双胞胎中的一个成员患有 CDH，而另一个则没有) [Pober et al 2005, Veenma et al 2012, Wang et al 2019]. 不一致率如此高的原因目前尚不清楚，遗传和非遗传的多种机制可能可以解释这些发现。在不一致的同卵双胞胎中进行的小型队列研究显示，没有证据表明致病性不一致 [Veenma et al 2012] 或者序列变异不一致 [Zhang et al 2016]。

产前检测和胚胎植入前基因检测

低风险妊娠(即没有已知CDH家族史的妊娠). 大多数患有 CDH 的先证者是在产前通过超声检查诊断的，超声可以看到在胸腔内，伴随有或者没有肝脏的内脏器突出，膈肌下胃泡所在的正常位置缺失，纵膈移位 [Stege et al 2003, Tonks et al 2004]。尽管不是 CDH 特有的，但经常检测到羊水过多 [Witters et al 2001]。 

当在常规产前超声检查中发现 CDH 时，需要进行高分辨率超声检查和胎儿 MRI 以确定是否存在其他结构异常。 所有妊娠均应考虑对通过羊膜穿刺术获得的胎儿细胞进行染色体分析，而当 CDH 与其他异常同时存在时，应强烈考虑 CMA检查。（有关更多详细信息，请参阅先证者的先天性膈疝遗传原因评估策略。)

所有患有 CDH 的胎儿都应评估是否存在综合征和/或其他主要畸形，因为它们通常共存并显著影响预后。 临床遗传学家参与评估这些家族可能会有所帮助。 通过胎儿 MRI 测量预期/观察到的 LHR 或肺体积有助于预测结果； 然而，由于这些测量的预测值因中心而异，因此必须谨慎解释结果。

高危妊娠（即有 CDH 家族史的妊娠). 应在高危产科中心进行咨询。

如果在一个家庭成员中CDH的遗传因素被鉴定，产前检测以及胚胎植入前基因检测是可能的。咨询内容应该包括对CDH中形式可能减少的进行讨论 [Yu et al 2013, Longoni et al 2015]。


资源

GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或伞式支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家庭。GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，点击 这里。

  • Breath of Hope: Congenital Diaphragmatic Hernia (CDH) Awareness
    A support group for parents of children with CDH
    PO Box 6627
    Charlottesville VA 22906-6627
    Phone: 888-264-2340 (toll-free)
    Email: boh@breathofhopeinc.com
  • CDH International
    3650 Rogers Rd #290
    Wake Forest, 27587
    Phone: 919-610-0087
    Fax: 815-425-9155
    Email: info@cdhi.org
  • CDH UK
    The Denes, Lynn Road
    Tilney All Saints
    Kings Lynn Norfolk PE34 4RT
    United Kingdom
    Phone: 0800 731 6991
    Email: committee@cdhuk.org.uk
  • CHERUBS
    The Association of Congenital Diaphragmatic Hernia Research, Awareness and Support
    3650 Rogers Road
    #290
    Wake Forest NC 27587
    Phone: 919-610-0129
    Fax: 815-425-9155
    Email: info@cdhsupport.org
  • CHERUBS UK
    The Denes, Lynn Road
    Tilney All Saints
    Kings Lynn Norfolk PE34 4RT
    United Kingdom
    Phone: 0800 731 6991 (toll-free)
    Email: committee@cdhuk.org.uk
  • Medline Plus
  • National Organization for Rare Disorders
  • Compassionate Friends
    Supporting Family After a Child Dies
    PO Box 3696
    Oak Brook IL 60522
    Phone: 877-969-0010 (toll free); 630-990-0010
    Fax: 630-990-0246
    Email: nationaloffice@compassionatefriends.org
  • SHARE Pregnancy and Infant Loss Support, Inc.
    The National Share Office
    402 Jackson Street
    St. Charles MO 63301
    Phone: 800-821-6819 (toll free); 636-947-6164
    Fax: 636-947-7486
    Email: info@nationalshare.org

5. 管理

表型治疗

对患有 CDH 的新生儿的适当管理必须从产房开始；最近，观察性治疗可以在产前阶段就开始。 A standardized protocol for neonatal management and treatment of infants with CDH was proposed by the CDH EURO 联盟共识 [Reiss et al 2010] 提出了新生儿管理和 CDH 婴儿治疗的标准化方案，并最近 Snoek et al [2016]等人更新了这部分内容。

呼吸支持。重点必须放在预防继发性肺损伤上。新生儿应立即在产房内插管，以避免气囊面罩通气和突出到胸部的肠道膨胀。在新生儿可以转换到合适的呼吸机之前，应注意不要因气囊通气引起气压伤。在 1990 年代，人们认识到通过限制呼吸机设置和/或允许新生儿做一些呼吸功来最小化积极通气可以改善结果。人们还认识到，在膈肌修复之前，婴儿不需要急于进行手术并受益于呼吸和心血管状态的稳定。现在的护理标准是确保终末器官灌注和稳定性，而不是完美的生理值或立即的解剖校正 [Wung et al 1995, Boloker et al 2002, Mohseni-Bod & Bohn 2007]。

体外膜肺氧合机 (ECMO) 体外膜肺氧合 (ECMO) 继续在三级中心频繁使用，作为严重心肺功能恶化新生儿的抢救治疗手段。在开始 ECMO 之前要考虑的关键因素是共存异常（特别是致命情况）、胎龄、出生体重、无法控制的出血或无法纠正的出血因素、颅内出血以及医疗管理预计 [Garcia et al 2014, Cairo et al 2018]。ECMO 在提高总体生存率方面的临床效用取决于选择最有可能受益的人群 [在 Kays 2017 中讨论]。

ECMO 治疗的并发症包括空气栓塞、神经系统并发症（例如颅内出血、梗塞和癫痫发作）、插管部位出血、凝血异常（包括弥散性血管内凝血）、由于肺动脉高压迅速而显著下降导致的通过动脉导管未闭的左向右分流、肾功能衰竭、全身性高血压和感染 [Garcia et al 2014]。由于治疗的复杂性和可能出现的并发症的严重性，需要丰富的经验和多学科团队来管理 ECMO 患者。

肺动脉高压。不幸的是，在治疗常见的新生儿持续性肺动脉高压 (PPHN) 方面非常成功的疗法在减轻 CDH 相关肺动脉高压和右心室衰竭方面并未取得广泛成功。CDH EURO 联盟共识 – 2015 更新版 [Snoek et al 2016] 回顾了肺动脉高压诊断、监测和管理的证据和建议。由于一些婴儿对一氧化氮 (NO) 有反应 [Okuyama et al 2002], 因此有必要对 NO 进行试验，并在继续之前仔细记录超声心电图的反应。磷酸二酯酶抑制剂已用于某些个体 [Mohseni-Bod & Bohn 2007, Noori et al 2007]。 已在 CDH 的急性新生儿治疗阶段引入但存在争议的其他疗法包括使用表面活性剂和全氟脲 [Fauza et al 2001, Hirschl et al 2003]. 不幸的是，由于缺乏大型随机对照试验，很难确定这些治疗中的哪些可能是有益的。 CDH 患者是否存在表面活性剂缺乏可能取决于亚群，因此难以确定外源性表面活性剂在大型试验中是否有效 [Jani et al 2009, Janssen et al 2009]。

随访监控

由于产前和产后治疗的进步都提高了高危个体的生存率，因此对主要并发症和潜在的长期发病率进行密切随访和支持非常重要。理想情况下，CDH 婴儿的长期随访由一个由儿科外科医生、外科护士专家、心脏病专家、营养学家、肺病专家和发育儿科医生组成的多学科团队在专门中心提供。这种类型的团队可以识别、治疗和协调对 CDH 长期幸存者常见的许多医疗并发症的护理。

评估由风险的亲属

有关为目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅遗传咨询。 


正在观察的疗法

产前疗法. 严重婴儿的治疗已经转移到产前，因为如果在正确的时间进行，严重肺发育不全的抢救是可能的。 喉部阻塞使液体滞留导致肺扩张的发现促使在动物模型和人体中进行了气管阻塞研究 [Lipshutz et al 1997, Harrison et al 2003]。在一项关于胎儿内窥镜气管阻塞的美国随机试验中，治疗组的早产率很高，但发病率或死亡率没有改善 [Harrison et al 2003]。然而，从那时起，在气管阻塞技术和预测哪些胎儿最有可能在没有任何干预的情况下死亡方面取得了进展。目前，欧洲或少数美国中心的高危胎儿可能会通过胎儿内窥镜气囊放置接受气管闭塞。该治疗手段在孕中期当观察到/预期的肺面积与头部周长之比≤1.0 时进行。为该治疗方式选择的胎儿通常有 CDH (同时可以通过产前成像确定) 而没有  畸变。尽管治疗仍在研究中，但高危胎儿的初始存活率有所提高 [Araujo Júnior et al 2017]。

在美国 ClinicalTrials.gov 和 欧洲 EU Clinical Trials Register 搜索以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。



参考文献

被引用的文献

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章节注释

作者历史

Kate Guernsey Ackerman, MD; 罗彻斯特大学 (2006-2019)
Frances A High, MD, PhD (2019-至今)
Mauro Longoni, MD (2019-至今)
Barbara R Pober, MD (2006-至今)
Meaghan K Russell, MPH; 麻省儿童总医院 (2006-2019)

修改历史

  • 2019年3月28日 (sw) 全面实时更新
  • 20103月16日 (me) 全面实时更新
  • 2006年2月1日 (me) 实时审核
  • 2005年6月6日 (brp) 原始提交